自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)*

?

·共識(shí)與指南·

自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)*

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

邱德凱，Email: qiudekai2008@126.com

一、概述

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G(IgG)和(或)γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭[1]。AIH的臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但也可急性發(fā)作，甚至引起急性肝功能衰竭。上世紀(jì)60—80年代，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，免疫抑制劑治療可顯著改善AIH患者的生物化學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀，甚至能逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而顯著改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量。隨著自身抗體和肝活組織病理學(xué)檢查的廣泛開展，我國AIH檢出率逐年增加。AIH已成為非病毒性肝病的重要組成部分，越來越受到我國消化和肝病學(xué)界專家和臨床醫(yī)師的關(guān)注[2]。

為進(jìn)一步規(guī)范我國AIH的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》。本共識(shí)旨在幫助醫(yī)師在AIH診治工作中作出合理決策。臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解本病的臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)，認(rèn)真分析單個(gè)病例的具體病情，進(jìn)而制訂出全面合

理的診療方案。

本共識(shí)采用推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)(GRADE)系統(tǒng)對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(表1)和推薦強(qiáng)度等級(jí)(表2)進(jìn)行評(píng)估。

二、流行病學(xué)

女性易患AIH，男女比例約為1∶4。AIH呈全球性分布，可發(fā)生于任何年齡段，但大部分患者年齡大于40歲。最近，我國開展的一項(xiàng)全國范圍內(nèi)回顧性調(diào)查(入選患者年齡大于14歲)發(fā)現(xiàn)，AIH的峰值年齡為51歲(范圍14～77歲)，89%為女性患者。北歐白人的平均年發(fā)病率為1.07/10萬～1.9/10萬，患病率為16.9/10萬，阿拉斯加居民的患病率可高達(dá)42.9/10萬[3]。丹麥一項(xiàng)全國范圍流行病學(xué)調(diào)查[4]結(jié)果顯示，年發(fā)病率為1.68/10萬，且有逐年增高趨勢(shì)。亞太地區(qū)的患病率為4/10萬～24.5/10萬，年發(fā)病率為0.67/10萬～2/10萬[2]。目前，我國尚缺乏AIH流行病學(xué)的研究數(shù)據(jù)。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

AIH臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者起病隱匿，一般表現(xiàn)為慢性

表1　GRADE系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2　GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度等級(jí)及其定義

注：在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)措施的利弊平衡與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的不確定性或可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性以及可實(shí)施性等

肝病。最常見癥狀包括嗜睡、乏力、全身不適等。體檢可發(fā)現(xiàn)肝大、脾大、腹水等體征，偶見周圍性水腫。約1/3患者診斷時(shí)已存在肝硬化表現(xiàn)，少數(shù)患者以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起的嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。少部分患者可伴發(fā)熱。10%～20%的患者無明顯癥狀，僅體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。這些無癥狀患者進(jìn)展至肝硬化的危險(xiǎn)性與有癥狀患者相近。AIH可在女性妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病，早期診斷和及時(shí)處理對(duì)母嬰安全非常重要[5]。

約25%的AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至可進(jìn)展至急性肝功能衰竭。部分患者AIH病情可呈波動(dòng)性或間歇性發(fā)作，臨床和生物化學(xué)異常可自行緩解，甚至在一段時(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)，但之后又會(huì)復(fù)燃。這種情況需引起高度重視，因?yàn)檫@些患者的肝組織學(xué)仍表現(xiàn)為慢性炎癥的持續(xù)活動(dòng)，不及時(shí)處理可進(jìn)展至肝纖維化。

AIH常合并其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎(10%～23%)、糖尿病(7%～9%)、炎癥性腸病(2%～8%)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(2%～5%)、干燥綜合征(1%～4%)、銀屑病(3%)以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1%～2%)等[3]。AIH和其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡均為獨(dú)立的疾病類型，若同時(shí)存在可按主要疾病類型處理，糖皮質(zhì)激素劑量以能控制疾病活動(dòng)為主。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1. 血清生物化學(xué)指標(biāo)：AIH的典型血清生物化學(xué)指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變，血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性升高，而血清堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平正?；蜉p微升高。應(yīng)注意的是，血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平并不能精確地反映肝內(nèi)炎癥情況，其水平正?；蜉p度異常不一定等同于肝內(nèi)輕微或非活動(dòng)性疾病，也不能完全排除AIH。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)血清總膽紅素(TBil)水平可顯著升高。

2. 免疫學(xué)檢查：①血清免疫球蛋白：IgG和(或)γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。血清IgG水平可反映肝內(nèi)炎癥活動(dòng)程度，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。因此，該項(xiàng)指標(biāo)不僅有助于AIH的診斷，而且對(duì)檢測(cè)治療應(yīng)答具有重要的參考價(jià)值，在初診和治療隨訪過程中應(yīng)常規(guī)檢測(cè)。由于血清IgG水平的正常范圍較寬，部分(5%～10%)患者基礎(chǔ)IgG水平較低，疾病活動(dòng)時(shí)即使IgG水平有所升高，但仍處于正常范圍內(nèi)，治療后IgG水平明顯下降[6]。IgG4是IgG的4個(gè)亞群之一，占正常人血清IgG的5%，其抗原親和力差，也缺乏結(jié)合C1q補(bǔ)體的能力。血清IgG4≥正常值(1 350 mg/L)可作為IgG4相關(guān)疾病包括IgG4相關(guān)硬化性膽管炎的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但在AIH中的價(jià)值尚未明確[7]。AIH患者血清IgM水平一般正常，血清IgA水平偶見升高(圖1)。

②自身抗體與分型：多數(shù)AIH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體，但這些自身抗體多缺乏疾病特異性。病程中抗體滴度可發(fā)生波動(dòng)，但自身抗體滴度并不能可靠地反映疾病的嚴(yán)重程度[8]。AIH可根據(jù)自身抗體的不同分為兩型：抗核抗體(anti-nuclear antibodies, ANA)和(或)抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)，或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen, SLA/LP)陽性者為1型AIH；抗肝腎微粒體抗體-1型(anti-liver kidney microsome-1, LKM-1)和(或)抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型(anti-liver cytosol-1, LC-1)陽性者為2型AIH(圖1)。

臨床上，70%～80%的AIH患者呈ANA陽性，20%～30%呈ASMA陽性(國內(nèi)報(bào)道的陽性率多低于歐美國家)，ANA和(或)ASMA陽性者可達(dá)80%～90%。ANA和ASMA為非器官組織特異性自身抗體，高滴度陽性時(shí)支持AIH診斷，低滴度陽性可見于各種肝病甚至正常人。間接免疫熒光法可見ANA在細(xì)胞或組織切片上的熒光模式(核型)以核均質(zhì)型略多見，也常見多核點(diǎn)型、細(xì)顆粒型以及兩種或多種模式混合型。目前尚未發(fā)現(xiàn)不同熒光模式在AIH中的臨床意義。ASMA與多種細(xì)胞骨架成分包括微絲、微管和中間絲反應(yīng)。ASMA的主要靶抗原是微絲中的肌動(dòng)蛋白，后者又可分為G-肌動(dòng)蛋白和F-肌動(dòng)蛋白。高滴度抗F-肌動(dòng)蛋白診斷AIH的特異性較高。研究[9]顯示，ASMA(>1∶80)和抗肌動(dòng)蛋白抗體(>1∶40)與1型AIH患者的血清生物化學(xué)指標(biāo)和組織學(xué)疾病活動(dòng)度有關(guān)，并預(yù)示治療失敗概率較高。

ANA是一組自身抗體的總稱，檢測(cè)方法有多種，不同方法的報(bào)告結(jié)果可能存在很大差異。目前，推薦間接免疫熒光法作為ANA和ASMA檢測(cè)首選方法，檢測(cè)結(jié)果以滴度值表示。在我國，自身抗體檢測(cè)主要有兩種稀釋體系，不同體系間的結(jié)果不具有固定對(duì)應(yīng)關(guān)系。ANA和ASMA滴度越高，與自身免疫性疾病相關(guān)性越大。臨床高度疑似自身免疫肝病的患者，建議進(jìn)一步檢測(cè)ANA中的特異性抗體(如dsDNA、SSA/SSB、gp210、sp100等)以幫助臨床診斷和鑒別診斷。

圖1　自身免疫性肝病相關(guān)免疫學(xué)檢查的臨床意義

抗SLA/LP對(duì)AIH具有高度診斷特異性，國內(nèi)外報(bào)道其特異性均接近100%，但檢出率較低，我國多中心自身免疫性肝病回顧性調(diào)查結(jié)果顯示，僅6%(16/248)的患者呈抗SLA/LP陽性，明顯低于歐美常見報(bào)道(30%左右)?？筍LA/LP陽性者往往同時(shí)存在ANA。SLA/LP可能具有一定程度的致病性，有研究[10]認(rèn)為該抗體陽性與炎癥較重、進(jìn)展較快、易復(fù)發(fā)等特性有關(guān)。我國研究[11]結(jié)果顯示，AIH患者對(duì)SLA/LP抗原表位存在特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并與肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，有學(xué)者建議將抗SLA/LP陽性者歸為3型AIH，但目前國際學(xué)術(shù)界尚有爭(zhēng)議。

少數(shù)(約3%～4%)AIH患者呈抗LKM-1和(或)抗LC-1陽性，可診斷為2型AIH?？筁KM-1陽性患者常呈ANA和ASMA陰性，因此抗LKM-1的檢測(cè)可避免漏診AIH?？筁KM-1的靶抗原為細(xì)胞色素P450 2D6，已在AIH患者肝內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)該自身抗原的CD4+和CD8+T細(xì)胞的存在。LC-1所識(shí)別的靶抗原是亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶-環(huán)化脫氨酶。在10%的2型AIH患者中LC-1是惟一可檢測(cè)到的自身抗體，且抗LC-1與AIH的疾病活動(dòng)度和進(jìn)展有關(guān)。

此外，對(duì)常規(guī)自身抗體陰性卻仍疑診AIH的患者，建議檢測(cè)其他自身抗體，如非典型核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies, pANCA)和抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(antibodies against asialo-glycoprotein receptor, ASGPR)等。

3. 肝組織學(xué)檢查：肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH的診斷和治療非常重要。肝組織學(xué)檢查的臨床意義包括：可明確診斷、精確評(píng)價(jià)肝病分級(jí)和分期；多數(shù)(約10%～20%)自身抗體陰性患者的血清IgG和(或)γ-球蛋白水平升高不明顯，肝組織學(xué)檢查可能是確診的惟一依據(jù)；有助于與其他肝病(如藥物性肝損傷、Wilson病等)鑒別，明確有無與其他自身免疫性肝病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)[曾用名：原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)]和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)重疊存在；可協(xié)助判斷合適的停藥時(shí)機(jī)。肝組織學(xué)仍有輕度界面性肝炎的患者停用免疫抑制劑后80%以上會(huì)復(fù)發(fā)[12]。因此，建議所有擬診AIH的患者盡可能行肝組織學(xué)檢查以明確診斷。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等。

①界面性肝炎：由于門管區(qū)炎癥導(dǎo)致與門管區(qū)或纖維間隔相鄰的肝細(xì)胞壞死，稱為界面性肝炎(interface hepatitis)，表現(xiàn)為界面處肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，導(dǎo)致小葉界面呈“蟲蛀”狀改變，舊稱碎屑樣壞死。炎性細(xì)胞沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸，嚴(yán)重時(shí)可形成橋接壞死。按界面破壞范圍和浸潤深度，可分為輕、中、重度界面性肝炎，輕度：局部或少數(shù)門管區(qū)破壞；中度：<50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞；重度：≥50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞。中重度界面性肝炎支持AIH的診斷。界面性肝炎是AIH的組織學(xué)特征之一，但特異性并不高，輕度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、Wilson病等。

②淋巴-漿細(xì)胞浸潤：AIH患者肝組織門管區(qū)及其周圍浸潤的炎性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞浸潤是AIH另一特征性組織學(xué)改變，主要見于門管區(qū)和界面處，有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi)。但漿細(xì)胞缺如并不能排除AIH的診斷，約1/3的AIH患者可表現(xiàn)為漿細(xì)胞稀少甚至缺如。AIH中的漿細(xì)胞主要呈胞質(zhì)IgG陽性，少量為IgM陽性(PBC中漿細(xì)胞以IgM為主)。

③肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)樣改變：肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)樣改變是指由數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心有時(shí)可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，形似玫瑰花環(huán)，周圍可見淋巴細(xì)胞包繞，一般見于界面性肝炎周圍。

④穿入現(xiàn)象(emperipolesis)：穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞質(zhì)的組織學(xué)表現(xiàn)，多見于活動(dòng)性界面性肝炎區(qū)域。我國研究[13]表明，65%的AIH患者可見穿入現(xiàn)象，顯著高于其他慢性肝病患者，并與AIH肝內(nèi)炎癥和纖維化程度相關(guān)。穿入的淋巴細(xì)胞主要為CD8+T細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。

表3　AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)

⑤小葉中央壞死：研究結(jié)果顯示，17.5%的AIH患者在肝活組織檢查中可出現(xiàn)小葉中央(第三區(qū))壞死，可能是AIH急性發(fā)作的表現(xiàn)之一。其可單獨(dú)出現(xiàn)，也可伴隨界面性肝炎和較重的門管區(qū)炎癥?；颊咄橛懈逿Bil血癥，及時(shí)的免疫抑制治療緩解后小葉中央壞死可完全消失。

(三)診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床上如遇到不明原因肝功能異常和(或)肝硬化的任何年齡、性別患者，均應(yīng)考慮AIH的可能。國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)于1993制定了AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于1999年進(jìn)行了更新(表3和表4)[14]。1999年更新的積分系統(tǒng)根據(jù)患者是否已接受糖皮質(zhì)激素治療分為治療前和治療后評(píng)分。治療前評(píng)分中臨床特征占7分，實(shí)驗(yàn)室檢查占14分，肝組織病理學(xué)占5分，確診需評(píng)分≥16分，10～15分為可能診斷，低于10分可排除AIH診斷。治療后評(píng)分除上述項(xiàng)目外，還包括患者對(duì)治療反應(yīng)(完全或復(fù)發(fā))的評(píng)分，確診需評(píng)分≥18分，12～17分為可能診斷。該系統(tǒng)主要適用于具有復(fù)雜表現(xiàn)患者的診斷，多用于臨床研究。對(duì)包含983例患者的6項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)其診斷準(zhǔn)確性為89.8%。該系統(tǒng)在鑒別“確診性AIH”和膽汁淤積性肝病(PBC和PSC)時(shí)有較好的特異性。

雖然綜合診斷積分系統(tǒng)診斷AIH具有較高的敏感性和特異性，但較復(fù)雜，難以在臨床實(shí)踐中全面推廣。有鑒于此，2008年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統(tǒng)[15](表5)。簡化診斷積分系統(tǒng)分為自身抗體、血清IgG水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎等四個(gè)部分，每個(gè)組分最高計(jì)2分，共計(jì)8分。積分6分者為 “可能”的AIH；積分≥7分者可確診AIH。我國一項(xiàng)納入405例慢性肝病患者(其中1型AIH患者127例)的多中心臨床研究[16]顯示，簡化積分系統(tǒng)確診AIH的敏感性為90%，特異性為95%，可較好地應(yīng)用于臨床診斷。綜合數(shù)項(xiàng)規(guī)模較大的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AIH簡化積分系統(tǒng)在診斷“可能”的AIH(即6分)時(shí)，中位敏感性為91%(范圍65%～95%)，中位特異性為94%(范圍90%～98%)；而診斷“明確”的AIH(即≥7分)時(shí)，中位敏感性和特異性分別為75.5%(范圍15%～87%)和100%(范圍100%)。但簡化積分系統(tǒng)容易漏診部分不典型患者，如自身抗體滴度低或陰性和(或)血清IgG水平較低甚至正常的患者。因此，對(duì)于疑似AIH且采用簡化診斷積分不能確診的患者，建議再以綜合診斷積分系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)估以免漏診[16]。

(四)鑒別診斷

ANA和ASMA等自身抗體缺乏疾病特異性，低滴度的自身抗體也可見于其他多種肝內(nèi)外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、Wilson病等肝病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。因此，需進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷(表6)。

表4　AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)

注：ULN：正常值上限；AMA：抗線粒體抗體；HLA：人類白細(xì)胞抗原

推薦意見：

①AIH主要表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至急性肝功能衰竭。因此，原因不明的肝功能異?；颊呔鶓?yīng)考慮存在AIH的可能(B1)。

②擬診AIH時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝病相關(guān)自身抗體，并可根據(jù)自身抗體將AIH分為兩型：1型AIH呈ANA、ASMA或抗SLA/LP陽性，2型AIH呈抗LKM-1和(或)抗LC-1陽性(B1)。

③擬診AIH時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清IgG和(或)γ-球蛋白水平，血清免疫球蛋白水平對(duì)診斷和觀察治療應(yīng)答有重要價(jià)值(B1)。

④應(yīng)盡可能對(duì)所有擬診AIH的患者進(jìn)行肝組織學(xué)檢查以明確診斷。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等(B1)。

⑤AIH患者常并發(fā)其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾病(C1)。

⑥AIH的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與體征、血清生物化學(xué)、免疫學(xué)異常、血清自身抗體以及肝組織學(xué)等進(jìn)行綜合診斷，并排除其他可能病因(A1)。

⑦簡化積分系統(tǒng)可用于我國AIH患者的臨床診斷，具有較高的敏感性和特異性。但遇到臨床表現(xiàn)、血清生物化學(xué)指標(biāo)和免疫學(xué)或肝組織學(xué)不典型的患者時(shí)，可使用綜合評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估(B1)。

⑧診斷AIH時(shí)需注意與藥物性肝損傷、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝臟疾病進(jìn)行鑒別，合并膽汁淤積表現(xiàn)時(shí)需與PBC、PSC和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎等鑒別(A1)。

四、治療

AIH治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止肝纖維化的發(fā)展和肝功能衰竭的發(fā)生，延長患者的生存期和提高患者的生存質(zhì)量。臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得完全生物化學(xué)指標(biāo)緩解，即血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT/AST)和IgG水平均恢復(fù)正常[17]。研究[18]表明，肝組織學(xué)完全緩解者[Ishak組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(histological activity index, HAI)<3]較未獲得組織學(xué)完全緩解者(HAI≥4)肝纖維化逆轉(zhuǎn)率更高(60%對(duì)32%，P<0.004)，長期生存期顯著延長。因此，肝組織學(xué)緩解可能是治療的重要目標(biāo)。

(一)治療指征

所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。

①中度以上炎癥活動(dòng)[血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>3×ULN、IgG>1.5×ULN]，急性[ALT和(或)AST>10×ULN]甚至重癥[伴出凝血異常：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)>1.5]AIH患者應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療，避免出現(xiàn)急性肝功能衰竭。

②對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)(血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平<3×ULN、IgG<1.5×ULN)的老年(>65歲)患者需平衡免疫抑制治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。暫不啟動(dòng)免疫抑制治療者需嚴(yán)密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)可進(jìn)行治療。

③從肝組織學(xué)角度判斷，存在中度以上界面性肝炎是治療的重要指征(圖2)。橋接性壞死、多小葉壞死或塌陷性壞死、中央靜脈周圍炎等特點(diǎn)提示急性或重癥AIH，需及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療。輕度界面性肝炎患者可視年齡區(qū)別對(duì)待。輕度界面性肝炎的老年患者可嚴(yán)密觀察、暫緩用藥，特別是存在免疫抑制劑禁忌證者。而存在輕度界面性肝炎的年輕患者仍有進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，可酌情啟動(dòng)免疫抑制治療。對(duì)非活動(dòng)性肝硬化AIH患者則無需免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪(如每隔3～6個(gè)月隨訪一次)。

表5　IAIHG的AIH簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)

表6　AIH的鑒別診斷

圖2　以肝組織學(xué)為依據(jù)的治療指征

(二)治療方案

①潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療：AIH患者一般優(yōu)先推薦潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案，聯(lián)合治療可顯著減少潑尼松(龍)劑量及其不良反應(yīng)。潑尼松(龍)可快速誘導(dǎo)癥狀緩解、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平恢復(fù)正常，用于誘導(dǎo)緩解，而硫唑嘌呤需6～8周才能發(fā)揮最佳免疫抑制效果，多用于維持緩解。最近，歐洲肝病學(xué)會(huì)AIH指南[19]建議在使用潑尼松(龍)2周出現(xiàn)顯著生物化學(xué)應(yīng)答后再加用硫唑嘌呤，也是一個(gè)值得借鑒的治療策略。聯(lián)合治療特別適用于同時(shí)存在下述情況的AIH患者，如絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)以及高血壓患者?；陔S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析研究結(jié)果表明，潑尼松(龍)單藥治療和聯(lián)合治療在初治和復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)緩解中均有效，而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單藥治療組的療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療[20]。潑尼松(龍)初始劑量為30～40 mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至10～15 mg/d；硫唑嘌呤以50 mg/d的劑量維持治療。誘導(dǎo)緩解治療一般推薦如下用藥方案：潑尼松(龍)30 mg/d 1周、20 mg/d 2周、15 mg/d 4周，潑尼松(龍)劑量低于15 mg/d時(shí)，建議以2.5 mg/d的腦脊液逐漸減至維持劑量(5～10 mg/d)；維持治療階段甚至可將潑尼松(龍)完全停用，僅以硫唑嘌呤50 mg/d單藥維持。需強(qiáng)調(diào)的是，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，可根據(jù)血清生物化學(xué)指標(biāo)和IgG水平改善情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，如患者改善明顯可較快減量，而療效不明顯時(shí)可在原劑量上維持 2～4周。伴發(fā)黃疸的AIH患者可先以糖皮質(zhì)激素改善病情，待TBil顯著下降后再考慮加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。

②潑尼松(龍)單藥治療：潑尼松(龍)單藥治療時(shí)初始劑量一般選擇40～60 mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至15～20 mg/d。初始劑量可結(jié)合患者癥狀、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平特別是肝組織學(xué)炎癥程度進(jìn)行合理選擇。單藥治療適用于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)功能缺陷、妊娠或擬妊娠、并發(fā)惡性腫瘤的AIH患者。已有肝硬化表現(xiàn)者多選擇潑尼松(龍)單藥治療并酌情減少藥物劑量。AIH“可能”診斷患者也可以單劑潑尼松(龍)進(jìn)行試驗(yàn)性治療。潑尼松可在肝臟代謝為潑尼松(龍)后發(fā)揮作用，除非肝功能嚴(yán)重受損，兩者作用相似。潑尼松(龍)可等劑量替代潑尼松，而4 mg甲基潑尼松(龍)相當(dāng)于5 mg 潑尼松(龍)。

③其他替代藥物：布地奈德(budesonide)是第二代糖皮質(zhì)激素，其在肝臟的首過清除率較高(約90%)，6-OH-布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和性高，抗炎療效相當(dāng)于潑尼松(龍)的5倍，而其代謝產(chǎn)物[16-OH-潑尼松(龍)]無糖皮質(zhì)激素活性。因此布地奈德作用的主要部位為腸道和肝臟，且全身不良反應(yīng)較少。來自歐州的多中心臨床研究[21]結(jié)果表明，布地奈德和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能更快誘導(dǎo)緩解，而糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)顯著減輕，可作為AIH的一線治療方案。目前多用于需長期應(yīng)用潑尼松(龍)維持治療的AIH患者，以期減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。由于布地奈德與潑尼松一樣作用于激素受體，因此，不推薦用于傳統(tǒng)激素?zé)o應(yīng)答的患者。在肝硬化門靜脈側(cè)支循環(huán)開放患者中，布地奈德可通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中應(yīng)用。

對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療不良反應(yīng)的患者，可選擇二線治療方案，目前已有應(yīng)用嗎替麥考酚酯(MMF)、環(huán)孢素A、他克莫司、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子α等治療難治性AIH的報(bào)道。MMF是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。潑尼松聯(lián)合MMF作為AIH的一線治療，可使88%的患者出現(xiàn)完全生物化學(xué)應(yīng)答(即血清生物化學(xué)指標(biāo)和血清IgG水平恢復(fù)正常)，而且生物化學(xué)應(yīng)答往往在治療開始后的3個(gè)月內(nèi)；12%的患者出現(xiàn)部分生物化學(xué)應(yīng)答[22]。臨床上，MMF對(duì)不能耐受硫唑嘌呤治療的患者具有補(bǔ)救治療作用，而對(duì)硫唑嘌呤無應(yīng)答的患者M(jìn)MF的療效也較差。此外，膽汁淤積性AIH患者如糖皮質(zhì)激素療效欠佳也可考慮加用小劑量MMF治療，以避免硫唑嘌呤誘導(dǎo)膽汁淤積的不良反應(yīng)。

④應(yīng)答不完全的處理：應(yīng)答不完全定義為：經(jīng)2～3年治療后，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血清氨基轉(zhuǎn)移酶、TBil、IgG和(或)γ-球蛋白]和肝組織學(xué)等有所改善但未完全恢復(fù)正常[17]。免疫抑制治療應(yīng)答不佳或無應(yīng)答者應(yīng)首先考慮AIH診斷是否有誤和患者對(duì)治療的依從性。少數(shù)AIH患者確實(shí)對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答不佳或應(yīng)答不完全，部分患者可能在激素減量過程中或維持治療過程中出現(xiàn)反跳。該類患者可酌情短期(1周)給予大劑量甲潑尼龍(40～60 mg/d)靜脈輸注，病情緩解后改為口服潑尼松(龍)治療(30～40 mg/d)，適當(dāng)放緩減量速度，并加以免疫抑制劑維持治療。潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療2年仍未達(dá)到緩解的患者，建議繼續(xù)用潑尼松(龍)(5～10 mg/d)+大劑量硫唑嘌呤(最高達(dá)2 mg·kg-1·d-1)，12～18個(gè)月后復(fù)查肝活組織病理學(xué)檢查。對(duì)于已接受至少36個(gè)月連續(xù)治療但臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)的改善未達(dá)到治療終點(diǎn)的不完全應(yīng)答患者，建議將潑尼松或硫唑嘌呤調(diào)整至適合劑量以長期維持治療，使此類患者處于無癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定的狀態(tài)。

⑤療程、停藥指征和復(fù)發(fā)處理：免疫抑制治療應(yīng)維持3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解后至少2年以上。除完全生物化學(xué)應(yīng)答外，停用免疫抑制劑的指征包括肝內(nèi)組織學(xué)恢復(fù)正常、無任何炎癥活動(dòng)表現(xiàn)，因?yàn)榧词馆p度界面性肝炎的存在也預(yù)示著停藥后復(fù)發(fā)的可能。復(fù)發(fā)可定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>3×ULN，伴血清IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升高[14,17,23]。停藥后復(fù)發(fā)是AIH的臨床特點(diǎn)之一，臨床緩解至少2年的患者在停藥1年后59%的患者需重新治療，2年后為73%，3年后高達(dá)81%；復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括先前需使用聯(lián)合治療方案才能獲得生物化學(xué)緩解者、并發(fā)自身免疫性疾病和年齡較輕者[24]。以單劑免疫抑制劑治療即可獲得長期完全生物化學(xué)緩解至少2年的患者獲得持續(xù)緩解的可能性較高。雖然均在正常范圍內(nèi)，較高的血清ALT和IgG水平仍與復(fù)發(fā)相關(guān)。所有持續(xù)緩解的患者停藥時(shí)的ALT水平低于ULN的一半，而IgG水平低于 12 g/L[25]。

停藥后初次復(fù)發(fā)患者，建議再次以初始治療劑量給予潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，逐漸減量甚至停藥并以硫唑嘌呤(50～75 mg/d)維持治療；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可給予小劑量潑尼松(龍)(≤10 mg/d)或與MMF聯(lián)合長期維持治療。2次以上復(fù)發(fā)者建議以最小劑量長期維持治療。

(三)藥物不良反應(yīng)

無論單用潑尼松(龍)或與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，所有患者須監(jiān)測(cè)相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。約10%的患者因藥物不良反應(yīng)中斷治療。可選擇相對(duì)不良反應(yīng)較小的免疫抑制劑進(jìn)行治療，如小劑量糖皮質(zhì)激素、單劑硫唑嘌呤或二線免疫抑制劑MMF等，且須盡量采用能控制疾病活動(dòng)的最低劑量。

1. 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)：長期使用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，除常見的“Cushing體征”(滿月臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖等)外，糖皮質(zhì)激素還可加重骨質(zhì)疏松導(dǎo)致脊柱壓縮性骨折和股骨頭缺血性壞死等骨病，并與2型糖尿病、白內(nèi)障、高血壓病、感染(包括已有的結(jié)核發(fā)生惡化)、精神疾病的發(fā)生有關(guān)。患者不能接受外貌上的變化或肥胖是造成治療中斷的最常見原因(占47%)，其次為骨量減少造成的脊柱壓縮(占27%)和脆性糖尿病(占20%)等。應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案，減少糖皮質(zhì)激素劑量，并最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案。

需長期接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議治療前行基線骨密度檢測(cè)并每年監(jiān)測(cè)隨訪。骨病的輔助治療包括：堅(jiān)持規(guī)律的負(fù)重鍛煉、補(bǔ)充維生素D3和鈣劑，適時(shí)給予骨活性制劑如二磷酸鹽治療。

2. 硫唑嘌呤的不良反應(yīng)：血細(xì)胞減少是硫唑嘌呤最常見的不良反應(yīng)，可能與紅細(xì)胞內(nèi)TPMT活性低有關(guān)。因此，加用硫唑嘌呤的患者需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，特別是用藥的前3個(gè)月。如發(fā)生血白細(xì)胞快速下降或白細(xì)胞<3.5×109/L需緊急停用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞性疾病、胰腺炎、嚴(yán)重惡心和嘔吐、皮疹等。少于10%的患者在接受硫唑嘌呤(50 mg/d)時(shí)會(huì)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，一般均可在減量或停用后改善。以下人群不推薦使用硫唑嘌呤：基礎(chǔ)狀態(tài)下已存在血細(xì)胞減少(白細(xì)胞<3.5×109/L或血小板<50×109/L)、惡性腫瘤、已知TPMT功能缺陷等。硫唑嘌呤治療前或治療過程中出現(xiàn)血細(xì)胞減少的AIH患者，建議檢測(cè)血TPMT活性。

推薦意見：

①治療目標(biāo)是獲得生物化學(xué)緩解[血清氨基轉(zhuǎn)移酶、IgG和(或)γ-球蛋白水平均恢復(fù)正常]和肝組織學(xué)緩解，防止疾病進(jìn)展(B1)。

②中重度AIH、急性表現(xiàn)、活動(dòng)性肝硬化等活動(dòng)性AIH患者均建議行免疫抑制治療(A1)。

③以肝組織學(xué)為依據(jù)，存在中重度界面性肝炎的患者應(yīng)行免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑制治療，而存在輕度界面性肝炎的老年(>65歲)患者可暫不予免疫抑制治療(B1)。

④對(duì)于無疾病活動(dòng)或自動(dòng)緩解期的AIH、非活動(dòng)性肝硬化可暫不考慮行免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪(如每隔3～6個(gè)月隨訪1次)(C2)。

⑤一般選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。推薦潑尼松(龍)初始劑量一般為30～40 mg/d，4～6周內(nèi)逐漸減至15 mg/d，并以5～7.5 mg/d維持；硫唑嘌呤劑量為50 mg/d 或1 mg·kg-1.d-1，可嘗試在維持治療中完全停用潑尼松(龍)而以硫唑嘌呤單藥維持治療(B1)。

⑥選擇潑尼松(龍)單藥治療方案時(shí)，推薦潑尼松(龍)初始劑量一般為40～60 mg/d，并于4～6周內(nèi)逐漸減量至15～20 mg/d，以5～10 mg/d劑量維持治療(B1)。

⑦提倡個(gè)體化治療，應(yīng)根據(jù)血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG恢復(fù)情況調(diào)整潑尼松(龍)劑量(B1)。

⑧對(duì)于硫唑嘌呤應(yīng)答但不能耐受者可考慮在潑尼松(龍)的基礎(chǔ)上加用MMF(0.5～1.0 g/d，分兩次服用)，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化(B1)。

⑨免疫抑制治療一般應(yīng)維持3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解后至少2年以上。建議停藥前行肝組織學(xué)檢查，肝內(nèi)無炎癥活動(dòng)時(shí)方可考慮停藥(B1)。

⑩停藥后復(fù)發(fā)或維持治療中反跳的AIH患者應(yīng)以初始治療相似的方案進(jìn)行治療，并推薦盡可能聯(lián)合治療并長期維持(C1)。

(四)肝移植術(shù)

AIH患者如出現(xiàn)終末期肝病或急性肝功能衰竭等情況需考慮進(jìn)行肝移植術(shù)。重癥AIH可導(dǎo)致急性或亞急性肝功能衰竭，如短期(1周)糖皮質(zhì)激素治療療效不明顯時(shí)，需及時(shí)與肝移植中心聯(lián)系，以免失去緊急肝移植術(shù)機(jī)會(huì)。另一種情況是失代償期肝硬化患者，其移植指征與其他病因?qū)е碌母斡不嗨?，包括反?fù)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分>15或Child-Pugh評(píng)分>10，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌。選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行肝移植術(shù)十分關(guān)鍵，應(yīng)盡早做好肝移植術(shù)準(zhǔn)備，而不是出現(xiàn)終末期肝病嚴(yán)重并發(fā)癥再開始評(píng)估，因?yàn)槁蛹毙愿喂δ芩ソ邔?dǎo)致多器官衰竭常使患者失去進(jìn)行肝移植術(shù)的機(jī)會(huì)[26]。歐洲991例因AIH行肝移植術(shù)患者的1年患者生存率為88%，移植物存活率為84%；5年患者生存率為80%，移植物存活率為72%，與PBC和PSC患者預(yù)后相似[26]。

20%的AIH患者在肝移植后會(huì)復(fù)發(fā)，中位診斷時(shí)間為肝移植術(shù)后26個(gè)月[27]。美國國家健康學(xué)會(huì)(NIH)肝移植數(shù)據(jù)庫的HLA匹配分析表明，HLA-DR位點(diǎn)不匹配是復(fù)發(fā)性AIH的主要危險(xiǎn)因素[28]。術(shù)前較高的血清IgG水平、移植肝的中重度炎癥與AIH復(fù)發(fā)有關(guān)，提示術(shù)前未能完全抑制疾病活動(dòng)是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一[29]。因此，AIH患者在肝移植術(shù)后的免疫抑制方案應(yīng)兼顧抗排異反應(yīng)和防止AIH復(fù)發(fā)?？稍跇?biāo)準(zhǔn)抗排異方案基礎(chǔ)上以小劑量潑尼松(龍)長期維持，必要時(shí)加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療[30]。

少數(shù)(6%～10%)非AIH患者在肝移植后出現(xiàn)類似AIH的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，稱為“新發(fā)”AIH(denovoAIH)[31]。成人“新發(fā)”AIH在HCV相關(guān)肝硬化經(jīng)肝移植術(shù)后HCV接受干擾素和利巴韋林治療后報(bào)道較多，但診斷相當(dāng)困難[32]。我國學(xué)者[33]曾報(bào)道過1例 “新發(fā)”AIH 患者，該患者因HCV相關(guān)肝硬化在肝移植術(shù)后接受了1年的干擾素-α2b和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療后出現(xiàn)AIH樣特征。由于其血清IgG4顯著增高，肝組織IgG4陽性漿細(xì)胞顯著增加，因此將其定義為IgG4相關(guān)“新發(fā)”AIH。

推薦意見：

①AIH患者的肝移植指征包括：a. 終末期肝病經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳者；b. 急性肝功能衰竭經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療1周后病情無明顯改善甚至惡化者(B1)。

②肝移植術(shù)后AIH復(fù)發(fā)的患者建議在抗排異治療方案基礎(chǔ)上加用潑尼松(龍)或硫唑嘌呤。因其他病因進(jìn)行肝移植患者如出現(xiàn)AIH樣生物化學(xué)和肝組織學(xué)表現(xiàn)，需考慮“新發(fā)”AIH的可能性(C1)。

五、AIH特殊臨床表型的處理

AIH臨床表現(xiàn)多樣，多表現(xiàn)為慢性肝病，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作、急性和慢性肝功能衰竭等。特殊人群如兒童、老年、孕婦也具有不同的臨床特點(diǎn)。因此，需充分認(rèn)識(shí)AIH的異質(zhì)性和特殊性，并采取適當(dāng)?shù)闹委煵呗訹34](圖3)。

1. 急性起病和急性肝功能衰竭：急性起病的AIH包含兩種形式：慢性疾病基礎(chǔ)上的急性惡化和真正意義上的無慢性疾病表現(xiàn)的急性AIH[19]。典型的AIH呈慢性病程，但高達(dá)25%的AIH患者可表現(xiàn)為急性起病，其中小部分可進(jìn)展為自身免疫性急性肝功能衰竭[35]。急性起病的AIH通常表現(xiàn)為病程短(<30 d)且既往無明確肝病史，臨床癥狀明顯(如黃疸、疲乏、發(fā)熱、惡心、全身不適等)，血清學(xué)明顯異常(血清ALT>5×ULN，TBil水平>34.2 μmol/L)。小葉中央壞死是急性起病AIH的肝組織學(xué)特征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有助于早期診斷和干預(yù)[36]。在IAIHG提出的綜合和簡化診斷積分系統(tǒng)中，自身抗體和血清IgG水平是診斷AIH的兩個(gè)重要因素，而急性起病AIH常缺少這兩個(gè)重要特征。簡化診斷積分系統(tǒng)僅能診斷出24%的急性AIH患者，而綜合診斷積分系統(tǒng)則可診斷出40%的急性AIH患者[37]。美國急性肝功能衰竭協(xié)作組報(bào)告[38]表明，10%的急性肝功能衰竭患者是由AIH引起，另有30%的急性肝功能衰竭患者表現(xiàn)為“血清陰性”，其中有一部分可能為AIH。

日本的研究[39]顯示，早期足量靜脈使用甘草酸制劑可緩解急性發(fā)作性AIH的進(jìn)展。因此，在啟動(dòng)特異性治療前甘草酸制劑可作為初始治療安全有效地用于不明原因的急性肝炎。短期大劑量糖皮質(zhì)激素(60 mg/d)對(duì)36%～100%的急性起病AIH患者有效，治療反應(yīng)的差異與開始治療是否及時(shí)有關(guān)。肝組織學(xué)上有小葉中央壞死的急性起病AIH患者傾向于對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但有報(bào)道[40]指出急性起病的AIH與普通AIH相比，更容易產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗。急性起病AIH患者對(duì)激素的反應(yīng)與預(yù)后密切相關(guān)。使用糖皮質(zhì)激素治療2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未改善且組織學(xué)上出現(xiàn)肝臟多小葉壞死的急性AIH患者，預(yù)后通常極差。如高膽紅素血癥無改善甚至加重，預(yù)示早期病死率極高，甚至可達(dá)100%。MELD能有效評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和定量分析病情的改善或惡化。MELD評(píng)分≥12時(shí)，97%的敏感性和68%的特異性提示患者可能激素治療失敗[41]。因此，臨床上可使用1～2周糖皮質(zhì)激素療法來判斷是否需繼續(xù)激素治療，同時(shí)必須行MELD 評(píng)分，判斷是否需要肝移植術(shù)。

2. 膽汁淤積型AIH：AIH患者可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積，約20%的膽汁淤積型 (血清TBil≥40 μmol/L)AIH患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無應(yīng)答，并與病死率和肝移植率顯著增高相關(guān)。治療失敗的最佳預(yù)測(cè)因素是糖皮質(zhì)激素治療1周前后MELD-Na和英國終末期肝病模型(UKELD)評(píng)分的變化。早期識(shí)別無應(yīng)答者有助于及時(shí)增加免疫抑制劑劑量以防止惡化或及時(shí)轉(zhuǎn)入肝移植中心[42]。熊去氧膽酸(UDCA)可有效緩解膽汁淤積表現(xiàn)，可聯(lián)合使用。膽汁淤積型AIH患者在初期應(yīng)避免使用硫唑嘌呤以免加重膽汁淤積，可先使用大劑量糖皮質(zhì)激素(如40～60 mg/d)緩解病情，可在血清TBil顯著下降后再加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。

圖3　AIH的治療策略

3. 自身抗體陰性AIH：血清自身抗體是AIH的免疫學(xué)特征之一，約10%的AIH患者常規(guī)自身抗體檢測(cè)呈陰性，該類患者常表現(xiàn)為血清IgG水平升高幅度較小甚至正常，這給AIH的診斷帶來很大困難，但肝組織學(xué)仍可見界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)樣等AIH特征性改變。因此，疑似自身抗體陰性AIH時(shí)，強(qiáng)烈建議行肝活組織檢查以明確診斷，有時(shí)肝組織學(xué)表現(xiàn)是其惟一確診依據(jù)。這類患者可予糖皮質(zhì)激素單藥治療或聯(lián)合治療，對(duì)免疫抑制劑治療的應(yīng)答常與典型AIH相似[43]。

4. AIH相關(guān)肝硬化：約1/3的AIH患者在診斷時(shí)已存在肝硬化表現(xiàn)?；顒?dòng)性肝硬化患者仍有免疫抑制治療的指征[17]。治療方案以選擇糖皮質(zhì)激素單藥治療為宜，適當(dāng)減少潑尼松(龍)初始劑量(20～30 mg/d)，同時(shí)注意消化道出血和(或)感染等并發(fā)癥的發(fā)生。AIH相關(guān)肝硬化患者應(yīng)每6個(gè)月隨訪一次血清甲胎蛋白和腹部超聲檢查以排除肝細(xì)胞癌的可能。當(dāng)AIH相關(guān)肝硬化出現(xiàn)腹水等并發(fā)癥，提示進(jìn)入失代償期。此階段需仔細(xì)評(píng)估糖皮質(zhì)激素可能的不良反應(yīng)，如消化道出血、肺部感染和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的可能性。如疾病仍有明顯活動(dòng)如血清氨基轉(zhuǎn)移酶和TBil水平升高、血清IgG水平顯著增高，在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素(15～20 mg/d)口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量(5～7.5 mg/d)。部分患者可獲得生物化學(xué)應(yīng)答，腹水等并發(fā)癥好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)入代償期并獲得長期緩解。如療效不佳或無法耐受糖皮質(zhì)激素治療者，需盡早與肝移植中心聯(lián)系進(jìn)行肝移植治療。

5. 重疊綜合征：患者同時(shí)或在病程的不同階段存在兩種自身免疫性肝病的臨床、血清學(xué)、組織學(xué)特征，稱為自身免疫性肝病重疊綜合征(簡稱重疊綜合征)，以AIH-PBC重疊綜合征最為多見。IAIHG提出，AIH的積分系統(tǒng)最初目標(biāo)是用于診斷AIH，并不適用于重疊綜合征的診斷，主張將自身免疫性肝病分類為AIH、PBC、PSC、小膽管PSC，而重疊綜合征并非獨(dú)立疾病，目前缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案[44]。重疊綜合征診斷和處理思路可參考圖4。

①AIH-PBC重疊綜合征：PBC是一種以小葉間膽管非化膿性破壞性膽管炎為特征的自身免疫性肝病。由于疾病早中期并無肝硬化表現(xiàn)，建議將疾病名稱改為原發(fā)性膽汁性膽管炎，仍保留PBC縮寫，以更精確反映疾病特點(diǎn)，并緩解患者心理壓力[45]。AIH-PBC重疊綜合征患者占所有PBC患者的5%～15%。1998年Chazouillères等[46]提出了AIH-PBC重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(巴黎標(biāo)準(zhǔn))，即AIH和PBC 3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各2項(xiàng)同時(shí)或相繼出現(xiàn)。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①血清ALT>5×ULN；②血清IgG≥2×ULN或血清ASMA陽性；③肝組織學(xué)提示中重度界面性肝炎。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①血清ALP≥2×ULN或血清GGT≥5×ULN；②血清AMA陽性；③肝組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。歐美的研究[47]結(jié)果表明，巴黎標(biāo)準(zhǔn)用于診斷AIH-PBC重疊綜合征的敏感性和特異性分別達(dá)92%和97%。我國研究[48]結(jié)果表明，血清IgG≥1.3×ULN診斷激素敏感性PBC的敏感性為60%，特異性為97%。88%激素敏感的PBC患者滿足AIH簡化積分系統(tǒng)的“確診”標(biāo)準(zhǔn)(≥7分)。

目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松(龍)和UDCA聯(lián)合治療，可能有利于緩解病情，改善患者預(yù)后。潑尼松(龍)聯(lián)合UDCA治療不能緩解或潑尼松(龍)不良反應(yīng)明顯者，可加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤。歐洲多中心研究[49]結(jié)果顯示，88例PBC-AIH重疊綜合征患者中，37%對(duì)UDCA單劑治療無應(yīng)答，重度界面性肝炎是無應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。UDCA和免疫抑制聯(lián)合治療在73%初始治療或?qū)DCA單劑治療無應(yīng)答的患者中有效，而進(jìn)展期纖維化與對(duì)聯(lián)合治療無應(yīng)答有關(guān)。二線免疫抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司和MMF)可誘導(dǎo)54%的對(duì)初始免疫抑制無應(yīng)答的患者獲得生物化學(xué)緩解。我國最新研究[50]結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素和UDCA聯(lián)合治療可顯著改善重疊綜合征患者的短期預(yù)后。相關(guān)內(nèi)容詳見PBC的診斷和治療共識(shí)。

②AIH-PSC重疊綜合征：PSC是一種較為少見的慢性膽汁淤積性肝病，其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化，引起膽管變形和節(jié)段性狹窄，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化以及肝功能衰竭[51]。AIH-PSC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)是相加性的，即在明確的PSC診斷基礎(chǔ)上，同時(shí)存在AIH特征性臨床表現(xiàn)(血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平顯著升高)和肝組織學(xué)特征(中重度界面性肝炎等)。給予AIH-PSC重疊綜合征患者UDCA(15～20 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素[潑尼松(龍)]治療，可改善血清生物化學(xué)指標(biāo)，但組織學(xué)和長期療效未得到證實(shí)。相關(guān)內(nèi)容詳見PSC的診斷和治療共識(shí)。

6. AIH合并病毒性肝病：AIH合并慢性病毒性肝炎常難以識(shí)別和確診，容易造成延誤診斷，大多數(shù)患者診斷時(shí)合并肝硬化。在25例合并病毒性肝炎的AIH患者中， 20例(80%)合并HCV、5例(20%)合并HBV感染[52]。我國AIH患者HBsAg陽性率僅為0.83%，PBC患者為1.02%，顯著低于非自身免疫性疾病患者(4.58%)[53]，但不能完全排除在HBsAg陽性患者中自身免疫性肝病被低估的可能性。肝組織學(xué)對(duì)于診斷和鑒別診斷尤為重要，綜合診斷積分系統(tǒng)優(yōu)于簡化標(biāo)準(zhǔn)[2]。

AIH合并HBV感染者先以核苷(酸)類似物口服抗病毒治療，然后再開始免疫抑制治療。而AIH合并HCV感染患者首先考慮免疫抑制劑治療，獲得生物化學(xué)緩解后再考慮使用長效干擾素α等抗病毒治療。直接抗病毒藥物治療方案的應(yīng)用為HCV合并AIH患者的處理帶來新機(jī)遇，小分子抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素可同時(shí)使用。

7. 妊娠期AIH：AIH患者妊娠過程中，可予小劑量潑尼松(龍)5～10 mg/d維持治療。AIH患者有較高的胎兒流產(chǎn)和早產(chǎn)的可能性，胎兒死亡率達(dá)19%，大多發(fā)生在孕20周內(nèi)，產(chǎn)婦死亡率約為3%。妊娠過程中母體的免疫抑制可保護(hù)嵌合胎兒，在分娩后AIH可復(fù)燃或出現(xiàn)加重趨勢(shì)。因此，應(yīng)在分娩后加大糖皮質(zhì)激素劑量，以防止復(fù)發(fā)或反跳。最近的一項(xiàng)研究[54]結(jié)果顯示，在53例AIH婦女的81次妊娠中，41%的妊娠發(fā)生在肝硬化條件下，75%的患者在維持治療中?；町a(chǎn)率為73%，早產(chǎn)率為20%，11%的嬰兒需進(jìn)入特護(hù)病房。在妊娠前AIH控制較差或妊娠期不治療與AIH復(fù)燃有關(guān)，而AIH復(fù)發(fā)與孕婦出現(xiàn)失代償、嬰兒進(jìn)入特護(hù)病房的危險(xiǎn)性有關(guān)。目前沒有關(guān)于因使用硫唑嘌呤治療AIH而引起胎兒畸形的報(bào)道，但已證實(shí)硫唑嘌呤對(duì)小鼠有致畸作用，因此建議AIH患者在懷孕期間停用硫唑嘌呤。美國食品與藥品管理局將硫唑嘌呤定為妊娠D級(jí)藥物，故建議盡量在妊娠期間停用。

圖4　自身免疫性肝病重疊綜合征的處理策略

8. 老年AIH：20%的成人AIH在60歲后發(fā)病，發(fā)病通常更為隱匿，易被漏診[55]。一項(xiàng)meta分析[56]共納入了10項(xiàng)回顧性研究，對(duì)264例老年(60～65歲以上)AIH患者和592例年輕患者進(jìn)行了系統(tǒng)分析。老年患者中無癥狀者、診斷時(shí)已存在肝硬化、HLA-DR4呈陽性的概率顯著高于年輕患者。糖皮質(zhì)激素可用于老年患者，應(yīng)答相對(duì)較好且停藥后復(fù)發(fā)率較低。布地奈德可考慮用于這一特殊人群中。在老年AIH患者中，預(yù)防骨質(zhì)疏松尤為重要，應(yīng)鼓勵(lì)常規(guī)鍛煉，服用鈣劑(1～1.5 g/d)和維生素D3(400 IU/d)。已有骨質(zhì)疏松的患者可考慮使用二磷酸鹽制劑。應(yīng)行基線骨密度測(cè)定，并每年復(fù)查以觀察嚴(yán)重程度和療效[57]。

9. 兒童AIH：1型AIH常在青春期前后發(fā)病，而2型AIH發(fā)病較早，甚至可在嬰兒期發(fā)病。15%的1型AIH和25%的2型AIH可表現(xiàn)為血清IgG水平正常。1型AIH易出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)，而2型AIH更易表現(xiàn)為急性肝功能衰竭。兩種類型中SLA/LP陽性的患兒疾病嚴(yán)重程度較高，并易復(fù)發(fā)。20%患兒合并其他自身免疫性疾病包括甲狀腺炎、白癜風(fēng)、Ⅰ型糖尿病、腎病綜合征等。IAIHG的綜合和簡化積分系統(tǒng)已廣泛用于成人AIH的診斷，但并未考慮到兒童患者的特殊性，在兒童患者中自身抗體的滴度往往低于成人患者。且這些積分系統(tǒng)也不能區(qū)分AIH和兒童中較常見的自身免疫性硬化性膽管炎[58]。

兒童AIH的治療包括潑尼松(龍) 1～2 mg·kg-1·d-1(最大量不超過40 mg/d)，隨著氨基轉(zhuǎn)移酶水平下降，在4～8周內(nèi)減量至維持劑量(根據(jù)患兒的體質(zhì)量和年齡2.5～5 mg/d 維持)[17]。大多數(shù)患兒在最初2個(gè)月內(nèi)血清氨基轉(zhuǎn)移酶的降幅達(dá)80%以上，但獲得完全生物化學(xué)緩解可能需數(shù)月。在治療的最初6～8周，應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)肝功能以便每周調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。英國國王學(xué)院醫(yī)院一般在氨基轉(zhuǎn)移酶停止下降或出現(xiàn)明顯糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)時(shí)加用硫唑嘌呤，以0.5 mg·kg-1·d-1劑量開始，在無明顯不良反應(yīng)情況下逐漸加量至最大量(2 mg·kg-1·d-1)[59]。應(yīng)注意硫唑嘌呤的肝毒性，特別是在膽汁淤積的患兒中。最佳療程尚未確定，僅在肝組織炎癥緩解后才能成功停藥。因此，肝功能生物化學(xué)指標(biāo)和IgG水平正常1～2年、自身抗體陰性或滴度低時(shí)可行肝組織學(xué)檢查，如顯示門管區(qū)輕微炎癥或無炎癥時(shí)才能停藥。20%的1型AIH患兒可成功停藥，而2型AIH極少停藥成功。在兒童期，監(jiān)測(cè)IgG水平和自身抗體滴度非常關(guān)鍵，兩項(xiàng)中任何一項(xiàng)的波動(dòng)預(yù)示疾病活動(dòng)。對(duì)于IgG水平高的患兒，其下降能可靠、客觀且廉價(jià)地監(jiān)測(cè)疾病控制情況。對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答良好的患兒預(yù)后較好，大多數(shù)可長期生存且生存質(zhì)量較好。約8.5%的患兒盡管接受治療，在8～14年后仍出現(xiàn)終末期肝病，需行肝移植術(shù)。

推薦意見：

①急性起病的AIH(慢性疾病基礎(chǔ)上的急性發(fā)作或無慢性疾病基礎(chǔ)的急性AIH)應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療以防止急性肝功能衰竭的發(fā)生(C1)。

②AIH相關(guān)急性肝功能衰竭可先予短期靜脈輸注甲潑尼松(龍)(一般劑量為40～60 mg/d)治療，若患者1周內(nèi)病情無明顯改善甚至有惡化者需考慮肝移植術(shù)(C1)。

③AIH伴膽汁淤積者需排除PBC和PSC等膽管疾病，在 潑尼松(龍)治療的基礎(chǔ)上可聯(lián)合使用UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)(C1)。

④對(duì)于自身抗體陰性而肝組織學(xué)檢查呈典型AIH表現(xiàn)者，在嚴(yán)格排除其他病因后可考慮行糖皮質(zhì)激素試驗(yàn)性治療，如應(yīng)答良好支持AIH診斷(C1)。

⑤AIH特別是合并肝硬化的患者應(yīng)每6個(gè)月檢測(cè)1次血清甲胎蛋白和腹部超聲檢查以篩查肝細(xì)胞癌(C1)。

⑥活動(dòng)性AIH相關(guān)肝硬化失代償期患者在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量潑尼松(龍)(一般劑量為15～20 mg/d)口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量(一般劑量為5～7.5 mg/d)(C1)。

⑦具有PBC或PSC顯著特點(diǎn)的AIH患者需考慮重疊綜合征診斷，并予UDCA和免疫抑制聯(lián)合治療(C1)。

⑧AIH合并HBV感染者先以核苷(酸)類似物口服抗病毒治療，然后再開始免疫抑制治療。AIH合并HCV感染者有條件者先予直接抗病毒藥物治療，再進(jìn)行免疫抑制治療。在AIH未控制之前慎用干擾素α抗病毒治療(C1)。

⑨在AIH患者妊娠過程中，可予小劑量潑尼松(龍)(一般劑量為5～10 mg/d)維持治療。在患者分娩前2周或分娩后應(yīng)適當(dāng)加大糖皮質(zhì)激素劑量以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(C1)。

⑩老年AIH患者發(fā)病隱匿，一般對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答較好，復(fù)發(fā)率低，但在治療過程中需及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥(C1)。

六、預(yù)后

AIH患者在獲得生物化學(xué)緩解后一般預(yù)后較好、生存期接近正常人群。預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素主要包括診斷時(shí)已有肝硬化和治療后未能獲得生物化學(xué)緩解。我國研究[60]結(jié)果顯示，合并其他系統(tǒng)自身免疫性疾病、肝內(nèi)膽管損傷和診斷時(shí)MELD評(píng)分較高者與治療應(yīng)答和預(yù)后不佳有關(guān)。日本AIH患者的10年生存率為94.9%，肝病相關(guān)病死率為3.4%。經(jīng)歷2次以上復(fù)發(fā)的患者較獲得持續(xù)緩解者生存期縮短[61]。不同年齡段新西蘭患者的10年生存率為80%～100%，6個(gè)月內(nèi)未獲得ALT復(fù)常、血清白蛋白低于36 g/L、入選時(shí)年齡≤ 20歲或≥60歲是肝病相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素[62]。英國患者的10年生存率為84%，而20年生存率僅為48%。肝組織學(xué)證實(shí)肝硬化、入選時(shí)失代償、治療后1年未能使ALT復(fù)常以及每10年復(fù)發(fā)次數(shù)多于4次是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[63]。丹麥全國的AIH患者(1 721例)的10年生存率為73.6%，肝臟相關(guān)病死率為10.2%。男性和入選時(shí)肝硬化與病死率增高和肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。在有肝組織學(xué)資料的患者(1 318例)中，28.3%的患者存在肝硬化，肝細(xì)胞癌的10年累積發(fā)生率為0.7%。在診斷后的1年內(nèi)，AIH患者病死率為普通人群的6倍，之后病死率仍為2倍。10年累積病死率為26.4%，其中38.6%的死亡與肝病相關(guān)，包括3.6%死于肝細(xì)胞癌[4]。德國的研究[18]結(jié)果表明，年齡<18歲、初診時(shí)已有肝硬化、SLA/LP陽性是短期和長期預(yù)后不佳的主要危險(xiǎn)因素。總之，診斷時(shí)的肝硬化和治療應(yīng)答是決定患者長期預(yù)后的兩個(gè)最重要危險(xiǎn)因素。

七、總結(jié)與展望

盡管近年來在AIH的診斷治療和發(fā)病機(jī)制方面取得了長足進(jìn)步，關(guān)于AIH仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)[42]。雖然2型AIH的自身抗原(CYP2D6)已被鑒定，但1型AIH的自身抗原仍未確定，大大阻礙了自身抗原特異性治療的開發(fā)。目前尚缺乏與人類AIH相似的動(dòng)物模型，發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展較緩慢。AIH的診斷較為復(fù)雜，是在排除診斷基礎(chǔ)上的綜合診斷，尚缺乏特異性診斷標(biāo)記物和診斷時(shí)預(yù)測(cè)高?；颊叩臉?biāo)記物。目前，AIH的治療仍為全身免疫抑制劑的應(yīng)用，優(yōu)化治療方案或二線藥物的選擇有待臨床驗(yàn)證。抗原特異性的免疫調(diào)控細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[64]和髓系免疫抑制細(xì)胞[65]回輸可能是具有前景的治療手段之一。最后，由于AIH患者數(shù)量有限，開展我國多中心臨床合作研究顯得尤為重要。

參加AIH診斷和治療共識(shí)撰寫的專家人員名單(排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序)：

陳成偉陳曉宇成軍竇曉光段鐘平范建高

傅青春高春芳韓英侯金林胡和平胡錫琪

賈繼東劉玉蘭陸倫根馬雄茅益民苗琪

南月敏邱德凱任紅王貴強(qiáng)王吉耀王建設(shè)

王綺夏王宇明魏來謝青謝渭芬許建明

閆惠平楊長青尤紅曾民德張文宏周新民

莊輝諸葛宇征鄒曉平

參考文獻(xiàn)

1 Krawitt EL. Autoimmune hepatitis[J]. N Engl J Med, 2006, 354 (1): 54-66.

2 Yang F, Wang Q, Bian Z, et al. Autoimmune hepatitis: East meets west[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (8): 1230-1236.

3 Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, et al. Autoimmune hepatitis: a comprehensive review[J]. J Autoimmun, 2013, 41: 126-139.

5 Czaja AJ, Manns MP. Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (1): 58-72.

6 Lohse AW, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2011, 55 (1): 171-182.

7 Okazaki K, Uchida K, Koyabu M, et al. IgG4 cholangiopathy: current concept, diagnosis, and pathogenesis[J]. J Hepatol, 2014, 61 (3): 690-695.

8 Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group[J]. J Hepatol, 2004, 41 (4): 677-683.

9 Couto CA, Bittencourt PL, Porta G, et al. Antismooth muscle and antiactin antibodies are indirect markers of histological and biochemical activity of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59 (2): 592-600.

10Czaja AJ, Shums Z, Norman GL. Frequency and significance of antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas in variant autoimmune hepatitis[J]. Autoimmunity, 2002, 35 (8): 475-483.

11Zhao Y, Zhang Y, Liu YM, et al. Identification of T cell epitopes on soluble liver antigen in Chinese patients with auto-immune hepatitis[J]. Liver Int, 2011, 31 (5): 721-729.

12Heneghan MA, Yeoman AD, Verma S, et al. Autoimmune hepatitis[J]. Lancet, 2013, 382 (9902): 1433-1444.

13Miao Q, Bian Z, Tang R, et al. Emperipolesis mediated by CD8 T cells is a characteristic histopathologic feature of autoimmune hepatitis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2015, 48 (2-3): 226-235.

14Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 1999, 31 (5): 929-938.

15Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48 (1): 169-176.

16Qiu D, Wang Q, Wang H, et al. Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients[J]. J Hepatol, 2011, 54 (2): 340-347.

17Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2010, 51 (6): 2193-2213.

18Dhaliwal HK, Hoeroldt BS, Dube AK, et al. Long-term prognostic significance of persisting histological activity despite biochemical remission in autoimmune hepatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110 (7): 993-999.

19European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2015, 63 (4): 971-1004.

20Czaja AJ. Review article: The prevention and reversal of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39 (4): 385-406.

21Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1198-1206.

22Zachou K, Gatselis N, Papadamou G, et al. Mycophenolate for the treatment of autoimmune hepatitis: prospective assessment of its efficacy and safety for induction and maintenance of remission in a large cohort of treatment-na?ve patients[J]. J Hepatol, 2011, 55 (3): 636-646.

23Gleeson D, Heneghan MA; British Society of Gastroenterology. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis[J]. Gut, 2011, 60 (12): 1611-1629.

24van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI, et al; Dutch Autoimmune Hepatitis Working Group. Relapse is almost universal after withdrawal of immunosuppressive medication in patients with autoimmune hepatitis in remission[J]. J Hepatol, 2013, 58 (1): 141-147.

25Hartl J, Ehlken H, Weiler-Normann C, et al. Patient selection based on treatment duration and liver biochemistry increases success rates after treatment withdrawal in auto-immune hepatitis[J]. J Hepatol, 2015, 62 (3): 642-646.

26Leber Waldenstr?m J. Blutproteine und Nahrungseiweiss[Article in German][J]. Deutsch Z Verdau Stoffwechselkr, 1950, 15: 113-119.

27Campsen J, Zimmerman MA, Trotter JF, et al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis and the success of aggressive corticosteroid withdrawal[J]. Liver Transpl, 2008, 14 (9): 1281-1286.

28Effect of prednisone on the survival of patients with cirrhosis of the liver. A report from the Copenhagen Study Group for Liver Diseases[J]. Lancet, 1969, 1 (7586): 119-121.

29Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis[J]. Q J Med, 1971, 40 (158): 159-185.

30Carbone M, Neuberger JM. Autoimmune liver disease, autoimmunity and liver transplantation[J]. J Hepatol, 2014, 60 (1): 210-223.

31Guido M, Burra P.Denovoautoimmune hepatitis after liver transplantation[J]. Semin Liver Dis, 2011, 31 (1): 71-81.

32Kerkar N, Yanni G. ‘Denovo’ and ‘recurrent’ autoimmune hepatitis after liver transplantation: A comprehensive review[J]. J Autoimmun, 2015 [Epub ahead of print].

33Zhao XY, Rakhda MI, Wang TI, et al. Immunoglobulin G4-associateddenovoautoimmune hepatitis after liver transplantation for chronic hepatitis B- and C-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma: a case report with literature review[J]. Transplant Proc, 2013, 45 (2): 824-827.

34Wang Q, Yang F, Miao Q, et al. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: A comprehensive review[J]. J Autoimmun, 2015 [Epub ahead of print].

35Czaja AJ. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients[J]. Semin Liver Dis, 2009, 29 (3): 315-330.

36Yeoman AD, Westbrook RH, Zen Y, et al. Prognosis of acute severe autoimmune hepatitis (AS-AIH): the role of corticosteroids in modifying outcome[J]. J Hepatol, 2014, 61 (4): 876-882.

37Yeoman AD, Westbrook RH, Al-Chalabi T, et al. Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) criteria in acute and chronic liver disease[J]. Hepatology, 2009, 50 (2): 538-545.

38Stravitz RT, Lefkowitch JH, Fontana RJ, et al. Autoimmune acute liver failure: proposed clinical and histological criteria[J]. Hepatology, 2011, 53 (2): 517-526.

39Yasui S, Fujiwara K, Tawada A, et al. Efficacy of intravenous glycyrrhizin in the early stage of acute onset autoimmune hepatitis[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56 (12): 3638-3647.

40Abe M, Hiasa Y, Masumoto T, et al. Clinical characteristics of autoimmune hepatitis with histological features of acute hepatitis[J]. Hepatol Res, 2001, 21 (3): 213-219.

41Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease[J]. Hepatology, 2007, 46 (4): 1138-1145.

42Dyson JK, Webb G, Hirschfield GM, et al. Unmet clinical need in autoimmune liver diseases[J]. J Hepatol, 2015, 62 (1): 208-218.

43Wang QX, Jiang WJ, Miao Q, et al. Clinical and histological features of autoantibody-negative autoimmune hepatitis in Chinese patients: a single center experience[J]. J Dig Dis, 2013, 14 (4): 175-180.

44Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM, et al; International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue[J]. J Hepatol, 2011, 54 (2): 374-385.

45Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, et al. Changing Nomenclature for PBC: From ‘Cirrhosis’ to ‘Cholangitis’[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110 (11): 1536-1538.

46Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy[J]. Hepatology, 1998, 28 (2): 296-301.

47Kuiper EM, Zondervan PE, van Buuren HR. Paris criteria are effective in diagnosis of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8 (6): 530-534.

48Wang Q, Selmi C, Zhou X, et al. Epigenetic considerations and the clinical reevaluation of the overlap syndrome between primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis[J]. J Autoimmun, 2013, 41: 140-145.

49Ozaslan E, Efe C, Heurgué-Berlot A, et al. Factors associated with response to therapy and outcome of patients with primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12 (5): 863-869.

50Yang F, Wang Q, Wang Z, et al. The natural history and prognosis of primary biliary cirrhosis with clinical features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2016, 50 (1): 114-123.

51Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study[J]. Hepatology, 2001, 33 (3): 544-553.

52Sui M, Wu R, Hu X, et al. Low prevalence of hepatitis B virus infection in patients with autoimmune diseases in a Chinese patient population[J]. J Viral Hepat, 2014, 21 (12): 925-929.

53Chen J, Eslick GD, Weltman M. Systematic review with meta-analysis: clinical manifestations and management of autoimmune hepatitis in the elderly[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39 (2): 117-124.

54Westbrook RH, Yeoman AD, Kriese S, et al. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis[J]. J Autoimmun, 2012, 38 (2-3): J239-J244.

55Czaja AJ, Carpenter HA. Distinctive clinical phenotype and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis in the elderly[J]. Hepatology, 2006, 43 (3): 532-538.

56Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH, et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis[J]. Gastroenterology, 1972, 63 (5): 820-833.

57Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in special patient populations[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2011, 25 (6): 689-700.

58Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis in children: what is different from adult AIH?[J]. Semin Liver Dis, 2009, 29 (3): 297-306.

59Floreani A, Liberal R, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis: Contrasts and comparisons in children and adults - a comprehensive review[J]. J Autoimmun, 2013, 46: 7-16.

60Wang Q, Qiu D, Ma X. Early normalisation of aminotransferase predicts complete biochemical remission in autoimmune hepatitis patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34 (1): 107-109.

61Yoshizawa K, Matsumoto A, Ichijo T, et al. Long-term outcome of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2012, 56 (2): 668-676.

62Ngu JH, Gearry RB, Frampton CM, et al. Predictors of poor outcome in patients with autoimmune hepatitis: a population-based study[J]. Hepatology, 2013, 57 (6): 2399-2406.

63Hoeroldt B, McFarlane E, Dube A, et al. Long-term outcomes of patients with autoimmune hepatitis managed at a nontransplant center[J]. Gastroenterology, 2011, 140 (7): 1980-1989.

64Grant CR, Liberal R, Holder BS, et al. Dysfunctional CD39(POS) regulatory T cells and aberrant control of T-helper type 17 cells in autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59 (3): 1007-1015.

65Zhang H, Liu Y, Bian Z, et al. The critical role of myeloid-derived suppressor cells and FXR activation in immune-mediated liver injury[J]. J Autoimmun, 2014, 53: 55-66.

(2016-02-03收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.007

*本文共同通信作者，馬雄，Email: maxiongmd@163.com；