張紅偉 高志東 賀曉新 陳曦 陶荔瑩 孫閃華 李波 陳大方

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·論著·

個體化方案治療耐多藥肺結核患者不良反應分析

張紅偉 高志東 賀曉新 陳曦 陶荔瑩 孫閃華 李波 陳大方

目的 分析耐多藥肺結核患者個體化化療方案治療過程中不良反應的發(fā)生情況，及其對治療和轉歸的影響。方法 回顧性調查2008年3月至2013年10月北京市結核病防治機構中所有使用耐多藥個體化化療方案治療滿2年的116例耐多藥肺結核患者，收集患者基本信息、不良反應發(fā)生情況，及其對治療的影響、治療轉歸等信息。應用SPSS 18.0進行統計學分析，率的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。結果 個體化耐多藥治療過程中不良反應發(fā)生率為62.1%(72/116)。45歲以下青年組、45～歲中年組和≥60歲老年組藥物不良反應發(fā)生率分別為53.0%(35/66)、70.7%(29/41)和8/9，3個年齡組的不良反應發(fā)生率差異有統計學意義(χ2=6.347,P<0.05)。不良反應發(fā)生率居前3位的種類分別為肝功能異常(26.7%，31例)、單純尿酸升高(13.8%，16例)、骨關節(jié)功能異常(12.9%，15例)。不良反應導致更改化療方案的患者占29.2%(21/72)，暫停治療2周及以上的患者占27.8%(20/72)，停止治療的患者占8.3%(6/72)。發(fā)生不良反應的患者中65.3%(47/72)治療成功，未發(fā)生不良反應的患者中54.5%(24/44)治療成功，差異無統計學意義(χ2=1.325，P=0.25)。結論 盡管耐多藥個體化化療方案治療耐多藥肺結核患者的不良反應發(fā)生率較高，但通過及時發(fā)現和正確處置，大部分患者能夠繼續(xù)治療，未對治療成功造成影響。

結核，肺/藥物療法； 抗藥性，多種，細菌； 藥物不良反應

2012年全球估計新發(fā)45萬例耐多藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者[1]，2013年增長至48萬例[2]， MDR-TB對全球結核病防治構成了嚴重威脅[3]。MDR-TB患者較普通肺結核患者用藥種類多，治療療程長，費用昂貴，不良反應發(fā)生多，治愈率低。不良反應的發(fā)生是影響患者治療依從性的重要原因[4-5]。北京市自2008年3月啟動MDR-TB控制項目至今，尚未對患者不良反應發(fā)生情況進行全面系統的分析，筆者通過回顧性收集北京市結核病防治機構中使用個體化治療方案且治療滿2年的MDR-TB患者，分析MDR-TB患者不良反應的發(fā)生情況及對治療和轉歸的影響，現將結果報告如下。

對象和方法

一、研究對象

2008年3月至2013年10月，北京市確診并使用個體化化療方案治療滿2年的MDR-TB患者116例。其中男90例(77.6%)，女26例(22.4%)，男∶女=3.5∶1。研究對象年齡最小16歲，最大75歲，平均年齡(40.8±13.3)歲；根據2000年WHO年齡分組標準將其分為45歲以下青年組(66例)、45～歲中年組(41例)、≥60歲老年組(9例)。

二、研究方法

1．MDR-TB診斷標準：各區(qū)(縣)結核病防治所(簡稱“結防所”)將MDR-TB可疑者痰培養(yǎng)陽性菌株送至北京結核病控制研究所中心實驗室，由實驗室專業(yè)人員采用WHO推薦的比例法進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，同時對異煙肼和利福平耐藥即為MDR-TB患者[6]。

2.患者用藥：以推薦的標準方案6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z為原則，根據一、二線藥物藥敏試驗結果和既往用藥史由區(qū)(縣)結防所醫(yī)生制定初步治療方案，交由市級診療專家小組進行病例討論后決定最終的用藥方案?；颊呓y一使用由北京結核病控制研究所招標采購的國產抗結核藥物。方案中至少包括4種有效藥物，無特殊情況均含有注射劑。治療療程為24個月。

3.患者隨診頻次及檢查項目：患者治療過程中至少每月復診1次(不良反應及時就診)，按照WHO推薦的MDR-TB患者治療檢查的要求，為患者提供痰檢、胸部X線檢查、肝腎功能、血尿常規(guī)、血電解質等免費檢查[6]。

3.轉歸判斷標準：按照《耐多藥肺結核防治管理工作方案》[7]中對治療轉歸的定義，將治療轉歸分為治愈、完成療程、死亡、失敗、丟失和其他。MDR-TB患者治療成功率是指在一定期間內某轄區(qū)中治愈或者完成治療的耐多藥肺結核患者例數占納入治療的耐多藥肺結核患者總例數的百分比[8]。

4.藥物不良反應定義及類型：WHO將不良反應定義為“正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現的有害的、與用藥目的無關的反應”[9]。根據《耐多藥肺結核防治管理工作方案》[7]以及臨床診療專家小組的建議，將耐多藥患者治療過程中常見的不良反應分為以下幾類：肝功能異常、胃腸道反應，聽神經、視神經、末梢神經和中樞神經等神經系統異常，以及過敏反應、腎功能異常、血液系統異常、骨關節(jié)功能異常、電解質紊亂和“其他”(胸悶、心悸等)，將僅表現為尿酸升高未出現骨關節(jié)疼痛單劃一類為單純尿酸升高。

5.不良反應監(jiān)測與處置：門診醫(yī)生在MDR-TB患者每次隨診時詢問不良反應發(fā)生情況，根據患者主訴、隨診檢查結果(正常值范圍外即為異常)及服用抗結核藥物與不良反應出現的先后關系等判斷不良反應發(fā)生情況。按照不良反應處理原則[7]對較輕者予以對癥處理，對嚴重不良反應者隨時報告市級診療專家小組并由其指導處理，避免過度處理和處理不及時。處置過程做好記錄。所有治療的MDR-TB患者定期提交全市MDR診療專家小組進行會診討論。不良反應對抗結核藥物治療的影響分為無影響、更改方案、暫停治療、停止治療。更改方案是指停用或替換掉可能引起不良反應的藥物，暫停治療是指停用所有抗結核藥物2周及以上后繼續(xù)治療，停止治療是指發(fā)生不良反應后最終停用所有抗結核藥物，結束本次治療。

6.數據收集：采用專家討論通過的“不良反應發(fā)生情況調查表”，查閱MDR-TB患者病歷，收集患者的姓名、性別、年齡等基本信息、患者不良反應發(fā)生的類型、臨床表現、不良反應的起止時間、對治療的影響及轉歸等信息。

7.質量控制：在調查前統一培訓調查員，統一調查標準；在調查時每區(qū)(縣)主管MDR-TB患者的臨床醫(yī)生配合調查員收集資料。當病程記錄中出現如肝腎功能異常、血液系統異常等可以通過檢查手段檢測出來的不良反應時，調查人員會與化驗單核對，以保證收集資料的質量。

三、統計學分析

所有調查數據采用Epidata 3.1平行雙錄入，SPSS 18.0進行統計學分析。計數資料采用率進行描述，偏態(tài)資料采取中位數和四分位數間距進行描述，率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、不良反應發(fā)生率和類型

1. 不良反應發(fā)生情況：116例完成MDR-TB治療的患者中有72例至少發(fā)生1次不良反應，44例未發(fā)生不良反應，不良反應發(fā)生率為62.1%。72例中43例(59.7%)發(fā)生1種不良反應，其中肝功能異常14例，單純尿酸升高9例，骨關節(jié)功能異常6例，過敏反應、腎功能異常各3例，視神經異常、胃腸道反應和其他各2例，末梢神經炎和血液系統異常各1例。18例(25.0%)發(fā)生2種不良反應，其中肝功能異常和骨關節(jié)功能異常4例，肝功能異常和單純尿酸升高、聽神經異常和胃腸道反應各2例，肝功能異常和腎功能異常、肝功能異常和中樞神經異常、肝功能異常和骨關節(jié)異常、肝功能異常和末梢神經炎各1例，末梢神經炎和單純尿酸升高1例，末梢神經炎和血液系統異常1例，血液系統異常和單純尿酸升高1例，骨關節(jié)異常和視神經異常1例，聽神經異常和其他、過敏反應和其他各1例。9例(12.5%)發(fā)生3種不良反應，其中6例除肝功能異常外還發(fā)生有聽神經異常和單純尿酸升高1例、中樞神經異常和尿酸升高1例、聽神經異常和過敏反應1例、聽神經異常和胃腸道反應1例、聽神經異常和骨關節(jié)功能異常1例、過敏反應和胃腸道反應1例；3例除胃腸道反應外還發(fā)生有骨關節(jié)功能異常和聽神經異常1例、末梢神經炎和過敏反應1例、血液系統異常和其他1例。發(fā)生4種不良反應者2例(2.8%)，其中1例有視神經異常、末梢神經炎、骨關節(jié)功能異常、胃腸道反應；1例有視神經異常、肝功能異常、骨關節(jié)功能異常、胃腸道反應。

2. 不良反應發(fā)生的性別和年齡差異：90例男性患者中發(fā)生不良反應60例，不良反應發(fā)生率為66.7%；26例女性患者中發(fā)生不良反應12例，不良反應發(fā)生率為46.2%，兩者比較差異無統計學意義(χ2=3.605，P=0.058)。發(fā)生不良反應患者的年齡最小16歲，最大75歲。45歲以下青年組、45～歲中年組、≥60歲老年組的藥物不良反應發(fā)生率分別為53.0%(35/66)、70.7%(29/41)和8/9，三組間比較差異有統計學意義(χ2=6.347,P<0.05)。

3. 不良反應發(fā)生類型：不考慮不良反應類型發(fā)生時間的前后，116例患者中不良反應發(fā)生率居前3位的種類是肝功能異常(26.7%，31例)、單純尿酸升高(13.8%，16例)、骨關節(jié)功能異常(12.9%，15例)。中樞神經系統(1.7%，2例)、血液系統(2.6%，3例)不良反應發(fā)生率較低，各類不良反應發(fā)生率及出現時間見表1。

表1 本組116例MDR-TB患者各類不良反應發(fā)生率及出現時間

注a:“其他”指患者有胸部憋氣、胸痛等癥狀與特征

首次不良反應依然以肝功能異常、單純尿酸升高、骨關節(jié)功能異常及胃腸道反應為主，占69.4%(50/72)，首次出現的其他不良反應有過敏反應、末梢神經炎、腎功能異常、視神經異常、聽神經異常、血液系統異常及其他等。聽神經異常、中樞神經異常出現最早，發(fā)生在服藥當天，胃腸道反應、末梢神經炎和過敏反應最早可出現在服藥后1 d，肝功能異常最早出現在服藥后2 d。首次不良反應發(fā)生的中位時間為服藥后73 d，首次不良反應最晚可出現在服藥后559 d。

二、發(fā)生不良反應對抗結核藥物治療及轉歸的影響

1. 發(fā)生不良反應對患者治療轉歸的影響：116例患者總的治療成功率為61.2%(71/116)。72例發(fā)生不良反應的患者中65.3%(47/72)治療成功，更改方案、暫停方案和未影響抗結核病治療的患者的治療成功率分別為66.7%(14/21)、70.0%(14/20)和76.0%(19/25)，停止治療的患者治療均未成功；34.7%(25/72)由于死亡、失敗、丟失、不良反應停藥等治療未成功。44例未發(fā)生不良反應的患者中54.5%(24/44)治療成功。發(fā)生不良反應患者與未發(fā)生不良反應患者的治療成功率差異無統計學意義(χ2=1.325，P=0.25)。

2. 發(fā)生不良反應對患者抗結核藥物治療的影響：從發(fā)生不良反應對患者治療的最終影響看，發(fā)生不良反應的72例患者中最終有25例(34.7%)對抗結核藥物治療無影響，21例(29.2%)停換藥等更改方案后繼續(xù)治療，20例(27.8%)暫停治療，6例(8.3%)由于不良反應停止治療。91.7%(66/72)的患者不良反應發(fā)生后通過正確處置可以繼續(xù)進行治療。從每次發(fā)生不良反應對治療的影響看，72例患者發(fā)生的140例次不良反應中，50.7%(71/140)對繼續(xù)治療無影響，25.0%(35/140)需要更改治療方案，20.0%(28/140)需要暫停治療，僅4.3%(6/140)停止治療(表2)。

討 論

一、不良反應發(fā)生情況分析

本研究使用個體化方案治療MDR-TB至少發(fā)生1次不良反應患者占62.1%，與孔雯等[10]使用標準化耐多藥肺結核治療方案的不良反應發(fā)生率61.7%接近，高于徐彩紅等[11]報道的48.1%和Joseph等[12]報道的58.0%。另外，徐彩紅等[11]報道的不良反應種類主要為胃腸道反應，占26.4%；弭鳳玲等[13]報道也顯示胃腸道反應是主要不良反應，而本研究胃腸道反應僅占9.5%，也遠低于劉金玲等[14]報道的胃腸道反應發(fā)生率(83.0%)?？赡苁怯捎诒窘M患者了解藥物對胃腸道有刺激的相關知識，故對于輕微的胃腸道反應未向醫(yī)生反饋；也可能是醫(yī)生在問診時由于患者表述癥狀輕微而未記錄，具體為什么本組患者胃腸道反應發(fā)生率低的原因有待進一步研究。

表2 本組116例MDR-TB患者140例次不同種類不良反應的發(fā)生對治療的影響

注 括號內數值為“構成比(%)”；a:不良反應發(fā)生后可采用多種措施，如先采取暫停治療再進行更改方案，或采取了更改方案后最終停止治療等，本研究中肝功能異常5例次、胃腸道反應1例次既有更改方案又有暫停治療，表中均將其計入暫停治療；聽神經異常中有2例次先更改方案后停止治療，將其計入停止治療；b:4例胸部憋氣，1例為注射部位疼痛難忍最終停止治療

本研究不良反應發(fā)生率位于前三位的主要是肝功能異常、單純尿酸升高和骨關節(jié)功能異常，其出現時間的中位數分別為123 d、118 d和105 d，不良反應出現時間較晚，提示醫(yī)生應該在治療全過程中對不良反應進行定期連續(xù)性監(jiān)測。本組患者首次不良反應出現的中位時間為73 d，與文獻[15]報道的普通肺結核患者不良反應出現時間在2個月左右出現小高峰一致。對于中樞神經異常、胃腸道反應、聽神經異常、過敏反應、末梢神經炎和肝功能異?？勺钤绯霈F在服藥后2 d，提示醫(yī)生應在患者用藥前做好充分的健康教育，著重要告知患者可能發(fā)生的不良反應及其臨床表現，以便患者出現癥狀時隨時就診，使得不良反應能夠得到及時處置。

孫碧慧和趙安貴[16]報道男性和女性的不良反應發(fā)生率不同，可能與男女體內藥動學差異及雌性激素的干擾等相關，而本研究結果為差異無統計學意義。該文獻報道不良反應發(fā)生率隨著年齡的增長而增長，本研究再次驗證了這個結果?？赡苡袃煞矫嬖?，一方面由于年齡的增長致肝腎功能有所衰退，影響了藥物代謝，造成藥物在身體內的蓄積，引發(fā)不良反應發(fā)生[17]；另一方面也可能是年齡越大，高血壓、糖尿病等基礎性疾病發(fā)病率增高，多藥聯合使用加重了肝腎負擔，容易引發(fā)不良反應[18]。這都提示我們應該對年齡偏大者、特別有基礎疾病的MDR-TB患者進行藥物不良反應知識方面的健康教育，同時加強藥物不良反應監(jiān)測。

二、不良反應對治療及轉歸的影響

本研究由于不良反應停藥的患者占8.3%(6/72)，低于Bhushan等[19]報告的12.1%，更低于孔雯等[10]報道的24.0%，與徐彩紅等[11]報道的9.3%接近。本研究顯示，發(fā)生不良反應的患者中91.7%可以繼續(xù)治療，發(fā)生不良反應與未發(fā)生不良反應的患者在治療轉歸方面的差異無統計學意義，而孔雯等[10]報道不良反應發(fā)生后總的治療依從性為76.0%(停藥率24.0%)，致使發(fā)生不良反應的治療成功率低于未發(fā)生不良反應的治療成功率。造成研究結果的差異可能是由于這兩項研究中不良反應發(fā)生后患者繼續(xù)服藥情況不同造成的。此外，本研究中發(fā)生不良反應后停止治療的患者均未治療成功，而經過更改方案、暫停治療或對癥處置后能夠繼續(xù)進行抗結核藥物治療的患者治療成功率在66.7%～76.0%之間?？梢姲l(fā)生不良反應不可怕，保證患者在不良反應發(fā)生后得到及時正確的處置，并盡可能的繼續(xù)規(guī)律服藥，是獲得良好轉歸的基礎。這也提示我們應對MDR-TB患者治療過程中進行嚴密的不良反應監(jiān)測，及時發(fā)現并正確處理不良反應，減少由于未及時處置發(fā)展為嚴重不良反應，或患者恐懼服藥后再次發(fā)生不良反應而最終導致停止治療情況的發(fā)生。本研究中發(fā)生不良反應與未發(fā)生不良反應的治療成功率差異無統計學意義，進一步說明了上述論點。

分析每次不良反應發(fā)生對治療的影響，末梢神經炎、聽神經和視神經異常采取停換藥等更換方案的比例位列前3位，分別為66.7%、54.5%和50.0%；肝功能異常雖然發(fā)生人次數最多，但僅有2.3%(1例次)停止治療，而發(fā)生聽神經異常(18.2%)和末梢神經炎(16.7%)的患者更容易停止治療。

因此，盡管62.1%的患者在治療中發(fā)生不良反應，但通過及時發(fā)現并正確處置，大部分患者可以繼續(xù)服藥，不良反應對MDR-TB患者的治療成功未形成明顯影響。

三、局限性

本研究屬于回顧性研究，資料來源于患者在專業(yè)診療機構診治的病歷，存在一定的信息偏倚；另一方面，本研究的患者均為門診治療，不能同住院患者一樣可實時監(jiān)測不良反應發(fā)生情況；另外，不良反應的復雜性提示我們還需進行更深入持久的研究。

志謝 參與本研究現場調查的北京結核病控制研究所防控科許琰、趙瑤進行了嚴謹認真的工作；本次調查得到了北京市16個區(qū)(縣)17家結核病防治研究所和北京結核病控制研究所門診部工作人員的大力支持

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(本文編輯：范永德)

Adverse drug reactions analysis on multidrug resistant tuberculosis patients with the individualized treatment regimen

ZHANGHong-wei*,GAOZhi-dong,HEXiao-xin,CHENXi,TAOLi-ying,SUNShan-hua,LIBo,CHENDa-fang.

*DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,SchoolofPublicHealth,PekingUniversity,Beijing100191,China

CHENDa-fang，Email:dafangchen@bjmu.edu.cn

Objective To analyze the situation of adverse drug reactions (ADRs) of the multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) patients with individualized chemotherapy, and to evaluate the impact on treatment and outcome. Methods Retrospectively investigated 116 MDR-TB patients who used individualized treatment of MDR regimen over 2 years in Beijing TB control agencies from March 2008 to October 2013 by unified ADRs questionnaire. The patients’ basic information, situation of ADRs, impact on the treatment of ADRs, treatment outcomes and other information were collected. Statistical analysis was performed using SPSS 18.0. Rates were compared using chi-square test andP<0.05 was considered statistically significant. Results The incidence of ADRs with individualized MDR treatment was 62.1% (72/116). Incidences of ADRs in the age groups of below 45, 45-, and above 60 were 53.0% (35/66), 70.7% (29/41) and 8/9. The difference of incidences of the three age groups was statistically significant (χ2=6.347,P<0.05). The top three types of ADRs were liver dysfunction (26.7%, 31 cases), simple uric acid (13.8%,16 cases) and bone and joint dysfunction (12.9%, 15 cases). 29.2% (21/72) cases changed regimen, 27.8% (20/72) cases discontinued treatment for more than two weeks, and 8.3% (6/72) cases stopped treatment. 65.3% (47/72) cases treated successfully in the group of ADRs, and the difference of treatment success rates between the groups of ADRs and non ADRs (54.5%, 24/44) was not statistically significant (χ2=1.325,P=0.25). Conclusion Although the incidence of adverse reactions of MDR individualized treatment regimen is higher, most of them could continue treatment by timely detection and proper disposal, and the treatment outcome is not affected.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacterial; Drug related adverse reactions

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.012

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項資助項目(2011-1012-01)

100191 北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統計學系(張紅偉、陳大方)；北京結核病控制研究所(高志東、賀曉新、陳曦、陶荔瑩、孫閃華、李波)

陳大方，Email：dafangchen@bjmu.edu.cn

2015-09-27)