膠質(zhì)瘤中甲基化沉默腫瘤抑制因子的研究進(jìn)展

涂艷陽(yáng)，徐曉珊，張永生，成迎端

（第四軍醫(yī)大學(xué)：1唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，2唐都醫(yī)院，陜西西安710038；3賽福地，美國(guó)新澤西08902）

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膠質(zhì)瘤中甲基化沉默腫瘤抑制因子的研究進(jìn)展

涂艷陽(yáng)1，徐曉珊1，張永生2，成迎端3

（第四軍醫(yī)大學(xué)：1唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，2唐都醫(yī)院，陜西西安710038；3賽福地，美國(guó)新澤西08902）

【摘 要】腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes，TSGs）的表觀遺傳沉默對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要.越來(lái)越多的與細(xì)胞周期、增殖、凋亡、遷移、浸潤(rùn)、DNA修復(fù)和信號(hào)通路密切相關(guān)的且被甲基化調(diào)控的TSGs被鑒定出來(lái).TSGs在膠質(zhì)瘤里特異性的甲基化表明其既可以作為分子診斷的標(biāo)記物，也可能成為治療膠質(zhì)瘤的一個(gè)靶標(biāo).本研究對(duì)人腦膠質(zhì)瘤中被甲基化沉默的TSGs進(jìn)行了總結(jié)，這為理解膠質(zhì)瘤發(fā)展過(guò)程中表觀遺傳學(xué)修飾的紊亂提供了依據(jù).

【關(guān)鍵詞】膠質(zhì)瘤；甲基化沉默腫瘤；抑制因子；研究進(jìn)展

0 引言

膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1］.按細(xì)胞的組織學(xué)特征不同將神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為以下幾種：室管膜瘤（室管膜細(xì)胞），星形細(xì)胞瘤（星形細(xì)胞）和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（少突膠質(zhì)細(xì)胞）［2］.根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)腦腫瘤進(jìn)行分類(lèi)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可進(jìn)一步被分成低級(jí)（Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)）及高級(jí)（Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)）腫瘤.Ⅳ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastom，GBM）是最嚴(yán)重的惡性膠質(zhì)瘤.盡管各種治療手段如手術(shù)、放療、光動(dòng)力療法和化療等在不斷進(jìn)步，然而Ⅳ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期仍然只有14.6個(gè)月［3－4］.大約60%的高級(jí)別膠質(zhì)瘤為GBM，其發(fā)病率約為0.003%［5］.研究這種惡性腫瘤的分子機(jī)制和早期診斷對(duì)于GBM的成功治療至關(guān)重要.從一個(gè)正常細(xì)胞發(fā)展至一個(gè)腫瘤是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程.有很多原癌基因、抑癌基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都參與其中［6－7］.癌癥的發(fā)生過(guò)程是由遺傳和表觀遺傳改變的累積所致，這直接導(dǎo)致了細(xì)胞增殖與凋亡之間的不平衡.異常的表觀遺傳修飾，如DNA甲基化，組蛋白修飾，核小體定位，非編碼RNA和microRNA在癌癥的發(fā)展過(guò)程中起重要作用［7］.目前，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中表觀遺傳學(xué)改變比遺傳學(xué)變化更重要，這一觀點(diǎn)已經(jīng)被廣泛接受［8］.目前已經(jīng)鑒定出了很多在多種腫瘤中被甲基化沉默的腫瘤抑制因子，而且這些基因可以作為癌癥診斷的生物標(biāo)記物［9－14］.在膠質(zhì)瘤中甲基化的腫瘤抑制因子無(wú)疑是非常好的生物標(biāo)記分子［15］.在膠質(zhì)瘤中已經(jīng)鑒定出了非常多的抑癌基因，包括p16INK4a、p14ARF、MLH1、O6?甲基鳥(niǎo)嘌呤?DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（methyl guanine?DNA methyltransferase，MGMT）、NDRG2、SLIT2等.本研究將總結(jié)在膠質(zhì)瘤中已經(jīng)研究過(guò)的被甲基化修飾的腫瘤抑制因子并根據(jù)他們的生物學(xué)功能進(jìn)行分類(lèi)，如細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、入侵、DNA修復(fù)和通路相關(guān)的基因（表1）.一些有代表性的基因也在本研究中給出了詳細(xì)的描述，所有的這些基因都有可能在以后的研究中成為潛在的診斷標(biāo)記物和治療靶標(biāo).

1 細(xì)胞周期和增殖

在正常細(xì)胞中，細(xì)胞周期和增殖是由一系列因子調(diào)控的.在這個(gè)調(diào)控過(guò)程中的錯(cuò)誤與腫瘤的發(fā)生有很大關(guān)系.p16INK4a和p14ARF是CDKN2A的選擇性剪接的兩個(gè)亞型，位于人類(lèi)染色體9p21上［16－17］.作為細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4（CDK4）和6（CDK6）的抑制劑，p16維持腫瘤抑制基因Rb的非磷酸化狀態(tài)從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程.p16的啟動(dòng)子甲基化在腦膠質(zhì)瘤中是很常見(jiàn)的，它的甲基化導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程失去控制，引起膠質(zhì)瘤細(xì)胞的大量增殖［15－18］.p14可通過(guò)誘導(dǎo)MDM2蛋白的構(gòu)象變化抑制MDM2介導(dǎo)的p53蛋白降解.p14ARF的表觀遺傳失活增加了p53蛋白的降解，從而導(dǎo)致p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的下調(diào)［19］.p16INK4a和p14ARF在膠質(zhì)瘤里的甲基化已經(jīng)有很多文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)［19－22］.除了這些眾所周知的細(xì)胞周期的調(diào)控因子外，還有很多其它被甲基化抑制的基因也具有調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞周期和增殖的能力.NSD1基因編碼一個(gè)參與染色質(zhì)調(diào)控的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶.它包含多個(gè)功能區(qū)域，一個(gè)SET結(jié)構(gòu)域，植物同源結(jié)構(gòu)域，和脯氨酸?色氨酸?色氨酸?脯氨酸結(jié)構(gòu)域［23］.在人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中NSD1基因會(huì)被啟動(dòng)子甲基化抑制.在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中，NSD1的表觀遺傳失活導(dǎo)致組蛋白賴(lài)氨酸殘基H4?K20和H3?K36的甲基化特異性減少.NSD1可以通過(guò)減少集落形成密度和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)來(lái)達(dá)到抑制腫瘤的功能.在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腦膠質(zhì)瘤中NSD1的CpG島過(guò)甲基化經(jīng)常被檢測(cè)到.最重要的是，NSD1啟動(dòng)子過(guò)甲基化是在高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良預(yù)后的一個(gè)預(yù)測(cè)因素.這些結(jié)果表明，NSD1的失活導(dǎo)致了組蛋白甲基化紊亂，且它具有很好的應(yīng)用價(jià)值［23］.

受體蛋白酪氨酸磷酸酶促進(jìn)因子PTPRD是高度保守的受體家族PTP中的一個(gè)成員.PTPRD基因編碼帶有細(xì)胞質(zhì)酪氨酸磷酸酶結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，因?yàn)閱?dòng)子CpG島的過(guò)甲基化此基因經(jīng)常被沉默.它的失活有50%以上發(fā)生在惡性膠質(zhì)瘤，同時(shí)這種失活也對(duì)應(yīng)了膠質(zhì)瘤患者不良的預(yù)后反應(yīng).功能研究表明野生型PTPRD通過(guò)癌蛋白STAT3去磷酸化從而抑制GBM和其他腫瘤的生長(zhǎng).這些結(jié)果表明PTPRD是一個(gè)在GBM的發(fā)生期間時(shí)被沉默的癌癥抑制因子［24］.

另一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，Krüppel樣因子4 （KLF4），在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中也被甲基化調(diào)控.KLF4是KLF鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子家族的一個(gè)成員.它包含三個(gè)高度保守C2H2類(lèi)型的的鋅指結(jié)構(gòu)與一個(gè)N端反式激活結(jié)構(gòu)域［25－26］.KLF4在RNA和蛋白水平上的下調(diào)有40%以上是發(fā)生在原發(fā)性的髓母細(xì)胞瘤中.體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明KLF4在D283髓母細(xì)胞系的會(huì)顯著抑制髓母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)［27］.這些都說(shuō)明KLF4已經(jīng)被證實(shí)在髓母細(xì)胞瘤中是一個(gè)腫瘤抑制因子.

NDRG2，N?Myc的下游調(diào)節(jié)基因2，位于14號(hào)染色體q11.2上.研究發(fā)現(xiàn)NDRG2在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)顯著低于癌旁正常組織，而這種下調(diào)也是由啟動(dòng)子甲基化引起的，且它的下調(diào)與膠質(zhì)瘤患者的癌癥等級(jí)和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性.體外實(shí)驗(yàn)表明，在人源膠質(zhì)瘤細(xì)胞U373和U138細(xì)胞中過(guò)表達(dá)NDGR2能夠抑制細(xì)胞增殖.深層次的研究表明，NDRG2主要通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化的水平來(lái)控制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng).

2 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在許多生理過(guò)程中起關(guān)鍵作用，如胚胎發(fā)育和組織更新.當(dāng)細(xì)胞凋亡發(fā)生異常時(shí)會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，其中也包括癌癥［28］.研究發(fā)現(xiàn)，一些與凋亡相關(guān)的基因在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中也會(huì)被DNA甲基化沉默.RANK／TNFRSF11A基因編碼I型跨膜蛋白，其通過(guò)與其配體RANKL結(jié)合，磷酸化腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白從而激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如核轉(zhuǎn)錄因子NF?κB、JNK、ERK、p38和AKT／PKB［29］.RANK／TN?FRSF11A的啟動(dòng)子甲基化在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中是很常見(jiàn)的.在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中恢復(fù)RANK／TNFRSF11A的表達(dá)會(huì)引起克隆形成顯著減少，細(xì)胞凋亡明顯增加.該基因通過(guò)調(diào)控NF?κB、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）／蛋白激酶α（cAMP應(yīng)答元件［CRE］）、缺氧誘導(dǎo)因子、Oct4和Wnt等通路調(diào)控凋亡［30］.

Neogenin在細(xì)胞凋亡，分化和軸突定向發(fā)育的調(diào)控中起作用，同時(shí)研究人員也發(fā)現(xiàn)其在結(jié)腸癌組織中表達(dá)被抑制.研究表明在膠質(zhì)瘤中Neogenin有很大幾率通過(guò)啟動(dòng)子甲基化而下調(diào)，Neogenin的下調(diào)不僅與膠質(zhì)瘤惡性程度而且與神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān).在SHG?44細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Neogenin能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡.目前的研究表明，Neogenin的下調(diào)可以促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤發(fā)生的［31］.

非甾體抗炎藥活化基因NAG?1是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員.研究表明，NAG?1在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中經(jīng)常被甲基化.NAG?1的基礎(chǔ)表達(dá)水平與神經(jīng)膠質(zhì)瘤分級(jí)成反比.在膠質(zhì)瘤細(xì)胞它的表達(dá)可以通過(guò)去甲基化藥物恢復(fù)［32］.NAG?1作為一個(gè)抑癌基因，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中是通過(guò)誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮作用的，而PI3K／Akt和Smad信號(hào)途徑在NAG?1誘導(dǎo)的GBM細(xì)胞凋亡中則發(fā)揮相反的作用［33］.

3 侵襲和遷移

癌細(xì)胞的遷移和侵襲的能力使得它能夠從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到周?chē)慕M織［34］.參與轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，細(xì)胞?細(xì)胞和細(xì)胞?基質(zhì)間相互作用至關(guān)重要.細(xì)胞粘附的破壞導(dǎo)致接觸生長(zhǎng)抑制作用消失，這是腫瘤產(chǎn)生的早期步驟［15］.WNK2，絲氨酸／蘇氨酸激酶，是WNK蛋白激酶亞家族的一員.WNK2是一個(gè)抑癌基因，在膠質(zhì)瘤中通過(guò)啟動(dòng)子甲基化表達(dá)下調(diào).沒(méi)有WNK2表達(dá)的患者預(yù)后都較差.研究發(fā)現(xiàn)，WNK2下調(diào)后JNK失活，引起MMP2表達(dá)減少和活性降低，從而導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲增加［35－36］.

粘附連接相關(guān)蛋白1（adherens junctional associ?ated protein?1，AJAP1）是在細(xì)胞粘附連接處的一個(gè)跨膜蛋白，具有抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞粘附和遷移的功能.AJAP1可以易位至細(xì)胞核，并通過(guò)其與β連環(huán)蛋白復(fù)合物的相互作用調(diào)節(jié)基因表達(dá).AJAP1的啟動(dòng)子甲基化在少突膠質(zhì)細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)生，這直接導(dǎo)致了AJAP1的表達(dá)水平降低，而該基因的低表達(dá)與降低患者生存率下降直接相關(guān)［37－38］.

膠質(zhì)瘤侵襲也被分泌的蛋白酶（例如組織蛋白酶）和內(nèi)源性抑制劑（半胱氨酸蛋白酶抑制劑）之間的相互作用所調(diào)節(jié).半胱氨酸蛋白酶抑制劑E／M （CST6）是在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中經(jīng)常過(guò)表達(dá)的組織蛋白酶B的強(qiáng)效抑制劑.研究表明，在膠質(zhì)瘤樣本中CST6被頻繁下調(diào)，此種下調(diào)與CST6啟動(dòng)子甲基化有關(guān).在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)半胱氨酸蛋白酶抑制劑E／M會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲能力的下調(diào)［39－40］.

SLIT2是一個(gè)由細(xì)胞外基質(zhì)分泌的與膜相關(guān)的糖蛋白.SLIT2／ROBO1是一對(duì)保守的配體與受體.在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中，它們通過(guò)相互作用共同調(diào)節(jié)軸突和生長(zhǎng)錐之間的關(guān)系.在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和腫瘤組織中SLIT2啟動(dòng)子經(jīng)常通過(guò)啟動(dòng)子甲基化下調(diào).用去甲基化試劑Aza處理SLIT2甲基化的細(xì)胞能夠恢復(fù)SLIT2基因的表達(dá).深層次的機(jī)制研究表明SLIT2主要通過(guò)SLIT2／ROBO1通路抑制CDC42?GTP，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［41－42］.

4 DNA修復(fù)

DNA修復(fù)基因可以修復(fù)在DNA復(fù)制過(guò)程中發(fā)生在微衛(wèi)星序列段的復(fù)制錯(cuò)誤［43］.如果這些基因出現(xiàn)問(wèn)題，會(huì)使DNA修復(fù)出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性.目前已知一個(gè)在DNA損傷時(shí)被特異性激活錯(cuò)配修復(fù)酶MLH1，會(huì)在膠質(zhì)瘤中被甲基化沉默，而且研究表明MLH1啟動(dòng)子甲基化是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展以及克隆形成的早期事件［44］.

DNA修復(fù)酶MGMT可以拮抗烷化劑的毒性作用.MGMT啟動(dòng)子甲基化在膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)十分常見(jiàn)且它是MGMT失活的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制.MGMT的表觀遺傳沉默對(duì)接受烷化劑化療的膠質(zhì)瘤患者是有利的［45－48］.

5 RAS途徑

在膠質(zhì)瘤中一些信號(hào)通路也被DNA甲基化調(diào)控.在原發(fā)性腦腫瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族1A（RASSF1A）會(huì)被啟動(dòng)子甲基化失活.在所有的甲基化的細(xì)胞系中用去Aza處理后RASSF1A又可以被重新表達(dá).該基因主要通過(guò)MST1 或MOAP?1蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.研究表明，RASSF1A啟動(dòng)子CpG島甲基化可能在神經(jīng)膠質(zhì)瘤與髓母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［49－52］.

另一個(gè)N端RAS關(guān)聯(lián)域家族的基因，RAAS F10，在星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中經(jīng)常被甲基化.據(jù)報(bào)道，RASSF10在Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤以及Ⅳ級(jí)原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被甲基化的頻率高達(dá)67.5%，但在Ⅰ級(jí)星形細(xì)胞瘤和年齡匹配的正常對(duì)照腦組織樣本DNA中卻未被甲基化.在甲基化的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞種可以通過(guò)Aza去甲基化恢復(fù)RASSF10表達(dá).在Ⅱ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，RASSF10的甲基化與生存率，總生存期是獨(dú)立相關(guān)的，并在其發(fā)展的早期階段就會(huì)出現(xiàn)甲基化.功能研究發(fā)現(xiàn)，在兩種RAS F10甲基化的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)RASSF10會(huì)抑制克隆形成，RASSF10敲除則會(huì)增加U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖［53］.

6 STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

JAK／STAT途徑參與幾種類(lèi)型癌癥的發(fā)生過(guò)程［54－55］.細(xì)胞因子信號(hào)抑制3（SOCS3）可以通過(guò)抑制JAK／STAT信號(hào)通路而抑制腫瘤.報(bào)告發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性GBM中經(jīng)常檢測(cè)到SOCS3啟動(dòng)子甲基化，同時(shí)會(huì)伴隨著表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴(kuò)增與高表達(dá).SOCS3缺失會(huì)大大增加腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，但對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖無(wú)明顯影響.在膠質(zhì)瘤中，SOCS3被甲基化后，可以激活STAT3和FAK，從而可以促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵潤(rùn)［56－57］.在膠質(zhì)瘤中SOCS1的過(guò)甲基化也有報(bào)道［56，58］.將SOCS1重新導(dǎo)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞可增加其對(duì)輻射所致?lián)p傷的敏感性［58］.

7 WNT信號(hào)途徑

Wnt信號(hào)途徑的異常激活參與各種癌癥的發(fā)病過(guò)程，包括腦膠質(zhì)瘤［59］.有相當(dāng)多的Wnt通路抑制劑被甲基化SFRP1，SFRP2和NKD2的甲基化有40%以上發(fā)生在原發(fā)性GBM中，而DKK1的甲基化有50%是發(fā)生在Ⅱ級(jí)GBM中.用去甲基化藥物處理SFRP1?，SFRP5?，DKK1?，DKK3?，NKD1?和NKD2高甲基化的U87?MG GBM細(xì)胞以后，它們的表達(dá)會(huì)增加［60］.在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中沉默Wnt信號(hào)的抑制劑導(dǎo)致Wnt途徑的激活，進(jìn)而引起腫瘤再生長(zhǎng).

LATS2是一個(gè)抑癌基因，它通過(guò)破壞β連環(huán)蛋白／BCL9的相互作用來(lái)抑制致癌的Wnt／β?catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄［61］.在星形細(xì)胞瘤中LATS2經(jīng)常被甲基化，但在正常的腦組織中則不會(huì).LATS2在甲基化的星形細(xì)胞瘤中的mRNA水平要顯著明顯低于那些沒(méi)有甲基化的星形細(xì)胞瘤.在U251和SHG?44細(xì)胞系中檢測(cè)到LATS2甲基化，用Aza處理后LATS2表達(dá)恢復(fù)［62］.LATS2的甲基化狀態(tài)為星形細(xì)胞瘤的診斷分析提供了重要的線索.

8 臨床應(yīng)用

膠質(zhì)瘤是一種最常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤，每年全世界大約有20萬(wàn)患者被診斷患膠質(zhì)瘤［63］.現(xiàn)在很多可用的臨床治療手段如手術(shù)、放療和化療都取得了很大的進(jìn)步，但GBM患者的中位生存期僅為14.6個(gè)月，能夠有5年存活期的概率＜5%［3－4，64－65］.了解膠質(zhì)瘤的分子機(jī)制對(duì)于尋找新的治療策略至關(guān)重要.識(shí)別有用的生物標(biāo)志物將大大有利于膠質(zhì)瘤患者的早期診斷及提高治療效率.在膠質(zhì)瘤中許多抑癌基因的甲基化都與患者的預(yù)后密切相關(guān)（表1）.

表1 在膠質(zhì)瘤里啟動(dòng)子甲基化后沉默的抑癌基因的總結(jié)

DNA異常甲基化在癌癥診斷上主要有以下三種應(yīng)用方式：①作為檢測(cè)癌細(xì)胞或檢測(cè)癌細(xì)胞DNA；②預(yù)測(cè)預(yù)后；③預(yù)測(cè)治療效果［66］.DNA樣本比RNA樣品更穩(wěn)定，檢測(cè)啟動(dòng)子甲基化的生物標(biāo)記物更有優(yōu)勢(shì).通常來(lái)說(shuō)，用于臨床檢驗(yàn)的樣品，如血液、尿、痰、唾液和糞便中，含有的腫瘤細(xì)胞DNA樣品是很少量的.由于DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，即使含量很少，這些表觀遺傳學(xué)的標(biāo)記物也很容易被檢測(cè)到［66］.且臨床上已經(jīng)能夠很好的檢測(cè)膠質(zhì)瘤患者血清樣品中MGMT和p16INK4a基因的啟動(dòng)子甲基化，以用于治療指導(dǎo)［67－69］.

腫瘤抑制因子啟動(dòng)子的甲基化也與膠質(zhì)瘤患者對(duì)藥物和放療的敏感性有關(guān)［70］.例如，重新激活膠質(zhì)瘤中已經(jīng)沉默的SOCS1，會(huì)導(dǎo)致通過(guò)抑制MAPK來(lái)增加膠質(zhì)瘤對(duì)放療的敏感性［58］.病毒介導(dǎo)的BEX1 或BEX2的再表達(dá)也可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［71］.這些基因甲基化的狀態(tài)還可以為患者特異性治療提供新的思路.眾所周知的例子是MGMT啟動(dòng)子甲基化和DNA烷化劑之間的關(guān)系.DNA烷化劑的機(jī)理是在DNA鄰近位置之間形成交聯(lián)，從而抑制DNA的復(fù)制殺死細(xì)胞.MGMT能夠直接和特異性除去由這些烷基化劑在鳥(niǎo)嘌呤脫氧核糖核苷酸O6位置上形成的細(xì)胞毒性烷基加合物.激活的MGMT會(huì)抑制烷化劑的殺傷效率［72］.因?yàn)樵趷盒阅[瘤中MGMT基因很少缺失或突變，所以MGMT的表觀遺傳學(xué)沉默可以做為臨床放療和烷化劑治療應(yīng)答的一個(gè)生物預(yù)測(cè)標(biāo)記.在若干臨床研究中，MGMT啟動(dòng)子甲基化的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)被確認(rèn)，并且在針對(duì)經(jīng)由放療和烷基化劑治療的膠質(zhì)瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MGMT甲基化水平與顯著增長(zhǎng)的生存期密切相關(guān).

總之，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的改變對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生都起到了重要作用.抑癌基因的沉默后將無(wú)法抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展.目前已經(jīng)將抑癌基因啟動(dòng)子的甲基化作為生物記物，這將有助于膠質(zhì)瘤的診斷、預(yù)后與治療.在本研究中我們總結(jié)了最新鑒定的甲基化沉默的抑癌基因，還將進(jìn)一步研究它們的分子機(jī)制，以加深我們對(duì)這些生物標(biāo)記分子的認(rèn)識(shí)與了解并將它們更好地應(yīng)用在臨床上.

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·基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

通訊作者：張永生.教授，主任醫(yī)師，院長(zhǎng).E?mail：zhangys＠fmmu.edu.cn；成迎端.博士.E?mail：cyd116＠hotmail.com

作者簡(jiǎn)介：涂艷陽(yáng).E?mail：ayonst＠qq.com

收稿日期：2016－01－05；接受日期：2016－01－22

文章編號(hào)：2095?6894（2016）02?01?07

【中圖分類(lèi)號(hào)】R730.264

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A