林斌偉，譚榜憲

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川南充　637000)

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甘氨雙唑鈉對(duì)食管癌放射治療增敏作用的研究進(jìn)展

林斌偉，譚榜憲

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川南充637000)

【摘要】食管腫瘤乏氧細(xì)胞的存在是影響食管癌放療效果的重要因素之一。如何有效殺傷乏氧細(xì)胞以提高食管癌的放射敏感性成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。甘氨雙唑鈉( metronidazole amino acidum natrium，CMNa)是我國(guó)自行研制的5－硝基咪唑類親電子化合物，具有與氧相同的放療增敏作用，同時(shí)副反應(yīng)低。研究表明，甘氨雙唑鈉能夠提高患者的近期療效且不增加患者的副反應(yīng)，但對(duì)于能否夠提高患者的遠(yuǎn)期生存率還需要做進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】食管腫瘤;甘氨雙唑鈉;放射增敏性

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2016-3-4 10∶16網(wǎng)絡(luò)出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.080.html

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，最近研究顯示食管癌的粗發(fā)病率和病死率分別列我國(guó)惡性腫瘤的第五位和第四位［1］。目前腫瘤的三大治療手段包括手術(shù)、放療、化療，放療作為腫瘤三大治療手段之一，在頸段、胸上段食管癌及分期較晚失去手術(shù)機(jī)會(huì)的食管癌有著明顯的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于部分有手術(shù)禁忌癥的食管癌病人，放療也是目前唯一有效控制局部病變的治療方式。但是單純放療治療效果較差。有文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌單純放射治療的5年生存率僅為9%［2］。許多研究報(bào)道認(rèn)為放射治療失敗的主要原因是食管癌局部復(fù)發(fā)［3］。乏氧細(xì)胞的存在被認(rèn)為是腫瘤局部復(fù)發(fā)的重要因素。乏氧的細(xì)胞的輻射敏感性要比富含氧的細(xì)胞低2. 5～3倍，主要機(jī)制可以用經(jīng)典的氧固定學(xué)說(shuō)解釋，即電離輻射在靶分子中誘發(fā)了自由基，在靶分子周圍有氧存在的條件下，氧和自由基最外層末配對(duì)的電子結(jié)合，產(chǎn)生比自由電子更穩(wěn)定，毒性更大的過(guò)氧化物基團(tuán)。如果這個(gè)基團(tuán)位于受輻射損傷的腫瘤細(xì)胞DNA分子內(nèi)，就會(huì)導(dǎo)致受損傷的DNA分子不容易被修復(fù)而起到固定放射損傷的作用，從而達(dá)到增加對(duì)腫瘤細(xì)胞殺滅的作用。

本文對(duì)甘氨雙唑鈉( metronidazole amino acidum natrium，CMNa)放射增敏的作用機(jī)制及對(duì)食管癌患者治療療效和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1　CMNa的作用機(jī)制

CMNa是我國(guó)自行研制的具有明顯放療增敏作用的5-硝基咪唑類化合物。其分子式為: C18H22N7NaO10·3H2O，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。鄭秀龍等［4－5］關(guān)于CMNa放療增敏機(jī)制的研究表明，CMNa分子兩端的硝基咪唑環(huán)是保證化合物有放射增敏作用的關(guān)鍵，其具有強(qiáng)大的親電子能力，能夠通過(guò)奪取靶分子自由基上的電子，讓受放射損傷的靶分子自由基不能重新獲得電子而被修復(fù)，使損傷被固定下來(lái)，從而提高了靶分子的放射敏感性。同時(shí)，CMNa能夠抑制DNA聚合酶β，而DNA聚合酶β是DNA輻射受損后關(guān)鍵的修復(fù)酶之一，從而抑制受損DNA分子的修復(fù)，尤其是乏氧腫瘤細(xì)胞的潛在致死損傷修復(fù)和亞致死損傷修復(fù)，從而提高食管癌病灶中乏氧細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，增加射線對(duì)乏氧細(xì)胞的殺滅作用。

最近研究表明，CMNa能影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞周期分布，端粒的維持，活性氧( ROS)含量，凋亡率。曾越燦等［6］做了關(guān)于CMNa對(duì)放射線照射后喉癌Hep-2細(xì)胞毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)突變基因( ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM)表達(dá)的影響的研究，認(rèn)為CMNa能夠抑制喉癌Hep-2細(xì)胞ATM基因的表達(dá)，使喉癌Hep-2細(xì)胞內(nèi)的ATM蛋白水平下調(diào)，從而增加放射敏感性。ATM基因最早在毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)患者中發(fā)現(xiàn)，并因此而得名。Udayakumar等［7］研究表明，DNA雙鏈損傷修復(fù)時(shí)，ATM基因首先被激活，ATM蛋白的水平與細(xì)胞有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、染色體縮合、減數(shù)分裂重組、細(xì)胞周期控制、以及端粒維持有關(guān)。宋夢(mèng)姣等［8］對(duì)甘氨雙唑鈉對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株SKOV3的放射增敏效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，CMNa能夠?qū)KOV3細(xì)胞阻滯在放射敏感性最高的G2/M期，并且能增加細(xì)胞內(nèi)ROS含量。周晴等［9］研究發(fā)現(xiàn)，缺氧情況下，CMNa能增加促凋亡蛋白Caspase 3 /8 /9和Bax的表達(dá)，抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，從而增加人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SY5Y的凋亡率。

圖1　CMNa的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2　近期療效

按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，將實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解( CR)、部分緩解( PR)、穩(wěn)定( SD)、進(jìn)展( PD)。米登海等［10］做了關(guān)于CMNa對(duì)食管癌放射治療增敏作用的Meta分析，共納入17個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共1475例患者，納入的干預(yù)措施為: CMNa聯(lián)合放療VS單純放療。對(duì)近期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)為:有效率( CR + PR)。結(jié)果顯示在治療食管癌的近期療效方面，CMNa聯(lián)合放療優(yōu)于單純放療，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR = 3. 51，95% CI = 2. 44～5. 07，P＜0. 000 01］。放療提高局部控制率的方法主要有增加射線劑量和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。然而，提高射線劑量必然會(huì)導(dǎo)致正常器官輻射劑量增高，從而增加放射損傷的嚴(yán)重程度。CMNa作為放療增敏藥物，能夠增加射線對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞的殺滅作用，從而增加食管癌患者的局部控制率。

3　遠(yuǎn)期療效

遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)有1年、2年、3年生存率。目前對(duì)CMNa的遠(yuǎn)期療效研究結(jié)果并不統(tǒng)一。秦尚彬等［11］對(duì)66例Ⅱ-Ⅲ期和僅鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅳ期的食管鱗癌患者行雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示CMNa聯(lián)合放療組和單純放療組的1、2年總生存率無(wú)差異( P =0. 433)，提示CMNa可能不能改變患者的遠(yuǎn)期生存率。萬(wàn)志龍等［12］報(bào)道了關(guān)于CMNa對(duì)食管癌放射治療增敏作用的臨床研究，認(rèn)為CMNa能改善食管癌患者的1、3年生存率。有研究認(rèn)為，年齡是影響患者生存率的一個(gè)重要預(yù)后因素，大于60歲預(yù)后可能較差［13］。因此需要注意秦尚彬等人所納入的66例食管患者中位年齡為65. 5歲，而萬(wàn)志龍等人納入的患者的平均年齡為55. 65歲，兩項(xiàng)研究中患者年齡差異可能是得出不同結(jié)果的原因之一。

食管癌病期早晚是評(píng)價(jià)食管癌生存的主要預(yù)后因素。在孫菁等［14］人關(guān)于CMNa對(duì)食管癌放射增敏作用的生存分析中，首先比較了所有納入患者的生存率，其中CMNa聯(lián)合放療組的1、2、3年生存率分別為69%、37%和19%，中位生存時(shí)間18個(gè)月;單純放療組分別為67%、22%和15%，中位生存時(shí)間15個(gè)月。兩組生存率曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1. 79，P =0. 181)。然后又比較了納入的Ⅰ-Ⅲa期患者的生存率，其中CMNa聯(lián)合放療組的1、2、3年生存率分別為77%、54%和28%，中位生存時(shí)間27個(gè)月;單純放療組的1、2、3年生存率分別為71%、25%和19%，中位生存時(shí)間16個(gè)月。兩組生存率曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4. 23，P = 0. 040)，該研究的結(jié)果總結(jié)見表1。對(duì)于早期患者，病變主要在食管原發(fā)灶，放療作為一種局部治療手段，在運(yùn)用CMNa增加放療敏感性的情況下，增加了局部控制率，有可能提高患者的遠(yuǎn)期生存率。而對(duì)于晚期患者，腫瘤出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移的可能性增大，單純控制局部病變，并不能控制疾病進(jìn)展。

上訴研究結(jié)果提示CMNa對(duì)于改善食管癌患者遠(yuǎn)期療效仍有待研究，許多因素能夠影響食管癌患者的遠(yuǎn)期療效，如食管癌的分期［14］，患者年齡［13］、營(yíng)養(yǎng)狀況［15］等。CMNa有可能改善分期早、年輕及營(yíng)養(yǎng)情況較好的患者的遠(yuǎn)期療效。因此CMNa使用范圍，值得我們進(jìn)一步研究。

表1　孫菁等人研究結(jié)果簡(jiǎn)化表

4　不良反應(yīng)

硝基咪唑( misonidazole，MISO)類化合物具有親電子特性，具有與氧相似的放療增敏作用。但是當(dāng)體內(nèi)MISO累計(jì)到一定劑量后會(huì)引起患者的外周神經(jīng)痛癥狀，嚴(yán)重者可影響睡眠及行走，因此限制了其應(yīng)用［16－17］。CMNa是我國(guó)自行研制的新型MISO類化合物，藥代動(dòng)力學(xué)研究表明CMNa代謝快，其代謝產(chǎn)物在48 h內(nèi)降至檢測(cè)值以下，隔天用藥體內(nèi)無(wú)積蓄［18］;且CMNa具有親水性和親腫瘤性化學(xué)結(jié)構(gòu)相連接，減弱了藥物通過(guò)血腦屏障的能力［19］。國(guó)內(nèi)多篇［20－22］臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了放療聯(lián)合CMNa和單純放療間的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異，認(rèn)為消化系統(tǒng)反應(yīng)(主要是惡心、嘔吐)、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)、放射性食管炎、皮膚及粘膜反應(yīng)、肝腎功能均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且有研究［23］強(qiáng)調(diào)了未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)。

同期放化療是局部進(jìn)展期食管癌的首選治療手段之一，但是對(duì)于許多不能耐受化療或者不愿意化療的患者，CMNa作為一種低毒、有效的放療增敏劑，可能成為這部分患者的備選藥物。任慶蘭等［24］人分別把中晚期食管癌首程治療患者隨機(jī)分到CMNa聯(lián)合放療( CMNa + RT)組、順鉑聯(lián)合放療( DDP + RT)組及單純放療( RT)組，以比較各組間近期療效和不良反應(yīng)。其結(jié)果是: CMNa + RT組和DDP + RT組CR率優(yōu)于單純放療組( P＜0. 05) ; CMNa + RT組和DDP + RT組增敏作用比無(wú)差異( P＞0. 05) ; CMNa + RT組的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于DDP + RT組，DDP會(huì)顯著增加放射性副反應(yīng)，尤其是放射性食管炎、白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。趙恩洪［25］近期發(fā)表的關(guān)于CMNa與順鉑對(duì)中晚期食管鱗癌放療增敏的近期療效比較的研究結(jié)果與任慶蘭等人的相似。

綜上所述，CMNa作為我國(guó)自行研制的放療增敏劑，擁有代謝快，副作用低的特點(diǎn)。其不僅能夠有效的提高食管癌患者的近期療效，而且并不增加放療副反應(yīng)。但是目前關(guān)于CMNa能否提高食管癌遠(yuǎn)期療效仍然存在爭(zhēng)議，影響食管癌遠(yuǎn)期療效的因素很多，比如食管癌的分期、患者年齡、患者的營(yíng)養(yǎng)狀況等，已有研究表明CMNa能夠提高早期患者的遠(yuǎn)期療效，但仍需要質(zhì)量更好的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)加以論證。

參考文獻(xiàn)

［1］Chen W，He Y，Zheng R，et al.Esophageal cancer incidence and mortality in China，2009［J］.J Thorac Dis，2013，5( 1) : 19－26.

［2］Newaishy G，Read G，Duncan W，et al.Result of radiotherapy of squamous cell carcinoma of the oesophagus［J］.Clin Radiol，1982，33: 374.

［3］朱廣迎，李曄華，夏廷毅，等譯.放射腫瘤學(xué)原理和實(shí)踐［M］.天津:天津科技翻譯出版公司，2012: 1252－1255.

［4］鄭秀龍.腫瘤放療增敏作用及運(yùn)用狀況［A］.見:鄭秀龍編.甘氨雙唑鈉研究論文集［C］.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2001:4－6.

［5］鄭秀龍，蔡建明，蔣逸鳳.甘氨雙唑鈉放射增敏機(jī)制的研究:對(duì)DNA聚合酶β的作用［A］.見:鄭秀龍編.甘氨雙唑鈉研究論文集［C］.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2001: 119.

［6］曾越燦，吳榮，遲峰，等.甘氨雙唑鈉通過(guò)下調(diào)ATM表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)喉癌細(xì)胞的放射增敏效應(yīng)［J］.臨床誤診誤治，2014，27( 9) : 29－32.

［7］Udayakumar D，Horikoshi N，Mishra L，et al.Detecting ATM-dependent chromatin modification in DNA damage response［J］.Methods Mol Biol，2015，1228: 317－336.

［8］宋夢(mèng)姣，劉宏，葛寧，等.甘氨雙唑鈉對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株SKOV3的放射增敏效應(yīng)［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34( 10) :820－825.

［9］周晴，鄭磊貞，蔣馬偉，等.甘氨雙唑鈉對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SY5Y放射敏感性的影響［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34( 1) : 17－22.

［10］米登海，任維維，田金微，等.甘氨雙唑鈉對(duì)食管癌放射治療增敏作用的Meta分析［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12( 9) : 1122－1128.

［11］秦尚彬，王雅棣，楊俊泉，等.甘氨雙唑鈉胸段食管鱗癌放射增敏作用-Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21( 5) : 426－428.

［12］萬(wàn)志龍，蔡晶，楊燕光，等.甘氨雙唑鈉( CMNa)對(duì)食管癌放射治療增敏作用的臨床研究［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2007，20( 1) : 64－65.

［13］Hamai Y，Hihara J，Emi M，et al.Treatment outcomes and prognostic factors for thoracic esophageal cancer with clinical evidence of adjacent organ invasion［J］.Anticancer Res.2013，33( 8) :3495－3502.

［14］孫菁，王鳳英.甘氨雙唑鈉對(duì)食管癌放射增敏作用的生存分析［J］.中國(guó)放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15( 4) : 297－299.

［15］Kogo M，Suzuki A，Sunaga T，et al.Scoring system for predicting recurrence after chemoradiotherapy including 5-fluorouracil and platinum for patients with esophageal cancer［J］.Hepatogastroenterology，2013，60( 128) : 1979－1984.

［16］Van den Bogaert W，Van der Schueren E，Horiot JC，et al.The EORTC randomized trial on three fractions per day and misonidazole ( trial no.22811) in advanced head and neck cancer: long－term results and side effects［J］.Radiother Oncol，1995，35 ( 2) : 91－99.

［17］Grazizno MJ，Henck JW，Meierhenry EF，et al.Neurotoxicity of Misonidazole in rats following intravenous administration［J］.Pharmacol Res，1996，33( 6) : 307－318.

［18］付良青，郭軍華，高洪志，等.腫瘤放療增敏藥甘氨雙唑鈉( CMNa)的I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2000，16( 3) : 187－190.

［19］王曉萍，云松，張新良，等.放療增敏劑甘氨雙唑鈉的II期臨床研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2003，8( 1) : 28－32.

［20］彭俊英，吳金通，沈芬，等.甘氨雙唑鈉( CMNa)對(duì)食管癌放射治療增敏作用的臨床觀察［J］.海峽藥學(xué)，2011，23( 5) :164－165.

［21］王明智，吳偉，吳剛，等.甘氨雙唑鈉對(duì)食管癌放療增敏作用的臨床觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13( l0) : 63－65.

［22］楊樂偉，姚蔚，陳嘉洛，等.46例甘氨雙唑鈉對(duì)惡性腫瘤放療增敏的臨床分析［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9( 13) : 68－69.

［23］蘇晶員，曲雅勤，任飛，等.甘氨雙唑鈉對(duì)頭頸部實(shí)體腫瘤放射治療增敏作用的臨床研究［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2014，35( 4) :781－782.

［24］任慶蘭，吳永忠，陳曉品，等.甘氨雙唑鈉與順鉑對(duì)中晚期食管癌放療增敏的近期療效比較［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，34 ( 8) : 1108－1111.

［25］趙恩洪.甘氨雙唑鈉與順鉑對(duì)中晚期食管鱗癌放療增敏的近期療效比較［J］.健康大視野，2014，22( 4) : 274－275.

(學(xué)術(shù)編輯:杜小波)

作者簡(jiǎn)介:林斌偉( 1990－)，男，碩士研究生。通訊作者:譚榜憲，E-mail: tbx_nsmc@126.com

收稿日期:2015－04－13

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.40

【文章編號(hào)】1005-3697( 2016) 01-0146-03

【中圖分類號(hào)】R735.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A