克拉霉素磷脂復(fù)合物制備工藝的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江省哈爾濱市 150000

克拉霉素磷脂復(fù)合物制備工藝的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江省哈爾濱市 150000

目的：本文主要探討如何對(duì)克拉霉素和磷脂結(jié)合所產(chǎn)生的復(fù)合物進(jìn)行制備，并且從中得到最佳的制備工藝。方法：在對(duì)克拉霉素與磷脂所形成的復(fù)合物進(jìn)行制備的過(guò)程中，主要應(yīng)用了溶劑揮發(fā)方法，其主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)為復(fù)合率，通過(guò)單因素優(yōu)化實(shí)驗(yàn)以及正交試驗(yàn)得到結(jié)果。結(jié)果：在優(yōu)化的環(huán)境下對(duì)磷脂復(fù)合物進(jìn)行制備，其復(fù)合率大致上是在95.2%至98.2%之間。結(jié)論：在對(duì)克拉霉素以及磷脂復(fù)合物進(jìn)行制備的過(guò)程中，主要受到以下影響因素的制約，如反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物的投料比例以及反應(yīng)物濃度點(diǎn)等，因此在今后制備的過(guò)程中，應(yīng)該對(duì)上述的因素加以有效的控制，這樣才能得到更好的制備效果。

克拉霉素磷脂復(fù)合物；克拉霉素；復(fù)合率

在當(dāng)前對(duì)克拉霉素進(jìn)行研究以及制備的過(guò)程中，主要是為了治療呼吸道感染以及泌尿系統(tǒng)感染等疾病，在現(xiàn)階段所應(yīng)用的克拉霉素注射液中，不良反應(yīng)是會(huì)對(duì)血管產(chǎn)生一定的刺激性，進(jìn)而造成靜脈炎的隱患，患者對(duì)其并不能適應(yīng)，因此為了獲得更好的臨床效果，就應(yīng)該對(duì)此進(jìn)一步的優(yōu)化。采用乳劑作為主要的載體是近幾年來(lái)的一種主要發(fā)展趨勢(shì)，也就是將藥物包裹在油相內(nèi)，這樣對(duì)緩解藥物所產(chǎn)生的副作用具有較好的效果。同時(shí)對(duì)于降低毒性以及刺激性都可以具有積極的影響。所以本文主要對(duì)相關(guān)的制備工藝加以進(jìn)一步的研究，希望能夠得到更加有效的制備方案。

1、儀器與試藥

島津2450紫外分光光度儀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士步琦有限公司），數(shù)顯恒溫磁力攪拌器（鞏義市予華公司），真空干燥箱（上海實(shí)驗(yàn)儀器總廠）。

克拉霉素原料藥（廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開(kāi)發(fā)有限公司），大豆磷脂（上海太偉藥業(yè)有限公司），其余試劑均為分析純。

2、方法與結(jié)果

2.1 磷脂復(fù)合物的制備

在對(duì)磷脂復(fù)合物進(jìn)行制備的過(guò)程中，要先將適量的克拉霉素與大豆磷脂進(jìn)行融合，并且在溶劑中進(jìn)行融合，并且不斷在合適的溫度下進(jìn)行攪拌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的過(guò)程中可以將反應(yīng)溶劑去除，這樣就得到了克拉霉素磷脂復(fù)合物粗品。再將其放在無(wú)水乙醇中加以進(jìn)一步的分散，在經(jīng)過(guò)過(guò)濾以后，對(duì)其加以收集與沉淀，在經(jīng)過(guò)干燥以后對(duì)質(zhì)量進(jìn)行稱(chēng)量，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以后，再將無(wú)水乙醇去除，這樣就能獲得相應(yīng)的殘余物，將其放在真空的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)減壓干燥以后，保持12h的時(shí)間，就可以得到相應(yīng)的克拉霉素磷脂復(fù)合物，將其冷凍保存起來(lái)。在進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)的過(guò)程中，因?yàn)槭艿椒磻?yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間等相關(guān)因素的影響，會(huì)對(duì)復(fù)合率產(chǎn)生一定的差異，這一結(jié)果可以通過(guò)相關(guān)的計(jì)算公式得出。

2.2 處方優(yōu)化及驗(yàn)證

在對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行選擇的過(guò)程中，先對(duì)克拉霉素以及大豆磷脂的投放比例進(jìn)行設(shè)置，保證處于1：5的標(biāo)準(zhǔn)，在溫度為50℃的環(huán)境下放置5h，最初原料反應(yīng)的質(zhì)量濃度是5mg/mL，在經(jīng)過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以后可以將反應(yīng)溶劑去除干凈，將復(fù)合率當(dāng)作相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)影響制備工藝的因素進(jìn)行分析，從無(wú)水乙醇、乙酸乙酯等中選擇出最合適的反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)時(shí)，可以得到復(fù)合率是95.1%，這一溶劑與其他溶劑相比結(jié)果更加理想，因此最終選擇1，4-二氧六環(huán)當(dāng)作主要的反應(yīng)溶劑。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)溶劑對(duì)復(fù)合率的影響

根據(jù)反應(yīng)溶劑的篩選結(jié)果，選定1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，其余條件同上，考察克拉霉素與大豆磷脂的質(zhì)量比分別為1∶3、 1∶5、1∶7時(shí)對(duì)復(fù)合率的影響?？芍字瑥?fù)合物的復(fù)合率隨著大豆磷脂用量的增加而顯著增加，說(shuō)明藥物與磷脂的質(zhì)量比對(duì)結(jié)果影響較大，但當(dāng)磷脂用量由1∶5增到1∶7時(shí)，復(fù)合率反而略有下降，因此選擇克拉霉素與大豆磷脂的質(zhì)量比為1∶5。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 藥脂比對(duì)復(fù)合率的影響

根據(jù)以上結(jié)果，以1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，藥脂比為1：5，反應(yīng)時(shí)間為5h，藥物質(zhì)量濃度為5mg/mL，考察反應(yīng)溫度分別為30、40、50℃時(shí)對(duì)復(fù)合率的影響。可知反應(yīng)溫度對(duì)復(fù)合率有一定影響，溫度超過(guò)50℃時(shí)復(fù)合率降低。因此選擇50℃為反應(yīng)溫度。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)復(fù)合率的影響

根據(jù)以上結(jié)果，選定反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)以及藥脂比為1：5，其余條件相同，考察反應(yīng)時(shí)間分別為3、4和5h時(shí)對(duì)復(fù)合率的影響?？芍磻?yīng)時(shí)間對(duì)制備工藝亦有較大影響，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)合率有逐漸增加的趨勢(shì)，但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至6h時(shí)，復(fù)合率反而有所下降，因此選擇反應(yīng)時(shí)間為5h。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)復(fù)合率的影響

根據(jù)以上篩選結(jié)果，以1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，藥脂比為1：5，反應(yīng)時(shí)間為5h，其余條件相同，考察藥物質(zhì)量濃度分別為5、10和20mg/mL時(shí)對(duì)制備工藝的影響?？芍幬镔|(zhì)量濃度對(duì)復(fù)合率的影響較大，但當(dāng)質(zhì)量濃度超過(guò)5mg/mL時(shí)，復(fù)合率顯著下降。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 藥物質(zhì)量濃度對(duì)復(fù)介率的影響

單因素試驗(yàn)結(jié)果表明，克拉霉素與大豆磷脂的投料比、溫度、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)克拉霉素磷脂復(fù)合物結(jié)合率有較明顯的影響，故采用L9（34）表對(duì)其進(jìn)行正交試驗(yàn)，因素水平表設(shè)計(jì)見(jiàn)表6。正交結(jié)果見(jiàn)表7。

表6 因素與水平表

表7 正交結(jié)果表

表5～6結(jié)果表明，以藥物結(jié)合百分率為考察指標(biāo)，由極差分析顯示，各因素作用主次為 A＞B＞C＞D。本課題的試驗(yàn)?zāi)康氖翘岣邚?fù)合率所以應(yīng)選每個(gè)因素中最大的那個(gè)水平即 A2B1C3D3這與直觀分析法中得到的最好試驗(yàn)條件⑧號(hào)試驗(yàn)相同。因此，選擇克拉霉素克拉霉素與大豆磷脂的比例為1：5（W/W）、反應(yīng)系統(tǒng)中克拉霉素的質(zhì)量濃度為5mg/mL、反應(yīng)溫度為50℃、反應(yīng)時(shí)間為5h，為較優(yōu)反應(yīng)條件。

根據(jù)上述單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)篩選結(jié)果，確定克拉霉素磷脂復(fù)合物的最終處方工藝為以1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，藥物反應(yīng)質(zhì)量濃度5mg/mL，藥脂比為1：5，溶解于反應(yīng)溶劑后于50℃條件下攪拌5h。減壓除去溶劑，得磷脂復(fù)合物粗品。然后加入適量無(wú)水乙醇充分溶解，抽濾除去沉淀，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去無(wú)水乙醇，即得克拉霉素磷脂復(fù)合物，冷凍保存。

3、討論

在對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行分析的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)藥物濃度的影響是很大的，在反應(yīng)體系中，克拉霉素會(huì)出現(xiàn)濃度不斷降低的趨勢(shì)，相反藥物結(jié)合率就會(huì)不斷提升，這一現(xiàn)象的主要原因在于藥物要想產(chǎn)生反應(yīng)，必須要以相互碰撞為首要前提，并且在適當(dāng)濃度的影響下進(jìn)行反應(yīng)，可以促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生，在濃度較高的情形下，會(huì)出現(xiàn)藥物以及磷脂難以分離的狀態(tài)，這樣就可以在溶液中大量的存在，反應(yīng)物之間就基本上不會(huì)出現(xiàn)相互作用的現(xiàn)象。如果在濃度較低的環(huán)境下，藥物以及磷脂基本上就是溶液的狀態(tài)，這樣就可以進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)物的反應(yīng)，因此可以促進(jìn)藥物結(jié)合率的進(jìn)一步提高。在對(duì)二者的投料比進(jìn)行研究的過(guò)程中，反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)的影響較大，如果溫度過(guò)高，那么會(huì)造成藥物結(jié)合率的降低。

[1]吳秀萍，魏取好，胡慶豐.等.耐碳青霉烯酶類(lèi)肺炎克雷伯菌中整合子及相關(guān)基因盒的分布[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（7）：1329-1332.

[2]高昂，于紅.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌中I類(lèi)整合子的研究進(jìn)展[J].微生物學(xué)通報(bào)，2013，40（11）：2107-2114.

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1672-5018（2016）11-019-02