馬丙乾

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耐多藥肺結(jié)核患者使用環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)觀察及處理

馬丙乾

近年來，日益增多的耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)已成為當(dāng)今結(jié)核病防治工作的重大挑戰(zhàn)。由于新抗結(jié)核藥物的缺乏，使得MDR-TB的治療難度加大，嚴(yán)重威脅著全球結(jié)核病疫情的控制。因此，尋求有效治療方案是臨床一線醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要課題。在世界衛(wèi)生組織(WHO)的推薦下，環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)治療MDR-TB在全球范圍逐步展開，但由于我國近50年未生產(chǎn)及應(yīng)用Cs，其應(yīng)用后的不良反應(yīng)報(bào)道僅限于50年前有限的患者，使得我國在使用Cs治療MDR-TB方面上較謹(jǐn)慎。筆者對(duì)本院33例耐多藥結(jié)核病患者使用含Cs的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥化療方案治療MDR-TB引起的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，旨在為臨床工作提供參考。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

搜集我院耐多藥門診于2012年5月至2014年12月確診的33例MDR-TB患者，均使用含環(huán)絲氨酸標(biāo)準(zhǔn)耐多藥化療方案[1]進(jìn)行治療。其中男26例，女7例；年齡21～72歲，平均年齡(47.5±16.2)歲。依據(jù)參考文獻(xiàn)[2]分類：新患者17例；初治失敗2例；返回1例；復(fù)發(fā)5例；復(fù)治失敗2例；其他6例。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象納入條件為：將痰標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)分離并且鑒定為結(jié)核分枝桿菌的菌株，進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，結(jié)果顯示為耐多藥菌株；臨床檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能均正常，HIV抗體均為陰性；無酗酒、精神性疾病史、卟啉病以及患有其他嚴(yán)重疾病者。

使用《中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目地區(qū)環(huán)絲氨酸臨床使用指導(dǎo)方案》提供的心理狀態(tài)自評(píng)表[3]，由主治醫(yī)生(由精神科統(tǒng)一培訓(xùn))在診療、觀察期間對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。自評(píng)表內(nèi)容包括：(1)我覺得比平時(shí)容易緊張和著急；(2)我無緣無故地感到害怕，甚至恐慌；(3)我經(jīng)常覺得心慌，有時(shí)手腳會(huì)不由自主地顫抖；(4)我不容易入睡并且睡眠質(zhì)量不好；(5)我經(jīng)常覺得悶悶不樂、情緒低沉；(6)我常感到疲乏，吃不下東西； (7)我經(jīng)常做的事情現(xiàn)在變得困難了；(8)平常感興趣的事我感到失去興趣；(9)我總想哭；(10)我對(duì)未來感到?jīng)]有希望，有時(shí)覺得活著沒有意思?；颊邚?0條中的1～7條選擇并確定有4條及以上癥狀者，或者8、9、10中任意選擇并確定有1條癥狀者慎用。用藥過程中密切觀察患者，排除對(duì)Cs過敏，出現(xiàn)癲癇、抑郁癥、重癥焦慮等精神疾患，以及患有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，33例耐多藥結(jié)核病患者經(jīng)評(píng)估符合服藥標(biāo)準(zhǔn)；這些患者均簽署了結(jié)核病化療知情同意書和Cs使用知情同意書。

三、治療方案

所有患者均接受含Cs標(biāo)準(zhǔn)耐多藥治療方案[1]：6Z-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18Z-Lfx(Mfx)-Pto-Cs(Z：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；Cs：環(huán)絲氨酸)。用藥方法：Z 1.6 g/d，每天1次口服或分2～3次口服；Am(Cm)0.75 g/d，每天1次靜脈滴注或肌內(nèi)注射；Lfx 0.75 g/d，每天1次口服；Mfx 0.4 g/d，每天1次口服；Pto 0.5 g/d(體質(zhì)量<50 kg)，0.75 g/d(體質(zhì)量≥50 kg)，每天分2～3次口服；Cs 0.5 g/d(體質(zhì)量<50 kg)，0.75 g/d(體質(zhì)量≥50 kg)。治療期間同時(shí)口服維生素B650 mg/d。Cs服用方法：開始采用WHO推薦的服用劑量[250 mg/次，2次/d (1次/12 h)]，服用7～10 d后如無藥物不良反應(yīng)即增加給藥劑量，12 h內(nèi)最大給藥劑量為500 mg，每天最大劑量為750 mg。同時(shí)監(jiān)測(cè)用藥后患者有無精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

四、不良反應(yīng)觀察

服藥2周內(nèi)每日觀察患者用藥后有無精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，之后每2周隨訪1次患者；每月進(jìn)行一次心理評(píng)估；前6個(gè)月每月監(jiān)測(cè)肝、腎功能及血尿常規(guī)1次，以后每2個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，期間出現(xiàn)任何臨床癥狀變化隨時(shí)監(jiān)測(cè)。本研究所述Cs不良反應(yīng)診斷依據(jù)為：應(yīng)用含Cs的抗結(jié)核化療方案治療時(shí)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)在用藥期間出現(xiàn)；不良反應(yīng)的類型符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；經(jīng)減少Cs藥量不良反應(yīng)減輕并消失后繼續(xù)服用，或停止使用Cs改換其他藥物，患者未再出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)。

結(jié) 果

一、耐多藥結(jié)核病患者使用Cs后不良反應(yīng)的發(fā)生情況、處理及短期效果

33例耐多藥患者使用含Cs(同時(shí)使用氟喹諾酮類藥物和Pto)化療方案治療后，先后有7例在3～12個(gè)月(中位數(shù)5個(gè)月)出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.2%(7/33)。不良反應(yīng)表現(xiàn)為：4例精神癥狀， 2例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，1例心血管系統(tǒng)癥狀。不良反應(yīng)的處理：4例患者Cs用量由750 mg/d減量至500 mg/d，不良反應(yīng)減輕并消失而繼續(xù)以500 mg/d用量服用；3例患者因出現(xiàn)嚴(yán)重精神癥狀，停用Cs改為其他藥物，相同的不良反應(yīng)未再出現(xiàn)，停藥率為9.09%(3/33)(表1)。33例患者在處理了不良反應(yīng)之后共計(jì)有24例患者6個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)或治愈，占72.7%(24/33)。

二、不同性別患者使用Cs產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生情況

33例患者中，男26例，發(fā)生不良反應(yīng)4例；女7例，發(fā)生不良反應(yīng)3例。

三、不同年齡患者使用Cs產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生情況

60歲及以上患者11例，發(fā)生不良反應(yīng)2例；60歲以下患者22例，發(fā)生不良反應(yīng)5例。

四、不同體質(zhì)量患者使用Cs產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生情況

體質(zhì)量≥50 kg以上患者25例，發(fā)生不良反應(yīng)5例；<50 kg患者8例，發(fā)生不良反應(yīng)2例。

討 論

Cs在利福平問世以前就已經(jīng)是復(fù)治結(jié)核病化學(xué)治療方案中的主要藥物之一。20世紀(jì)50年代，由于發(fā)現(xiàn)鏈霉素(Sm)、異煙肼(H)和對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)組成的一線抗結(jié)核治療方案對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的傷害，以及結(jié)核分枝桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥物耐藥率的上升，Cs因其良好的抗結(jié)核作用及低耐藥率而被用于臨床。隨著臨床使用及對(duì)藥物研究的深入，Cs的不良反應(yīng)漸漸凸顯出來，限制了Cs的臨床應(yīng)用。又由于利福平的研制成功，使得Cs漸漸淡出了人們的視線。進(jìn)入21世紀(jì)以來，結(jié)核病耐藥趨勢(shì)日見嚴(yán)重，異煙肼、利福平等一線藥物常常不能滿足臨床治療的需要，面對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病與耐多藥結(jié)核病的嚴(yán)重疫情，Cs對(duì)結(jié)核病的低耐藥率再次引起了人們的重視[4]。

一、Cs的低耐藥率及不良反應(yīng)

現(xiàn)在普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，Cs在我國已近50年未應(yīng)用，其耐藥的可能性較小,國外報(bào)道Cs耐藥率也較低[5]。Cs因與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性且肝藥物毒性較小，近年來用于耐多藥結(jié)核病的治療逐漸增多。但是Cs導(dǎo)致的不良反應(yīng)，尤其是患者在精神及神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，仍是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。Cs常見的不良反應(yīng)為焦慮、精神錯(cuò)亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢(mèng)、其他情緒改變或精神改變、語言障礙、自殺傾向(中樞神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng))[6]；少見的不良反應(yīng)為皮疹(過敏)、變應(yīng)性皮炎、麻木、麻刺感、燒灼感或手足無力(周圍神經(jīng)病)、癲癇發(fā)作、貧血、血清轉(zhuǎn)氨酶增高，特別是原先已罹患肝臟疾病的患者，每日服用超過1 g可能突發(fā)充血性心力衰竭[7]。

二、本研究結(jié)果與相關(guān)研究的比較

本研究顯示：33例患者發(fā)生不良反應(yīng)7例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.21%，停藥率為9.09%(3/33)，與我國20世紀(jì)60年代報(bào)道Cs的不良反應(yīng)率相差較大。1963年天津工人療養(yǎng)院報(bào)道，42例患者中，有18例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率42.9%。1965年山東報(bào)道，27例患者中，24例患者(88.9%)發(fā)生不良反應(yīng)；其中發(fā)生精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀者占總不良反應(yīng)87.5%(21/24)，發(fā)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀者占45.8%(11/24)，發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀者占25.0%(6/24)[8]。由此可見，本研究結(jié)果明顯低于我國20世紀(jì)60年代的報(bào)道，其原因可能與現(xiàn)在的藥品質(zhì)量、患者體質(zhì)、患者不良反應(yīng)評(píng)估量表、藥物不良反應(yīng)計(jì)入標(biāo)準(zhǔn)，以及降低藥物不良反應(yīng)的措施等不同有關(guān)。2012年5月全球基金耐多藥項(xiàng)目實(shí)施地區(qū)開始使用Cs以來，唐志岡等[9]報(bào)道，Cs的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.58%(14/96)，停藥率為6.25%(6/96)，本研究在不良反應(yīng)發(fā)生率和停藥率方面均稍高于唐志岡等報(bào)道，其原因可能與本研究患者均同服丙硫異煙胺有關(guān)。Cs臨床使用指導(dǎo)方案中藥物相互作用提示：同時(shí)服用異煙肼或乙(丙)硫異煙胺，兩藥均可促進(jìn)Cs血藥濃度升高，可增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率，加重中樞神經(jīng)及精神系統(tǒng)毒性作用。因此，在臨床使用時(shí)要注意藥物間的配伍，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

表1 7例耐多藥患者使用環(huán)絲氨酸后不良反應(yīng)的發(fā)生及處理情況

在不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間方面，本研究顯示：不良反應(yīng)大多在使用Cs 3個(gè)月后出現(xiàn)，最長(zhǎng)為12個(gè)月，中位數(shù)是5個(gè)月。這與相關(guān)報(bào)道[10]多出現(xiàn)在服藥2周內(nèi)不一致，有待進(jìn)一步觀察、研究和分析。

在評(píng)估Cs不良反應(yīng)方面，單純?cè)u(píng)價(jià)Cs的不良反應(yīng)是非常困難的，因?yàn)榭菇Y(jié)核治療需聯(lián)合用藥；臨床上只能用含Cs方案與不含Cs替代方案進(jìn)行比較[標(biāo)準(zhǔn)方案Cs與對(duì)氨基水楊酸(4-Amino Salicylic Acid，PAS)、乙胺丁醇(ethambutol，E)替換]，藥物間反應(yīng)、增擴(kuò)效應(yīng)及個(gè)體化差異等都會(huì)造成Cs不良反應(yīng)的評(píng)估困難。

三、本研究的不足與體會(huì)

首先，本研究觀察了不同性別、不同年齡、不同體質(zhì)量發(fā)生不良反應(yīng)的情況，由于各項(xiàng)總例數(shù)均不到30例，有的不到10例，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理會(huì)產(chǎn)生重大偏倚，不能得出不良反應(yīng)是否與性別、年齡、體質(zhì)量相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和結(jié)論。因此，希望今后擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究，分析其相關(guān)性。

其次，受我院條件限制，不具備進(jìn)行Cs血藥濃度監(jiān)測(cè)的能力，故在治療期間和調(diào)換藥物時(shí)未能根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量。耐多藥結(jié)核病患者使用Cs的不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)性研究，可以排除很多因素的影響而指導(dǎo)臨床治療，將是今后值得深入探索的課題。

再次，因本研究是臨床治療性研究，在患者治療穩(wěn)定的情況下不宜進(jìn)行調(diào)換藥物，故在患者經(jīng)Cs減量治療病情穩(wěn)定后，未能實(shí)施再次加量使用或停藥后再次使用Cs，致藥物不良反應(yīng)的診斷依據(jù)不夠充分，但依據(jù)中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目地區(qū)Cs臨床使用指導(dǎo)方案和使用含Cs標(biāo)準(zhǔn)耐多藥化療方案，通過臨床觀察、監(jiān)測(cè)等方式進(jìn)行治療，取得了預(yù)期效果，可以說明不良反應(yīng)與Cs藥物使用的相關(guān)性，有一定的臨床參考價(jià)值。但科學(xué)性的結(jié)論還需要在大樣本及專業(yè)技術(shù)檢測(cè)手段下加以證實(shí)。

[1] 中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室.中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目(一期)實(shí)施細(xì)則：耐多藥結(jié)核病防治領(lǐng)域.北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2012：41.

[2] 中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室.中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目(一期)實(shí)施細(xì)則：耐多藥結(jié)核病防治領(lǐng)域. 北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2010：30

[3] 河南省全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室.河南省全球基金結(jié)核病項(xiàng)目資料匯編.鄭州：河南省全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2013：14.

[4] 謝安，肖和平.環(huán)絲氨酸在治療耐多藥結(jié)核病方面的應(yīng)用.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(12):949-950.

[5] Abubakar I, Moore J, Drobniewski F, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis in the UK: 1995 to 2007. Thorax，2009,64(6):512-515.

[6] 繆昌東，姜繼軍.環(huán)絲氨酸致精神異常一例.中國防癆雜志，2013,35(6):480.

[7] 中國防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志，2015,37(5):421-469.

[8] 中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室.全國環(huán)絲氨酸使用培訓(xùn)班資料匯編.沈陽：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2013.

[9] 唐志岡，易恒仲，羅丹霖，等.96例耐多藥肺結(jié)核患者使用環(huán)絲氨酸導(dǎo)致神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)觀察.中國防癆雜志，2015,37(2)：203-205.

[10] 宋艷華，郭少晨，高孟秋，等.環(huán)絲氨酸治療耐多藥結(jié)核病的血藥濃度及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè).中國防癆雜志，2014,36(5)：399-401.

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.017

457100 河南省濮陽市第五人民醫(yī)院耐多藥門診

馬丙乾，Email:mbq63404@163.com

2015-11-10)