劉佳 高剛 樸春南 劉建香

100088北京，中國疾病預防控制中心輻射防護與核安全醫(yī)學所，輻射防護與核應急中國疾病預防控制中心重點實驗室

調節(jié)腫瘤放射敏感性的miRNAs研究進展

劉佳 高剛 樸春南 劉建香

100088北京，中國疾病預防控制中心輻射防護與核安全醫(yī)學所，輻射防護與核應急中國疾病預防控制中心重點實驗室

miRNA是一類非編碼的小RNA，它主要利用堿基互補配對的方式與特異性靶基因信使RNA的3′-非翻譯區(qū)結合，通過降解靶RNA或抑制蛋白質的翻譯合成，從而實現對靶基因轉錄后水平的調控。放射治療是治療腫瘤的主要手段之一，腫瘤的輻射生物效應對其放療效果至關重要，也是確定某腫瘤組織輻射敏感或輻射耐受的一個重要因素。研究證實，miRNAs通過影響DNA損傷修復、細胞周期檢查點、凋亡、信號轉導、腫瘤組織微環(huán)境等因素參與腫瘤放療敏感性的調控，miRNAs為腫瘤放射治療提供了新途徑。

微RNAs；放射療法，計算機輔助；輻射耐受性

放療是腫瘤的主要治療手段之一，腫瘤的輻射抗性是放療過程中存在的一個重要問題。腫瘤的輻射效應對其放療效果至關重要，也是確定腫瘤組織輻射敏感或輻射耐受的一個重要因素。多種因素影響腫瘤的輻射效應，包括腫瘤的內在因素（腫瘤的組織學來源、細胞的分化程度、生長方式等）、腫瘤微環(huán)境（周圍血供狀態(tài)）、宿主因素等。由于某些腫瘤組織對射線天生不敏感，所以增強腫瘤的放射敏感性是目前提高放療療效、延長腫瘤患者生存期的一個辦法。現在對輻射抗拒的機制有待進一步了解，然而越來越多的研究表明miRNA參與細胞輻射敏感性的調節(jié)。

1 miRNA簡介

miRNA是一類內源性非編碼的小RNA，它主要利用堿基互補配對的方式與特異性靶基因的3′-非翻譯區(qū)結合，通過降解靶RNA或抑制蛋白質的翻譯合成，從而實現對靶基因轉錄后水平的調控。已經有大量的研究結果表明，miRNA在生物體的發(fā)育、增殖、分化、凋亡、免疫反應特別是腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮極為重要且必不可少的調節(jié)功能。研究發(fā)現，通過參與調控腫瘤細胞增殖、凋亡、遷移和浸潤等多種惡性生物學行為，miRNA同時具有抑癌基因和癌基因的功能，并且在腫瘤的診斷、治療、預后等方面發(fā)揮重要作用[1-2]。

2 miRNA與腫瘤輻射敏感性

已有研究證實miRNA通過影響DNA損傷修復、細胞周期檢查點、凋亡、信號轉導、腫瘤組織微環(huán)境等因素參與腫瘤輻射敏感性的調控。miRNA也可以通過阻斷非同源DNA末端鏈接修復和同源DNA重組修復途徑調控腫瘤細胞的輻射敏感性，涉及到多種輻射誘導的信號轉導途徑[磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號轉導通路、核轉錄因子kappa B（nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB）信號轉導通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、轉化生長因子β信號通路][3]。很多研究證實了miRNA的異常表達可影響細胞的輻射敏感性[4-11]。表1對幾種miRNA在腫瘤輻射敏感性調節(jié)中的靶基因及其分子機制進行了總結。

表1 miRNA在腫瘤輻射敏感性調節(jié)中的靶基因及其分子機制Table 1 The target genes and molecular mechanisms of miRNA in regulating tumor radiation sensitivity

2.1 miRNA-21

miRNA-21定位于17q23.2染色體上。多種腫瘤標本以及細胞系都檢測出miRNA-21表達水平異常升高，包括乳腺癌、子宮頸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大腸癌、膠質瘤和膽管癌等，因此miRNA-21是一個公認的致癌性miRNA[4]。Griveau等[5]在腦膠質瘤的研究中發(fā)現，miRNA-21的表達可促進腫瘤的發(fā)生，降低腫瘤細胞凋亡率，下調miRNA-21的表達可增強腫瘤細胞的輻射敏感性。Huang等[6]在食管癌的研究中得到同樣的結論，而且證實腫瘤細胞輻射敏感性增加與miRNA-21的靶基因第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）的激活有關。乳腺癌中miRNA-21的研究比較多見，研究表明miRNA-21是乳腺癌診斷、治療和預后的重要生物學標志物。狄英波等[7]研究發(fā)現miRNA-21在輻射敏感性不同的3種乳腺癌細胞株中表達存在差異，且miRNA-21的高表達會使細胞輻射敏感性降低。此外，電離輻射對miRNA-21表達的影響還具有時間效應和劑量效應[8]。以上研究表明，miRNA-21可以作為潛在的腫瘤輻射敏感性調節(jié)靶點，改善腫瘤放療的療效。

2.2 miRNA-210

miRNA-210位于11p15.5染色體上的AK123483基因內含子內。miRNA-210是目前一致公認的在乏氧的正常或腫瘤細胞中表達變化最顯著的miRNA，在惡性腫瘤環(huán)境中miRNA-210對乏氧細胞的增殖、凋亡、血管生成、DNA損傷修復和能量代謝起重要作用[9]。越來越多的研究表明，低氧微環(huán)境是導致腫瘤臨床治療效果差的主要因素之一，它能夠增強腫瘤細胞對放、化療的抵抗，同時也使其更易發(fā)生侵襲和轉移[10]。Yang等[11]乏氧培養(yǎng)人肝癌細胞72 h后，用克隆存活實驗評估細胞輻射敏感性，結果發(fā)現下調miRNA-210表達明顯抑制細胞體外增殖活性，并可以誘導G1期阻滯，促進細胞凋亡，提高細胞輻射敏感性。此外，還發(fā)現了一個miRNA-210的新的靶基因——凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor，AIF）的同源基因AIFM3，在miRNA-210敲低的乏氧人肝癌細胞中，AIFM3的表達下調能夠減少輻射造成的細胞凋亡，提示miRNA-210敲低引起的輻射誘導細胞凋亡的增加至少部分是由于AIFM3基因所起的作用。在進一步的研究中發(fā)現，miRNA-210下調表達可明顯增強裸鼠移植人肝癌細胞的放療效果，其機制可能與其低表達抑制移植瘤增殖和血管生成，促進肝癌細胞凋亡有關[12]。以上研究結果提示miRNA-210可能是肝癌放射增敏的新靶點。Grosso等[13]用慢病毒載體建立了穩(wěn)定轉染過表達miRNA-210的人非小細胞肺癌細胞株，分別在常氧和乏氧條件下接受照射，結果顯示，常氧照射下表達miRNA-210的細胞的輻射抗性與乏氧照射的對照組細胞相仿。在乏氧照射下，miRNA-210高表達的細胞凋亡率降低，即使受到10 Gy劑量照射，細胞仍然有一定的生長，下調miRNA-210表達則能促進細胞凋亡。總之，miRNA-210在細胞對乏氧的反應中起著至關重要的作用，隨著研究的深入，miRNA-210將發(fā)展成為一個新型高效的診斷和治療靶點。

2.3 miRNA-221和miRNA-222

miRNA-221和miRNA-222由位于X染色體的相同基因簇編碼，其基因序列定位于Xp11.3，兩者具有高度同源性[14-15]。miRNA-221和miRNA-222在多種惡性腫瘤中表達上調，在腫瘤演進中可能通過轉錄后基因沉默機制（post-transcriptional gene silencing，PTGS）而發(fā)揮類似“癌基因”的作用。越來越多的研究表明，miRNA-221的過表達能增強腫瘤細胞的侵襲能力，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[16-17]。miRNA-221參與了血液系統、生殖系統及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，已經證實的靶基因有p27、p57和Bmf等[18-21]。其中CDKN1C/p57[cyclin-dependent kinase inhibitor 1C（p57，Kip2）]是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子家族重要的一員，由于其能發(fā)揮細胞周期的負性調控作用而成為近年來研究的熱點[22]。miRNA-221和miRNA-222通過對PTEN表達的調控提高腫瘤輻射敏感度。經實驗證明，在胃癌細胞中，miRNA-221和miRNA-222通過與PTEN的3′-非翻譯區(qū)上的靶向位點結合，上調PTEN的表達，抑制了絲氨酸/蘇氨酸蛋白質激酶Akt的表達，從而抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡，提高了腫瘤細胞輻射敏感度[23]。也有實驗結果可證明，抑制miRNA-221表達可能會影響miRNA-221/ p57kip2調控通路來提高結直腸癌細胞的輻射敏感性，為直腸癌的個體化放療提供了新的思路[24]。

2.4 miRNA-15家族

miRNA-15家族包括miRNA-15a、miRNA-15b、 miRNA-16、miRNA-195、miRNA-424和miRNA-497等[25]。在miRNA-15家族中發(fā)現，miRNA-15a/16-1和miRNA-15b/16-2為兩個基因簇，其中miRNA-16-1與miRNA-16-2序列完全一致，miRNA-15a與miRNA-15b有4個核苷酸不同，但種子區(qū)序列完全一致[26]。miRNA-15/16可抑制細胞增殖，促進癌細胞凋亡，抑制腫瘤生成。miRNA-15a和miRNA-16-1可靶向作用于多種癌基因，包括B淋巴細胞瘤2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、髓樣細胞白血病1基因（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）、細胞周期蛋白D1基因及乳腺癌相關致癌基因Wnt3a[27-29]。據研究報道，在慢性淋巴細胞型白血病、垂體腺瘤、前列腺腫瘤中均存在miRNA-15家族一些成員表達下調的情況[27-30]，這些結果提示miRNA-15家族為重要的腫瘤抑制因子。已有研究顯示，大部分人類慢性B淋巴細胞白血病患者血液中CD5+B細胞中的miRNA-15a/16家族表達缺失或下調，抗凋亡蛋白Bcl-2過表達，miRNA-15a/16與Bcl-2蛋白表達呈負相關，miRNA-15a/16通過調節(jié)Bcl-2轉錄后水平從而誘導細胞凋亡[27]。Tsang等[31]研究表明，在多重耐藥的胃癌細胞中，miRNA-16與P-糖蛋白的表達上調，Bcl-2的表達下調，提示miRNA-16的表達增加可能是腫瘤耐藥的機制之一。miRNA-15家族已被證實能調節(jié)細胞周期相關蛋白以及通過直接抑制Bcl-2的表達來促進細胞發(fā)生凋亡[32]。有研究表明，miRNA-15家族在Bcl-2陽性的乳腺癌中存在低表達，且其能通過抑制細胞G2期監(jiān)控點蛋白Cdc25c來減少輻射誘導的G2期阻滯，從而提高乳腺癌細胞的放射敏感性[33]。

2.5 miRNA-205

miRNA-205定位于1q32.2的LOC642587基因中，位于基因組中易發(fā)生變異的區(qū)域，而此種變異的出現常伴隨腫瘤的發(fā)生[34]，目前已證實miRNA-205與多種腫瘤的發(fā)生相關，且在不同腫瘤中表達水平不同，例如在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤中低表達，而在子宮內膜癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌及黑色素瘤等腫瘤中明顯高表達，提示miRNA-205可能在特定組織中起抑癌或致癌作用。Zhang等[35]研究發(fā)現，miRNA-205的表達可調控乳腺癌細胞的輻射敏感性。在表現輻射抗性的乳腺癌細胞系亞群中miRNA-205低表達，通過脂質體轉染將miRNA-205模擬物導入腫瘤細胞中可促進其輻射敏感性，并且這一結論在隨后的動物移植腫瘤模型中得到了驗證。這些結果證實了miRNA-205作為腫瘤輻射增敏劑的可能性。miRNA-205參與調控腫瘤輻射敏感性與鋅脂結構轉錄因子1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）和泛素綴合酶Ubc13有關。Ubc13與乳腺癌細胞擴散密切相關，ZEB1與腫瘤的高遷移有關，通過誘導上皮細胞間質轉化，將非侵襲性的基底型腫瘤細胞轉化為高度惡性的腫瘤干細胞。電離輻射通過誘導共濟失調毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）激活使ZEB1磷酸化，導致細胞周期檢測點激酶1去泛素化，從而介導DNA損傷的同源性重組修復，使腫瘤呈現輻射抗性[36]。miRNA-205高表達可抑制ZEB1和Ubc13的表達，從而抑制DNA損傷的修復，調控腫瘤輻射敏感性。

2.6 其他

除了上述報道的miRNAs，近年來研究最多的參與腫瘤輻射敏感性調控的兩個miRNA家族是miRNA-34家族和let-7家族。miRNA-34s是抑癌基因p53的直接轉錄靶點。當細胞受到電離輻射或DNA損傷時，miRNA-34s能被抑癌基因p53直接轉錄，生成的miRNA-34s通過下調CDK4/6（周期蛋白依賴性激酶4/6）、Cyclin D1/E2（細胞周期蛋白D1/E2）和E2F3（一種細胞周期調控因子）誘導細胞周期阻滯，導致Bcl-2下調，進而誘發(fā)細胞凋亡，下調間質表皮轉化因子阻止細胞侵襲轉移，下調c-Myc抑制細胞增殖，下調Notchl信號阻滯細胞分化等[37-43]。在胸膜間皮瘤的研究中，Maki等[44]發(fā)現miRNA-34b/c的表達可增強細胞的輻射敏感性。γ-H2AX焦點實驗顯示，在miRNA-34b/c轉染的細胞中，DNA雙鏈斷裂的損傷修復延遲，受照后G1期細胞增多，Cyclin-D1、CDK4/6、Bcl-2的表達受到抑制。

Let-7家族的研究同樣廣泛，其中Lin28/let-7通路是近年來let-7參與腫瘤輻射敏感性調控機制研究的重點。let-7作為抑癌基因，在人類多種腫瘤中的表達降低，Lin28是一個高度保守的小RNA結合蛋白，在惡性腫瘤中表達升高，let-7和Lin28互為對方的靶基因，表現為一對相互抑制和負向調控的因子，形成“雙向負反饋環(huán)”[45]。與Lin28/let-7信號通路相關的影響因子包括原癌基因（C-myc）、癌基因（ras）、高遷移率族蛋白A2、抑制元素1沉默轉錄因子和NF-κB等[46]。有研究發(fā)現，在高表達Lin28的乳腺癌細胞中干擾Lin28能增強輻射敏感性，而在穩(wěn)轉Lin28的乳腺癌細胞系中過表達Let-7a能夠抑制細胞輻射抗性[47]。此外，Arora等[48]研究發(fā)現，let-7g可通過抑制NF-κB1的表達增強肺癌放療療效。

3 總結與展望

隨著分子生物學技術的飛速發(fā)展，人們發(fā)現了越來越多的miRNA家族，并發(fā)現它們在各種腫瘤中的異常表達及對腫瘤輻射敏感度的顯著影響。但是，大部分miRNA在調節(jié)腫瘤細胞輻射敏感度的機制還未研究清楚。miRNA對某一種腫瘤輻射敏感度的調節(jié)作用及分子機制是否適用于其他腫瘤細胞，需要進一步驗證。而且miRNA對腫瘤細胞輻射敏感度的調節(jié)目前還處于科學實驗階段，從實驗室研究到臨床治療應用，需要更先進的實驗技術和更多元的實驗數據的支撐，需要更大量的動物實驗做基礎。miRNA是很有潛力的腫瘤輻射敏感性調節(jié)的新靶點，它會成為腫瘤輻射治療的新突破點和發(fā)展方向。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 劉佳負責參與選題，資料分析與解釋，起草和修改文章中關鍵性理論及其他主要內容，按編輯部的意見進行核修，對學術問題進行解答；高剛、樸春南負責參與選題，對文章的知識性內容及其他主要內容作出指導和修改，對學術問題進行解答；劉建香負責參與選題，對文章的知識性內容及其他主要內容作出指導和修改，按編輯部的意見進行核修，對學術問題進行解答；所有作者皆對文章的誠信問題負責，并最終同意論文發(fā)表。

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Progress of microRNAs in regulating tumor radiation sensitivity

Liu Jia,Gao Gang,Piao Chunnan, Liu Jianxiang
China CDC Key Laboratory of Radiological Protection and Nuclear Emergency,National Institute for Radiological Protection,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100088,China

Liu Jianxiang,Email：jxliu@163.com

MiRNA is a small non-protein coding RNA that play an important role in gene regulation by targeting the 3′untranslated region of specific target gene mRNA,leading to the degradation of target RNA or inhibition of protein synthesis in post-transcriptional level.Radiation therapy is a main method for cancer treatment.Tumor radiation biological effect is critical in radiotherapy and a core determining factor of tumor radioresistance or radiosensitivity.Recent studies have demonstrated that miRNA can regulate tumor radiosensitivity by affecting DNA damage repair,cell cycle checkpoint, apoptosis,signal transduction pathways and tumor microenvironment etc.miRNA offer potential new approach to complement the radiotherapy for tumor treatment.

MicroRNAs;Radiotherapy,computer-assisted;Radiation toleranceFund program:Strengthening of"Biological Dosimetry"in China（17092）

劉建香，Email：jxliu@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.02.015

加強中國生物劑量計研究項目（17092）

2015-10-23）