孫喜文，朱秀龍，陳 炎，莫觀海

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不穩(wěn)定型心絞痛患者應用曲美他嗪對PCI相關心肌損傷及左心室功能的影響

孫喜文*，朱秀龍，陳 炎，莫觀海

（高州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，高州 525200）

探討曲美他嗪對不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術相關心肌損傷及術后左心室功能的影響。入選2011年1月至2014年1月在高州市人民醫(yī)院心內(nèi)科擬行擇期PCI術的UAP患者106例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組：曲美他嗪組（＝51）和對照組（＝55）。曲美他嗪組在常規(guī)藥物治療的基礎上，于PCI術前0.5～1.0h口服60 mg曲美他嗪（負荷劑量），PCI術后口服常規(guī)劑量曲美他嗪（20mg，3次/d）。分別測定PCI術前和術后16～18h患者血清肌鈣蛋白I（cTnI）濃度，通過電話隨訪了兩組患者PCI術后的相關情況。PCI術后16～18h時，兩組患者的cTnI水平均高于術前（＜0.05），且兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。與對照組相比，曲美他嗪組患者術后cTnI水平＞0.10μg/L的患者比例較少（＜0.05）。截至隨訪結(jié)束，曲美他嗪組患者左心室收縮末內(nèi)徑（LVESd）顯著低于對照組[（31.00±4.33）（33.29±2.11）mm；＜0.05]，左心室射血分數(shù)（LVEF）明顯高于對照組[（65.65±3.94）%（62.29±3.06）%；＜0.05]，兩組患者主要心血管事件（MACE）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（7.8%9.1%）。PCI術前口服負荷劑量曲美他嗪可減少手術相關心肌損傷，術后長期服用可改善患者左心室功能。

不穩(wěn)定型心絞痛；曲美他嗪；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；肌鈣蛋白；左心室功能

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為冠心病的主要治療手段，臨床應用十分廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，以心肌標志物水平升高為表現(xiàn)的心肌損傷是PCI較為常見的并發(fā)癥，會增加遠期死亡的危險性[1]。近年來，國內(nèi)外臨床研究表明PCI術前給予曲美他嗪（trimetazidine）可減輕缺血造成的心肌損傷[2,3]，但有關術后長期應用曲美他嗪對遠期預后的影響尚不明確[4]。本研究旨在探討PCI術前應用負荷劑量曲美他嗪（60mg）對不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者PCI術相關心肌損傷的保護作用，并觀察PCI術后長期應用曲美他嗪對患者左心功能及主要心血管事件（main adverse cardiac events，MACE）的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2011年1月至2014年1月在高州市人民醫(yī)院心內(nèi)科擬行擇期PCI術的UAP患者106例，年齡38～70（58.8±8.2）歲。入選標準：（1）加拿大心血管學會（Canadian Cardiovascular Society，CCS）心絞痛分級Ⅱ～Ⅳ級；（2）經(jīng)選擇性冠狀動脈造影術判斷有≥l處狹窄，且狹窄程度＞75%（直徑法）；（3）狹窄部位均為美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）所定義的A或B型病變；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）術前肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）升高（＞0.05μg/L）；（2）不能耐受阿司匹林（aspirin）或氯吡格雷（clopidogrel）；（3）術前曾服用過曲美他嗪；（4）合并能引起心肌缺血的先天性畸形；（5）既往心臟病史，包括先天性心臟病、風濕性心臟病、擴張型及肥厚型心肌病和冠心病合并心力衰竭[紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）分類Ⅲ、Ⅳ級]；（6）合并其他疾病，包括急性感染、損傷、風濕活動、惡性腫瘤、肝腎功能不全、活動性炎性肌病及傳染性疾病、精神疾病等。采用隨機數(shù)字表法分為兩組：曲美他嗪組（＝51）和對照組（＝55）。

1.2 方法

兩組患者均接受抗血小板藥物、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β?受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及硝酸酯類藥物等常規(guī)治療。曲美他嗪組在常規(guī)藥物治療的基礎上，于PCI術前0.5～1.0h口服60mg曲美他嗪（負荷劑量），PCI術后口服常規(guī)劑量曲美他嗪（20mg，3次/d）。所有患者于入院后次日凌晨6∶00時采集空腹靜脈血，完善常規(guī)血液學檢查并測定cTnI水平。PCI術后16～18h再次取靜脈血測定cTnI水平。手術過程中嚴密監(jiān)測患者心電圖及生命體征變化。

1.3 隨訪觀察

隨訪截至2014年12月，隨訪時間6～20個月，平均隨訪12個月。通過電話隨訪了解曲美他嗪組和對照組患者PCI術后有無再入院、心肌梗死、死亡等MACE，記錄患者復查超聲心動圖的相關數(shù)值。主要終點是觀察兩組患者PCI術后cTnI水平的差異；次要終點是觀察兩組患者PCI術后至2014年12月間再入院、心肌梗死、死亡等MACE的情況，并比較兩組患者超聲心動圖相關參數(shù)的變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、C反應蛋白及既往病史等危險因素上的差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者常規(guī)治療的比較

兩組患者在常規(guī)藥物治療、PCI術中干預血管的情況、置入支架特征、手術并發(fā)癥等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表2）。

2.3 兩組患者cTnI水平的變化

PCI術前兩組患者cTnI水平差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。PCI術后16～18h時，兩組患者的cTnI水平均高于術前（＜0.05），且曲美他嗪組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。與對照組相比，曲美他嗪組患者術后cTnI水平＞0.10μg/L的患者比例較少（＜0.05；表3）。

2.4 兩組患者術后隨訪結(jié)果

電話隨訪，共失訪4例（3.8%），其中曲美他嗪組2例，對照組2例。截至隨訪結(jié)束，曲美他嗪組患者左心室收縮末內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESd）顯著低于對照組[（31.00±4.33）（33.29±2.11）mm；＜0.05]，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）明顯高于對照組[（65.65±3.94）%（62.29±3.06）%；＜0.05]。與對照組相比，曲美他嗪組患者再入院率較低（3.9%10.9%），但差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（7.8%9.1%）。

2.5 曲美他嗪的用藥安全性

曲美他嗪組患者對曲美他嗪的耐受性良好，僅有3例（5.9%）患者于服藥后自覺輕微胃腸道不適，未予特殊處理，之后自行緩解。其余患者住院期間及隨訪過程中無明顯不良反應。

3 討 論

作為冠心病的有效治療手段之一，PCI技術在近20多年來逐漸成熟，但以心肌標志物水平升高為表現(xiàn)的心肌損傷仍較為常見。長期隨訪研究認為，PCI術后單純肌酸激酶同工酶或肌鈣蛋白升高并回落是心肌壞死的標志，與中、長期不良預后密切相關。PCI術相關心肌損傷的原因考慮與PCI術中球囊擴張、支架釋放等導致冠狀動脈短暫缺血及微循環(huán)障礙等因素有關[5]。曲美他嗪作為線粒體長鏈3?酮酰基輔酶A硫解酶的選擇性抑制劑，因其不影響主要血流動力學且不增加心肌氧耗而日益受到關注。曲美他嗪的優(yōu)勢在于如下幾方面。（1）改善心臟功能、減輕心肌缺血。通過部分阻斷游離脂肪酸的β?氧化，使心肌能量代謝優(yōu)選底物由脂肪酸變?yōu)槠咸烟牵糜邢薜难醍a(chǎn)生更多的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）[6]。（2）抑制或消除缺血、缺氧、過度牽張的心肌發(fā)生酸中毒與細胞內(nèi)鈣超載，減輕氧自由基損傷。（3）減少心肌細胞凋亡，減輕心肌纖維化及心室重構(gòu)[7]。

表1 兩組患者的基本資料比較

BMI: body mass index; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol

表2 兩組患者PCI術中球囊擴張及置入支架特征的比較

表3 兩組患者cTnI水平比較

cTnI: cardiac troponin I. Compared with beforeoperation,*＜0.05; compared with control group,△＜0.05

Zhou等[8]的研究證實，PCI術前30min口服負荷劑量曲美他嗪60mg可以明顯降低PCI術后患者各個測量時段（術后6，12，24h）的cTnI水平（＜0.05），并且PCI術后曲美他嗪組cTnI釋放總量明顯低于對照組（＜0.05）。Liu等[9]對52例因急性冠脈綜合征擬行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）患者的研究顯示，PTCA術前給予曲美他嗪治療（60mg/d）＞15d，曲美他嗪組PTCA術后24h及48h的平均cTnI水平明顯低于對照組（＜0.05）。本研究結(jié)果與以上文獻報道基本一致：組內(nèi)自身對照的結(jié)果提示PCI術可引起心肌損傷；組間比較的結(jié)果顯示，PCI術前負荷劑量曲美他嗪可顯著降低PCI術后16～18h時cTnI的水平（＜0.05），減輕PCI術相關心肌損傷。

本研究中入選患者包括單支和多支病變患者，后者PCI術干預的不只是單處血管病變。所有入選患者均于冠狀動脈病變部位置入藥物洗脫支架，PCI術中多次球囊擴張，置入多個支架，這也更符合臨床的實際情況。由于PCI術中球囊擴張與支架釋放可能影響心肌缺血的程度以及cTnI的釋放，本研究比較了兩組患者PCI術中球囊擴張總時間、球囊擴張次數(shù)、擴張時最高壓力、置入支架總長度、支架數(shù)目等，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學意義，表明曲美他嗪可以有效地減輕PCI術相關心肌損傷，提供心肌保護作用。

曲美他嗪可以改善穩(wěn)定型心絞痛[10]，且可以改善缺血性心肌病合并左心室功能減低患者的左心室功能[11]，進而改善患者的臨床狀況和生活質(zhì)量。近年來也有研究者將曲美他嗪應用于冠狀動脈介入治療術后的冠心病患者，開展了相關研究。在1項針對138例初次PCI術后沒有ST段改變的急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）患者的研究中發(fā)現(xiàn)[12]，術后30d和180d時，曲美他嗪組的LVEF顯著優(yōu)于對照組（＜0.05），可以改善急性STEMI患者的左心室功能。盡管本研究所有入選患者在術前的左心室大小及LVEF多在正常范圍內(nèi)，但在術后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，通過比較兩組間超聲心動圖相關參數(shù)之間的差異，發(fā)現(xiàn)曲美他嗪組患者的LVESd顯著低于對照組（＜0.05），LVEF明顯高于對照組（＜0.05）。這一結(jié)果提示，即使在心臟結(jié)構(gòu)尚處于正常的UAP患者中，曲美他嗪依然可以在一定程度上改善患者的左心室功能。基于目前的基礎研究，曲美他嗪可能是通過改善能量代謝途徑影響了患者的左心室結(jié)構(gòu)，進而增強了左心室收縮功能[13]。

綜上所述，本研究在有限的研究對象中觀察了曲美他嗪對UAP患者PCI術相關的心肌損傷及術后左心室功能的影響。本研究存在一定的局限性：（1）因部分患者沒有實施PCI手術而進行了第二次選擇，可能存在選擇性偏移；（2）由于術后心功能和遠期預后與多種因素有關，曲美他嗪的療效還有待于進一步的基礎臨床研究進行驗證；（3）本研究主要觀察了曲美他嗪帶來的臨床指標的改善，關于曲美他嗪對PCI術相關心肌損傷的保護作用及術后心功能的影響尚有待于更大規(guī)模、長期的臨床研究來證實。

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（編輯: 呂青遠）

Significance of trimetazidine in PCI-related myocardial injury and left ventricular function for unstable angina pectoris patients

SUN Xi-Wen*, ZHU Xiu-Long, CHEN Yan, MO Guan-Hai

(Department of Cardiology, Gaozhou People’s Hospital, Gaozhou 525200, China)

To determine the effect of trimetazidine on myocardial injury related to percutaneous coronary intervention (PCI) and postoperative left ventricular function in the patients with unstable angina pectoris (UAP).A total of 106 UAP patients undergoing selective PCI in our department from January 2011 to January 2014 were prospectively enrolled in this study. They were randomly assigned into trimetazidine group (＝51) and control group (＝55). The patients from the former group, besides conventional drug treatment, were given oral administration of 60 mg trimetazidine in 0.5?1.0h before PCI, and of 20mg, 3 times/d after the surgery. The serum concentration of cardiac troponin I (cTnI) was measured before and in 16?18h after PCI. Telephone follow-up was carried out to investigate PCI-related changes.The serum cTnI level was significantly higher in 16?18h after than before PCI in the both groups (＜0.05), with that of the trimetazidine group elevated more significantly (＜0.05). The percentage of the patients with the post-operative cTnI level ＞0.10μg/L was obviously smaller in the trimetazidine group than in the control group (＜0.05). Till the end of 12 months’ follow-up, the trimetazidine group had significantly lower left ventricular end systolic dimension [(31.00±4.33)(33.29±2.11)mm,＜0.05)], and obviously higher left ventricular ejection fraction [(65.65±3.94)%(62.29±3.06)%,＜0.01] than the control group, but there was no difference in the incidence of major adverse cardiac event (MACE) between the 2 groups (7.8%9.1%).Pre-operative administration of trimetazidine reduces the PCI-related myocardial injury, and long-term post-operative treatment improves left ventricular function in patients with UAP.

unstable angina pectoris; trimetazidine; percutaneous coronary intervention; cardiac troponin; left ventricular function

R541

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.010

2015?07?22;

2015?09?15

孫喜文, E-mail: sunxiwen98@163.com