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含PPI標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合替普瑞酮根除幽門螺桿菌療效研究

戴立娜*崔梅花#傅怡岳林馬志琳

航天中心醫(yī)院北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院消化科(100049)

背景：近年來標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的幽門螺桿菌(Hp)根除率逐漸下降，含鉍劑四聯(lián)療法成為根除Hp的一線治療方案，然而鉍劑的應(yīng)用具有一定局限性。目的：探討含質(zhì)子泵抑制劑(PPI)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合替普瑞酮根除Hp的療效。方法：納入2013年1月—2014年12月于航天中心醫(yī)院診斷為慢性胃炎伴Hp感染的患者155例。將患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、含鉍劑四聯(lián)組和含替普瑞酮四聯(lián)組。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組給予雷貝拉唑鈉20 mg+阿莫西林克拉維酸鉀914 mg+克拉霉素500 mg，bid；含鉍劑四聯(lián)組在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組治療方案的基礎(chǔ)上加用枸櫞酸鉍鉀0.6 g bid；含替普瑞酮四聯(lián)組在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組治療方案的基礎(chǔ)上加用替普瑞酮50 mg bid。療程均為10 d。分別于治療前后評(píng)估患者臨床癥狀，并于治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)評(píng)估Hp根除情況。結(jié)果：152例患者按方案完成治療。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、含鉍劑四聯(lián)組、含替普瑞酮四聯(lián)組的ITT根除率分別為69.8%(37/53)、86.5%(45/52)和88.0%(44/50)，PP 根除率分別為71.2%(37/52)、88.2%(45/51)和89.8%(44/49)，含鉍劑四聯(lián)組和含替普瑞酮四聯(lián)組的ITT和PP根除率均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組(P<0.05)，此兩組間差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。含鉍劑四聯(lián)組、含替普瑞酮四聯(lián)組腹痛、腹脹、噯氣緩解率均高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，但僅腹痛緩解率在含替普瑞酮四聯(lián)組與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(88.9%對(duì)70.3%，P<0.05)。不良反應(yīng)有一過性輕微惡心、腹瀉、糞便變黑等。結(jié)論：含替普瑞酮四聯(lián)療法可有效根除Hp并顯著改善患者臨床癥狀，與含鉍劑四聯(lián)療法療效相當(dāng)，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

關(guān)鍵詞質(zhì)子泵抑制劑；替普瑞酮；幽門螺桿菌；治療

Efficacy of PPI-based Standard Triple Therapy Combined with Teprenone for Treatment ofHelicobacterpyloriInfectionDAILina,CUIMeihua,FUYi,YUELin,MAZhilin.DepartmentofGastroenterology,AerospaceCenterHospital,PekingUniversityAerospaceSchoolofClinicalMedicine,Beijing(100049)

Correspondence to: CUI Meihua, Email: cuimeih@sina.com

Background: The efficacy of standard triple therapy for eradication ofHelicobacterpylori(Hp) is decreasing in recent years, and bismuth-containing quadruple regimen becomes the first-line therapy for Hp infection. However, the application of bismuth has some limitations. Aims: To investigate the efficacy of proton pump inhibitor (PPI)-based standard triple therapy combined with teprenone for Hp eradication. Methods: A total of 155 Hp-infected chronic gastritis patients were enrolled from Jan. 2013 to Dec. 2014 at Aerospace Center Hospital, and were randomly assigned into standard triple therapy group, bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group. Patients in standard triple therapy group were given rabeprazole sodium 20 mg+amoxicillin and clavulanate potassium 914 mg+clarithromycin 500 mg bid for 10 days. Patients in bismuth-containing quadruple therapy group were given standard triple therapy combined with bismuth potassium citrate 0.6 g bid for 10 days. Patients in teprenone-containing quadruple therapy group were given standard triple therapy combined with teprenone 50 mg bid for 10 days. Symptoms of patients were evaluated before and after eradication therapy. Four weeks after the end of therapy,13C-urea breath test (UBT) was reexamined to assess the status of Hp infection. Results: One hundred and fifty-two patients completed the treatment course. By ITT analysis, the eradication rates of standard triple therapy group, bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group were 69.8% (37/53), 86.5% (45/52) and 88.0% (44/50), respectively; by PP analysis, the eradication rates of the three groups were 71.2% (37/52), 88.2% (45/51) and 89.8% (44/49), respectively. Eradication rates analyzed by ITT and PP in bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group were significantly higher than those in standard triple therapy group (P<0.05), but no statistically significant difference was found between these two groups (P>0.05). Relieving rates of abdominal pain, abdominal distention and belching in bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group were higher than those in standard triple therapy group, but statistically significant difference was only found in relieving of abdominal pain between teprenone-containing quadruple therapy group and standard triple therapy group (88.9%vs. 70.3%,P<0.05). Adverse effects included transient and mild nausea, diarrhea and black stool, etc. Conclusions: Teprenone-containing quadruple regimen are effective for Hp eradication and symptoms relieving with no severe adverse effects, the efficacy is comparable with bismuth-containing quadruple regimen.

Key wordsProton Pump Inhibitors;Teprenone;Helicobacterpylori;Therapy

三聯(lián)療法曾作為根除幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)的標(biāo)準(zhǔn)方案被廣泛應(yīng)用。然而，由于抗菌藥物耐藥等諸多因素的影響，近年來標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率逐漸下降[1-2]。尋求根除率高、臨床癥狀緩解療效好的Hp根除方案成為近年來的研究熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究[3-5]顯示含鉍劑四聯(lián)療法具有較高的Hp根除率，Maastricht Ⅳ共識(shí)[6]推薦在克拉霉素耐藥率高于15%的地區(qū)使用含鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療方案。然而，鉍劑的應(yīng)用具有一定局限性，部分患者在治療過程中可出現(xiàn)口腔異味、舌苔和糞便呈灰黑色、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，使患者的服藥依從性降低，從而影響Hp根除率。因此，選擇療效可與鉍劑媲美且不良反應(yīng)小的胃黏膜保護(hù)劑對(duì)Hp的根除治療具有重要意義。本研究以替普瑞酮替代鉍劑治療慢性胃炎伴Hp感染患者，旨在明確含質(zhì)子泵抑制劑(PPI)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合替普瑞酮根除Hp的療效。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2013年1月—2014年12月于航天中心醫(yī)院消化科診斷為慢性胃炎伴Hp感染的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡和活檢病理檢查確診為慢性胃炎；②胃鏡活檢標(biāo)本快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)陽性或胃鏡檢查前后1周內(nèi)13C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)陽性；③年齡18～70歲；④既往未接受過正規(guī)Hp根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①2周內(nèi)接受過PPI、鉍劑、替普瑞酮、抗菌藥物、H2受體拮抗劑治療；②伴有其他嚴(yán)重疾病，如心臟病、肝病、腎病、惡性腫瘤等；③對(duì)治療方案中的任一藥物過敏；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有嚴(yán)重神經(jīng)官能癥、精神病，不能合作完成本試驗(yàn)者。研究方案經(jīng)航天中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

入選患者采用隨機(jī)數(shù)表法分為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、含鉍劑四聯(lián)組和含替普瑞酮四聯(lián)組。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組給予雷貝拉唑鈉(江蘇濟(jì)川制藥有限公司)20 mg+阿莫 西林克拉維酸鉀(魯南貝特制藥有限公司)914 mg+克拉霉素(雅培制藥有限公司)500 mg，bid；含鉍劑四聯(lián)組在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組治療方案的基礎(chǔ)上加用枸櫞酸鉍鉀(江蘇濟(jì)川制藥有限公司)0.6 g bid；含替普瑞酮四聯(lián)組在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組治療方案的基礎(chǔ)上加用替普瑞酮[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司] 50 mg bid。療程均為10 d。

三、療效評(píng)價(jià)

所有入組患者均填寫病例報(bào)告表(case report form, CRF)，分別于治療前和治療后10 d對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄臨床癥狀及其緩解情況、服藥情況、不良反應(yīng)等信息。臨床癥狀評(píng)估[5]：0分，無癥狀；1分，輕微癥狀，經(jīng)提醒回憶有癥狀出現(xiàn)；2分，癥狀明顯，但不影響日常生活和工作；3分，癥狀明顯，影響日常生活和工作，需接受藥物治療。癥狀頻度評(píng)估[5]：0分，無癥狀發(fā)作；1分，2次/周；2分，4次/周；3分，6次/周及以上。將治療前、后的臨床癥狀和癥狀頻度評(píng)分進(jìn)行累計(jì)積分。臨床療效判定：療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。療效指數(shù)≥95%為臨床痊愈，75%～94%為治療顯效，50%～74%為治療有效，25%～49%為治療輕度有效，<25%為治療無效。將治療后療效指數(shù)≥25%定義為臨床癥狀緩解，計(jì)算各組臨床癥狀緩解率。治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-UBT，結(jié)果陰性者判定為Hp根除成功，計(jì)算各組Hp根除率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況

共155例患者納入研究。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組53例，其中男23例，女30例，平均年齡(40.3±12.0)歲；含鉍劑四聯(lián)組52例，其中男27例，女25例，平均年齡(45.1±14.5)歲；含替普瑞酮四聯(lián)組50例，其中男24例，女26例，平均年齡(44.6±10.1)歲。三組間性別、年齡、臨床癥狀構(gòu)成(表1)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。152例患者按方案完成治療。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、含替普瑞酮四聯(lián)組各失訪1例患者，含鉍劑四聯(lián)組1例患者因出現(xiàn)腹瀉而自行終止治療，總失訪率為1.9%(3/155)。

二、Hp根除情況

標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、含鉍劑四聯(lián)組、含替普瑞酮四聯(lián)組分別有37、45、44例患者成功根除Hp，三組ITT根除率分別為69.8%、86.5%和88.0%，含鉍劑四聯(lián)組和含替普瑞酮四聯(lián)組顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組(χ2=4.293，P=0.038；χ2=5.067，P=0.024)，此兩 組間差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.049，P=0.825)；三組PP 根除率分別為71.2%、88.2%和89.8%，含鉍劑四聯(lián)組和含替普瑞酮四聯(lián)組顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組(χ2=4.628，P=0.031；χ2=5.521，P=0.019)，此兩組間差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.062，P=0.803)(表2)。

表1　治療前各組臨床癥狀發(fā)生率n(%)

三、臨床癥狀緩解情況

治療后，三組患者腹痛、腹脹、噯氣等臨床癥狀均有明顯緩解，含鉍劑四聯(lián)組、含替普瑞酮四聯(lián)組腹痛、腹脹、噯氣緩解率均高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，但僅腹痛緩解率在含替普瑞酮四聯(lián)組與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.874，P=0.049)，其余指標(biāo)各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

四、不良反應(yīng)

完成治療方案的患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組出現(xiàn)惡心2例(3.8%)、腹瀉1例(1.9%)；含鉍劑四聯(lián)組出現(xiàn)口腔異味5例(9.8%)、舌苔變黑3例(5.9%)、糞便灰黑色27例(52.9%)；含替普瑞酮四聯(lián)組出現(xiàn)腹脹3例(6.1%)。各組患者發(fā)生的不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊處理，癥狀于服藥期間或治療結(jié)束停藥后自行緩解或消失。

表2　各組患者Hp根除率比較

表3　治療后各組臨床癥狀緩解情況n(%)

討論

自1982年Barry Marshall和Robin Warren發(fā)現(xiàn)Hp以來，醫(yī)學(xué)工作者針對(duì)Hp及其相關(guān)疾病進(jìn)行了大量深入研究。諸多研究表明Hp感染與多種胃、十二指腸疾病的發(fā)生密切相關(guān)[7-9]。1994年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)將Hp列為人類Ⅰ類致癌原[10]。我國有著較高的Hp感染率和患病率，超過50%的人口感染Hp[11]。研究顯示，根除Hp可明顯改善慢性胃炎患者的腹部不適癥狀，促進(jìn)黏膜糜爛和潰瘍愈合，抑制消化性潰瘍復(fù)發(fā)，同時(shí)可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

在根除Hp方面，近年來由于抗菌藥物耐藥的影響，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在大部分地區(qū)的根除率已低于80%，將其療程從7 d延長(zhǎng)至10 d或14 d，僅能使根除率提高5%[1,6]。研究[14]顯示含鉍劑四聯(lián)療法較三聯(lián)療法具有更高的Hp根除率，且受抗菌藥物耐藥的影響較小。我國《第四屆全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[15]亦推薦將含鉍劑四聯(lián)療法作為根除Hp的一線治療方案。然而，鉍劑的使用可導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如口腔帶有氨味、舌苔和糞便呈灰黑色等，對(duì)部分患者造成心理壓力，導(dǎo)致患者治療依從性降低甚至放棄治療。此外，腎功能不全是應(yīng)用鉍劑的禁忌證。因此，探索不良反應(yīng)小、可有效改善臨床癥狀、提高Hp根除率的胃黏膜保護(hù)劑對(duì)Hp的根除治療具有重要意義。替普瑞酮是一種常見的胃黏膜保護(hù)劑，被廣泛應(yīng)用于治療急、慢性胃炎以及消化性潰瘍，但關(guān)于其聯(lián)合其他藥物根除Hp的療效尚不清楚。本研究比較了含替普瑞酮四聯(lián)療法、含鉍劑四聯(lián)療法和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除Hp的療效，結(jié)果顯示含替普瑞酮四聯(lián)療法的Hp根除率顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，與含鉍劑四聯(lián)療法的根除率相當(dāng)，此結(jié)論為臨床根除Hp選擇胃黏膜保護(hù)劑提供了新的依據(jù)。

在癥狀改善方面，慢性胃炎患者的臨床癥狀受多種因素影響，即使Hp根除成功，部分患者的癥狀仍不能完全緩解。在根除Hp的同時(shí)使患者獲得癥狀改善，是評(píng)估Hp根除療效的一個(gè)重要因素。研究[16]顯示替普瑞酮對(duì)慢性胃炎患者的癥狀緩解以及胃黏膜炎癥程度的改善均有良好促進(jìn)作用。本研究比較了含替普瑞酮四聯(lián)療法、含鉍劑四聯(lián)療法和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對(duì)慢性胃炎伴Hp感染患者臨床癥狀的緩解情況，結(jié)果顯示在根除Hp的同時(shí)加用胃黏膜保護(hù)劑有助于臨床癥狀的改善，替普瑞酮與鉍劑療效無明顯差異。

替普瑞酮是萜烯類胃黏膜保護(hù)劑，可通過多種機(jī)制發(fā)揮保護(hù)、修復(fù)受損黏膜的作用。替普瑞酮可增加胃黏膜疏水層磷脂酶A2(PLA2)的產(chǎn)生，PLA2是一種能催化磷脂甘油分子上二位?；乃饷?，是前列腺素、氨基己糖等生物活性物質(zhì)合成的限速酶，可促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素合成，增加胃黏膜層黏膠厚度以及氨基己糖含量；同時(shí)替普瑞酮可促進(jìn)一氧化氮(NO)合成，抑制內(nèi)皮素-1分泌，通過以上途徑增加胃黏膜血流量，從而發(fā)揮胃黏膜保護(hù)和修復(fù)作用[17]。Liu等[18]的研究顯示，替普瑞酮可增加實(shí)驗(yàn)大鼠胃黏膜熱休克蛋白70(HSP70)的表達(dá)水平，HSP70是一種重要的內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)因子，可通過增加胃黏膜血流、抑制上皮細(xì)胞凋亡而有效避免胃黏膜損傷。Pierzchalski等[19]的研究顯示，Hp感染可抑制胃黏膜上皮細(xì)胞合成HSP70。由此推測(cè)替普瑞酮促進(jìn)HSP70合成可抑制Hp對(duì)胃黏膜的損害，對(duì)改善慢性胃炎伴Hp感染患者的臨床癥狀有積極作用，但替普瑞酮作為胃黏膜保護(hù)劑是否具有清除或抑制Hp的作用尚不明確。目前關(guān)于胃黏膜保護(hù)劑對(duì)Hp影響的研究以鉍劑為主。研究認(rèn)為，鉍劑可進(jìn)入并聚集于Hp菌體，使之發(fā)生不規(guī)則收縮，導(dǎo)致菌膜破裂，進(jìn)而殺滅Hp；鉍劑可降低黏蛋白黏度，抑制Hp定植和黏附于胃黏膜上皮；鉍劑與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可降低Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥性，并抑制Hp生長(zhǎng)，從而提高根除Hp的療效[20-21]。替普瑞酮在Hp根除治療中是否亦發(fā)揮類似作用或有其他機(jī)制參與尚未明確，仍需大量研究證實(shí)。

綜上所述，含替普瑞酮四聯(lián)療法可有效根除Hp并顯著改善患者臨床癥狀，與含鉍劑四聯(lián)療法療效相當(dāng)，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。在臨床應(yīng)用鉍劑根除Hp受限時(shí)，替普瑞酮可作為一種新的選擇。

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(2015-08-09收稿；2015-09-06修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.005

*Email: dailnn@163.com，現(xiàn)工作單位：天津港口醫(yī)院

#本文通信作者，Email: cuimeih@sina.com