孫 婧

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運(yùn)動對表觀遺傳修飾影響的研究進(jìn)展

孫 婧

（阜陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽 阜陽 236031）

運(yùn)動可通過影響機(jī)體的表觀遺傳調(diào)控而促進(jìn)人類健康。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練，尤其是長期、重復(fù)性運(yùn)動可以延緩衰老，運(yùn)動可以通過改變肌體表觀遺傳修飾來改變特定基因表達(dá)并降低疾病的發(fā)病率。本文將對近年來關(guān)于運(yùn)動，尤其是長時(shí)間重復(fù)性劇烈運(yùn)動通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制促進(jìn)健康、降低疾病發(fā)病率等方面的研究進(jìn)展做一綜述。試圖揭示機(jī)體在適應(yīng)周圍環(huán)境的過程中如何通過改變表觀遺傳調(diào)控機(jī)制而調(diào)節(jié)基因表達(dá)并影響后代的表型。

運(yùn)動；表觀遺傳；甲基化；T2DM；骨骼肌

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以對機(jī)體組織細(xì)胞的基因表觀遺傳修飾狀態(tài)如基因的DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA產(chǎn)生影響[1]，進(jìn)而促進(jìn)人體健康，但是其內(nèi)在機(jī)制研究尚處于起步階段。單個(gè)的表觀遺傳組控制基因表達(dá)的抑制或激活，還通過表觀遺傳印記、營養(yǎng)、應(yīng)激、毒素、行為和隨機(jī)性可以控制基因表達(dá)和基因印記并遺傳給下一代。

機(jī)體如何適應(yīng)周遭的環(huán)境變化并通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)并對后代產(chǎn)生影響引起了人們的廣泛關(guān)注，這種影響包括有益的影響和有害的影響。[2]研究認(rèn)為運(yùn)動訓(xùn)練，尤其是長期、重復(fù)性運(yùn)動對健康有益，運(yùn)動不僅可以延緩衰老，還可以通過誘導(dǎo)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、改變表觀遺傳修飾來改變特定基因表達(dá)，降低疾病的發(fā)病率。

1 表觀遺傳

“表觀遺傳-Epigenetics”一詞于1942年由 Waddington 首次提出，其指出表觀遺傳主要針對個(gè)體基因型與其表型的關(guān)系。1987 年，Holiday 針對表觀遺傳給出了更加系統(tǒng)性的論斷，即：DNA序列沒有發(fā)生變化，但是基因活性和表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化[3]。表觀遺傳修飾主要包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和 miRNA 等，真核細(xì)胞基因組 DNA 在細(xì)胞核內(nèi)是以染色質(zhì)形式存在的，8 個(gè)組蛋白核心分子構(gòu)成了染色質(zhì)的核心，DNA 如同線纏繞在組蛋白上， DNA甲基化、乙?；?、泛素化等表觀遺傳修飾發(fā)生在組蛋白 N 末端或 C 末端氨基酸殘基上，組成了所謂的“組蛋白密碼”, 并對基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生重要影響。

表觀遺傳學(xué)雖然不改變 DNA 序列, 但是表觀遺傳修飾狀態(tài)在機(jī)體生命過程中及機(jī)體內(nèi)不同組織之間是不同的, 機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的變化可刺激組織細(xì)胞發(fā)生改變，并通過基因表達(dá)的編程和再編程過程記錄下來，通過生殖細(xì)胞中的 RNA，尤其是 ncRNA 傳遞給子代，影響并決定著子代的表型。[4]

DNA 甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾途徑之一，是指以 S-腺苷甲硫氨酸 為甲基供體，在 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，DNA 的胞嘧啶和鳥嘌呤被選擇性的添加甲基，形成 5-甲基胞嘧啶?；虻膯幼訁^(qū)甲基化程度直接影響基因的表達(dá)，甲基化抑制基因表達(dá)，而去甲基化則促進(jìn)基因表達(dá)，同時(shí)，基因的甲基化狀態(tài)還可在胚胎發(fā)育過程中穩(wěn)定傳遞并影響子代的表型。最新研究表明，DNA 甲基化是靈活的，可以敏銳地適應(yīng)環(huán)境因素，運(yùn)動，營養(yǎng)及藥物干預(yù)均可對 DNA 甲基化程度產(chǎn)生影響，并影響其子代的代謝表型。

2 運(yùn)動對表觀遺傳的影響

系統(tǒng)規(guī)律的有氧運(yùn)動能有效降低骨骼肌蛋白合成相關(guān)基因和神經(jīng)鞘脂類相關(guān)基因的表達(dá)。說明有氧運(yùn)動有助于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的完整性、對抗衰老有積極作用，同時(shí)可加速體內(nèi)脂類物質(zhì)的有氧代謝，對減少體內(nèi)能源物質(zhì)堆積、控制體重有良好的影響。運(yùn)動訓(xùn)練能有效促進(jìn)并維持代謝綜合征患者的健康，[5]有氧運(yùn)動能改善COPD患者及肥胖并代謝綜合征患者的健康狀況，并改變與代謝、免疫等相關(guān)基因的表達(dá)。

2.1 急性運(yùn)動影響骨骼肌啟動子甲基化

DNA 甲基化是一個(gè)控制染色體結(jié)構(gòu)和基因的表達(dá)的共價(jià)改變，運(yùn)動觸發(fā)基因表達(dá)的改變，這引發(fā)骨骼肌的結(jié)構(gòu)和代謝適應(yīng)的變化。Romain Barre 等人研究發(fā)現(xiàn)無論 DNA 甲基化是否在運(yùn)動性免疫抑制基因表達(dá)中發(fā)揮作用，急性運(yùn)動后對受試人群骨骼肌進(jìn)行活檢，其結(jié)果顯示受試者骨骼肌細(xì)胞 DNA 甲基化水平普遍下降[6]。運(yùn)動訓(xùn)練可以顯著增加 PGC-1α、PDK4、和 PPAR-δ 的表達(dá)，其改變與運(yùn)動強(qiáng)度大小密切相關(guān)，并呈強(qiáng)度依賴性，但是其內(nèi)在機(jī)制尚不清楚。

骨骼肌對于環(huán)境壓力的適應(yīng)性反應(yīng)具有高度的可塑性，運(yùn)動作為一個(gè)已知的壓力源，可以改變整個(gè)身體的能量和葡萄糖體內(nèi)平衡，快速的改變骨骼肌中的DNA甲基化狀態(tài)。運(yùn)動訓(xùn)練能顯著提高肌肉的代謝效率，氧化能力和收縮能力，這均與基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)水平改變息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動增加了信使RNA和大量基因調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和線粒體的過氧化物酶增值物激活受體以及丙酮酸脫氫酶同工酶，但其內(nèi)在機(jī)制尚不清楚。

2.2 運(yùn)動影響肌細(xì)胞組蛋白修飾

研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的運(yùn)動鍛煉對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉萎縮有積極的影響。肌萎縮的發(fā)展與去神經(jīng)支配、損傷、長期制動、臥床休息，糖皮質(zhì)激素治療、敗血癥、癌癥和衰老這些因素的影響呈正相關(guān)[7]。生肌調(diào)節(jié)因子，如肌細(xì)胞生成素，MyoD, Myf 5, MRF 4與肌肉的生長和預(yù)防肌肉萎縮密切相關(guān)，而運(yùn)動可對其產(chǎn)生顯著影響。肌細(xì)胞生成的控制受表觀遺傳的調(diào)控，肌球蛋白--骨骼肌中最豐富的蛋白以及骨骼肌收縮最主要的蛋白--重鏈的表達(dá)受翻譯后修飾組蛋白的強(qiáng)有力調(diào)控，并引發(fā)了其他表觀遺傳機(jī)制調(diào)節(jié)的骨骼肌相關(guān)的基因表達(dá)。

2.3 運(yùn)動影響表觀遺傳修飾

運(yùn)動和代謝改變均可對表觀遺傳修飾產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，孕母孕期營養(yǎng)攝入過多可以對后代肥胖易感性產(chǎn)生影響，其后代在青少年期和成年期更易患肥胖及 T2DM 等代謝性疾病。因此，在懷孕期間一直倡導(dǎo)多運(yùn)動以期對母嬰產(chǎn)生積極影響。

Alegria-Torres等人的研究發(fā)現(xiàn)，生活方式相關(guān)因素，包括運(yùn)動訓(xùn)練，能改變表觀遺傳模式[8]。而表觀遺傳機(jī)制可以對衰老的過程產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，因此，運(yùn)動對衰老進(jìn)程的調(diào)節(jié)可以為我們在如何預(yù)防與衰老有關(guān)的疾病上提供新的思路和方法。進(jìn)一步研究表明，運(yùn)動員在老齡時(shí)明顯比同年齡段的普通老年人身體素質(zhì)更好。但是，Ruiz等的研究也顯示劇烈的有氧運(yùn)動與優(yōu)秀運(yùn)動員壽命的增加之間的聯(lián)系并非源于基因選擇，這表明還有其他機(jī)制參與了衰老進(jìn)程。

高水平的運(yùn)動并非對所有人都適用，對部分人群（比如老年人）或一些不健康的個(gè)體（如糖尿病患者或肥胖患者）而言可能并不適合。運(yùn)動作為一種積極的應(yīng)激可以被看作是一個(gè)表觀遺傳的調(diào)節(jié)器，來促進(jìn)積極的表觀遺傳變化。因此，我們認(rèn)為運(yùn)動和由此引起的表觀遺傳適應(yīng)性有利于健康，并可能降低癌癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等慢性病的發(fā)病率，以及由這些疾病帶來的醫(yī)療保健支出。

3 環(huán)境因素對表觀遺傳的影響

最新的數(shù)據(jù)表明，生活方式，如營養(yǎng)、壓力、飲酒、工作習(xí)慣??、吸煙、運(yùn)動訓(xùn)練等作為一種環(huán)境因素可引起表觀遺傳修飾的改變，從而影響個(gè)體的健康。Zhang 等人進(jìn)一步提出，運(yùn)動可有效降低全基因組 DNA 甲基化水平。這種聯(lián)系也為未來的癌癥預(yù)防提供了一個(gè)有效途徑[9]。運(yùn)動還能降低IR、脂聯(lián)素水平和 IGF-I，對經(jīng)常運(yùn)動的人來說，運(yùn)動能起到抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展的作用。

運(yùn)動還可以降低原發(fā)腫瘤的生長和多種腫瘤的發(fā)病率。比如：最近研究發(fā)現(xiàn)通過運(yùn)動，腫瘤抑制蛋白 p53 的抗氧化功能顯著增強(qiáng)。如具有抗腫瘤、急性血管抑制素類蛋白載脂蛋白(a)，在運(yùn)動后顯著增強(qiáng)。p53 表達(dá)受控于不同的表觀遺傳機(jī)制，包括 miRNA 和反義 RNAs。此外，肥胖、運(yùn)動減少和衰老都會增加個(gè)體對慢性病的易感性（比如 2型糖尿?。?，表觀遺傳學(xué)可以被看作是是環(huán)境因素和 2 型糖尿病間相互影響的分子生物學(xué)機(jī)制。如 Dolinoy 所言“…如果我們把基因組比作計(jì)算機(jī)的硬件的話，表觀遺傳則可以被比作為決定計(jì)算機(jī)操作的軟件…”

4 結(jié)語

最新的研究提出，表觀遺傳具有可塑性，可以快速適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，促進(jìn)代謝性疾病的流行，加劇肥胖和 2 型糖尿病的發(fā)展，并傳遞給下一代。Lewis 等研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動引起的代謝適應(yīng)印記可降低人體對多種疾病的易感性[10]?，F(xiàn)有研究多集中在孕母孕期環(huán)境和營養(yǎng)變化對子代的影響上，研究顯示，父母的極端的營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過?？赡軐?dǎo)致表觀遺傳修飾和 β 細(xì)胞功能受損，其子代更易患肥胖，T2DM 等代謝性疾病。在遺傳中，雄性動物（F0）對后代除提供精子外干擾因素較少，父代的運(yùn)動和營養(yǎng)變化，是否與母代跨代繼承一樣會對子代代表型改變產(chǎn)生影響尚未報(bào)道。因此，建立可靠動物模型，探索高脂飲食、有氧運(yùn)動干預(yù)父代小鼠對其子代小鼠肥胖易感性差異的內(nèi)在機(jī)制，對于肥胖和2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病的治療和預(yù)防可以提供新的思維和路徑。

[1]Ferguson-Smith AC. Genomic imprinting: The emergence of an epigenetic paradigm. Nat Rev Genet,2011,12: 565–575.

[2]Zhang FF, Cardarelli R,Carroll J,et al. Physical activity and global genomic DNA methylation in a cancerfree population. Epigenetics,2011,6: 293–299.

[3]Goldberg AD,Allis CD,Bernstein E. Epigenetics:a landscape takes shape. Cell, 2007, 128:635-638.

[4]Jenuwein T,Allis CD. Translating the histone code. Science,2001,293(5532):1074-1080.

[5]Lakka TA,Laaksonen DE. Physical activity in prevention and treatment of the metabolic syndrome.Appl physiol Nutr Metab,2007, 32(1):76-88.

[6]Romain Barre,Jie Yan,Brendan Egan,et al. Acute Exercise Remodels Promoter Methylation in Human Skeletal Muscle. Cell Metabolism,2012,15(3):405-411.

[7]Feil R,Fraga MF. Epigenetics and the environment: Emerging patterns and implications. Nat Rev Genet,2012,13: 97–109.

[8]Ferguson-Smith AC. Genomic imprinting: The emergence of an epigenetic paradigm. Nat Rev Genet,2011,12: 565–575.

[9]Thune I,Brenn T,Lund E,et al. Physical activity and the risk of breast cancer. N Engl J Med ,1997,336: 1269–1275.

[10]Lewis GD,Farrell L,Wood MJ,et al. Metabolic signatures of exercise in human plasma. Sci Transl Med,2010,2(33):3001-3006.

Research Advances in the Effect of Exercise on Epigenetic Modifications

Sun Jing

（Medical college of nursing, Fuyang Institute of Technology Fuyang, Anhui 236031）

Exercise can promote human health through epigenetic mechanisms. Researches found that exercise training, especially long-term, repetitive exercise can delay aging and exercise can reduce the incidence of disease by altering the epigenetic modifications to alter specific genes. This article made a summary of recent studies about exercise, especially repetitive prolonged strenuous exercise, can promote health through epigenetic mechanisms and reduce the incidence of disease with the aim to reveal genetic mechanisms and environmental factors on how to induce the offspring.

exercise; epigenetics; methylation ; Type 2 Diabetes; skeletal muscle

R3

A

1672-4437（2016）04-0094-03

2016-05-18

孫婧（1985-），女，安徽阜陽人，阜陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院助教，碩士。主要研究方向：運(yùn)動醫(yī)學(xué)。