邢宇 趙新明

050011石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

放射性核素標(biāo)記HER2親和體分子探針精準(zhǔn)診療的研究進(jìn)展

邢宇 趙新明

050011石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）親和體分子因具有對(duì)靶組織親和力高、特異性強(qiáng)、分子量小、制備簡(jiǎn)單、生物動(dòng)力學(xué)特征良好等特點(diǎn)，近年來(lái)在腫瘤分子影像方面的研究中顯示出了較好的臨床應(yīng)用前景。放射性核素標(biāo)記HER2親和體分子探針不僅可以進(jìn)行腫瘤受體顯像及療效評(píng)價(jià)，還可以用于靶向治療。筆者就目前放射性核素標(biāo)記HER2親和體分子探針精準(zhǔn)診療的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

受體，表皮生長(zhǎng)因子；放射性核素顯像；親和體分子

腫瘤受體顯像及核素靶向治療是利用放射性核素標(biāo)記的配體與存在于腫瘤的特異性受體相結(jié)合的一種特異性強(qiáng)、靈敏度高的核醫(yī)學(xué)分子診療技術(shù)，其在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。用放射性核素標(biāo)記的分子探針進(jìn)行顯像，因其具有高靈敏度、高特異性、可定量及無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為在分子水平上進(jìn)行活體內(nèi)病變精準(zhǔn)診斷和療效評(píng)價(jià)的重要手段。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）在很多惡性腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌）中高表達(dá)[1]，HER2的表達(dá)與腫瘤的侵襲性有關(guān)[2]，在很大程度上決定了患者的預(yù)后，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的中位生存期較短。對(duì)于HER2陽(yáng)性腫瘤，HER2靶向藥物曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，Herceptin）可以明顯延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間[3-4]。因此，準(zhǔn)確篩選出HER2陽(yáng)性腫瘤并對(duì)其進(jìn)行靶向治療意義重大。HER2親和體具有相對(duì)較小的分子量、較高的特異性及親和力，放射性核素標(biāo)記的HER2親和體在體內(nèi)的血液清除速率快、腫瘤攝取明顯，在HER2高表達(dá)的腫瘤精準(zhǔn)診療中具有良好的臨床應(yīng)用前景。本文將對(duì)放射性核素標(biāo)記的HER2親和體分子探針用于分子影像、治療及療效評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HER2 與腫瘤

HER2（又稱為C-erbB-2或nue）是一種跨膜蛋白，為表皮生長(zhǎng)因子受體的癌基因家族的成員之一，基因定位于染色體17q21，具有酪氨酸激酶活性，其不但能激活C-erbB-2基因編碼蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活性，還能與其他HER家族（HER1、HER3和HER4）形成異二聚體，具有放大其信號(hào)的作用，調(diào)控體系中酪氨酸激酶的異常表達(dá)。HER2過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，抑制細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)新生血管生成，提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，增強(qiáng)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等作用。有報(bào)道顯示，25%～30%的乳腺癌組織高表達(dá)HER2[5]，其也可在其他腫瘤，如卵巢癌、肺癌和口腔癌中過(guò)度表達(dá)。臨床上病理結(jié)果HER2陽(yáng)性的乳腺癌往往更具侵襲性，其發(fā)展快、預(yù)后差、容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[6]。HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及激素受體外的乳腺癌的重要預(yù)后因子，是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子[7]。

近年來(lái)，隨著靶向治療的飛速發(fā)展，腫瘤治療跨入了一個(gè)新紀(jì)元。曲妥珠單抗是以HER2為靶點(diǎn)的重組人源化單克隆抗體，其可阻斷乳腺癌患者HER2的信號(hào)傳導(dǎo)，明顯提高患者的生存率，改善患者的預(yù)后。大量研究表明，乳腺癌患者HER2的表達(dá)情況與腫瘤細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗治療的敏感性密切相關(guān)[8]。1998年，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局即批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的二線和三線治療。作為乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個(gè)分子靶向藥物，曲妥珠單抗單藥或與化療藥聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性乳腺癌不僅有效，而且療效確切[9]。原發(fā)乳腺癌HER2表達(dá)陽(yáng)性的患者，其轉(zhuǎn)移灶可出現(xiàn)HER2的過(guò)表達(dá)，因此適用于曲妥珠單抗的治療。檢測(cè)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶HER2的表達(dá)情況是判斷乳腺癌患者能否進(jìn)行以HER2為靶點(diǎn)治療的關(guān)鍵。

通過(guò)檢測(cè)HER2的表達(dá)情況還可以對(duì)腫瘤進(jìn)行預(yù)后評(píng)估及療效預(yù)測(cè)。HER2過(guò)表達(dá)的腫瘤其預(yù)后差，可以從曲妥珠單抗的治療中最大獲益，HER2過(guò)表達(dá)患者接受芳香化酶抑制劑治療的療效優(yōu)于三苯氧胺，接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的療效優(yōu)于經(jīng)典化療CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟脲嘧啶）方案。因此，HER2可作為乳腺癌生存預(yù)后的重要指標(biāo)、靶分子治療干預(yù)的靶點(diǎn)以及抗腫瘤藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)的標(biāo)志之一。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)指南中推薦，對(duì)每例乳腺癌患者在其最初確診以及復(fù)發(fā)時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行HER2表達(dá)的檢測(cè)。

2 HER2 表達(dá)的檢測(cè)

目前，腫瘤組織HER2的檢測(cè)主要從HER2受體蛋白表達(dá)及基因擴(kuò)增兩個(gè)方面進(jìn)行。其中，免疫組織化學(xué)法（immunohistochemical，IHC）是比較成熟的檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)的技術(shù)，可同時(shí)快速得到許多病理結(jié)果，讀片也較為簡(jiǎn)單?；诨驍U(kuò)增水平檢測(cè)HER2的方法主要有兩種，一種是熒光原位雜交技術(shù)，其操作和判讀方法與IHC相似，同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，與IHC檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性高；另一種是顯色原位雜交技術(shù)，該方法準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好，與療效的相關(guān)性好，但由于需要置備熒光顯微鏡等設(shè)備，以及要求操作者具有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)可做此項(xiàng)檢測(cè)的單位較少。目前臨床上檢測(cè)HER2表達(dá)最常用的是IHC，而病理活檢是評(píng)價(jià)HER2表達(dá)的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，在腫瘤的治療過(guò)程中，HER2表達(dá)狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化，而病理檢查不能及時(shí)檢查出，不能作為腫瘤靶向藥物治療療效評(píng)價(jià)的常規(guī)檢查；其次，不同轉(zhuǎn)移部位癌灶其HER2表達(dá)不盡相同，甚至同一患者的原發(fā)腫瘤與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶HER2的表達(dá)情況也可不同，病理檢查不能評(píng)估全身的轉(zhuǎn)移情況，具有一定的片面性；再者，有些病灶體積較小或位置較深，故不是任何地方的腫瘤都可以取到組織。因此，臨床上迫切需要一種在活體內(nèi)對(duì)HER2進(jìn)行實(shí)時(shí)的、無(wú)創(chuàng)的特異性分子影像學(xué)監(jiān)測(cè)方法。

利用放射性示蹤技術(shù)將放射性核素標(biāo)記的分子影像探針引入體內(nèi)，應(yīng)用SPECT或PET等儀器在體表可檢測(cè)不同時(shí)間放射性示蹤劑在病灶或器官內(nèi)的聚集情況，而病變組織攝取放射性示蹤劑的量和速度與病灶的受體密度、血流量等密切相關(guān)。放射性核素分子受體顯像是一種功能顯像，不但可以反映病灶的位置和形態(tài)，最重要的是可以從分子水平反映病灶的功能狀況。目前已有采用放射性核素標(biāo)記曲妥珠單抗、HER2親和體等制備成分子探針，進(jìn)行HER2分子顯像，該分子探針具有特異性強(qiáng)、靈敏度高、無(wú)創(chuàng)性等特點(diǎn)，且可進(jìn)行全身顯像，在活體內(nèi)可同時(shí)探測(cè)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶HER2的表達(dá)情況，受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。

3 HER2 親和體的發(fā)展

1995年Nord等[10]首次提出小分子靶向結(jié)合蛋白，即親和體，距今已有20年，親和體分子現(xiàn)已被證實(shí)為一類極具前景的、用于開(kāi)發(fā)不同分子靶向顯像試劑或治療藥物的通用平臺(tái)，且被廣泛應(yīng)用于疾病的診斷、治療及生物技術(shù)等多種領(lǐng)域。親和體分子蛋白骨架源于葡萄球菌A蛋白IgG結(jié)合域中的Z結(jié)合域，是由58個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)，親和體分子庫(kù)可由螺旋1和2中的13個(gè)氨基酸殘基隨機(jī)組合而成[11-13]。親和體分子體積小，可以快速穿過(guò)生物學(xué)屏障，具有較好的生物動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，較易合成，尤其是可與靶分子，如表皮生長(zhǎng)因子受體、HER2、人血清白蛋白、TNF-α等高親和性、高特異性地結(jié)合，這些優(yōu)點(diǎn)使得親和體分子成為分子影像學(xué)研究的焦點(diǎn)。

HER2親和體分子最基本的氨基酸序列為VDNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK，完全可以通過(guò)固相合成法合成，可明顯降低合成的費(fèi)用。第一代HER2親和體分子主要為ZHER2:4[14]，其親和力較低（50nmol/L），很難應(yīng)用于體內(nèi)靶向顯像。第二代HER2親和體分子為ZHER2:477和ZHER2:342[15]，通過(guò)對(duì)成熟的親和體序列進(jìn)行定點(diǎn)變異而篩選得到，親和力提高了3個(gè)數(shù)量級(jí)。第三代HER2親和體分子為對(duì)ZHER2:342進(jìn)行改進(jìn)得到的 ZHER2:2395[16]和ZHER2:2891[17]，具有更高的親水性、熱穩(wěn)定性及更易于與HER2結(jié)合等優(yōu)點(diǎn)，使體內(nèi)優(yōu)良靶向顯像成為可能。各代HER2親和體的氨基酸序列比較見(jiàn)表1[18]。

放射性核素標(biāo)記HER2親和體的方法分為直接標(biāo)記與間接標(biāo)記。直接標(biāo)記是將放射性核素直接與HER2親和體相連接，此方法標(biāo)記率低，標(biāo)記物不穩(wěn)定。間接標(biāo)記是利用螯合劑將放射性核素與HER2親和體進(jìn)行連接，此方法標(biāo)記率高，標(biāo)記物穩(wěn)定。近年來(lái)，螯合劑的種類多種多樣，而基于肽結(jié)構(gòu)的螯合劑因其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易與生物物質(zhì)合成、標(biāo)記率高、無(wú)需純化、易于制備等優(yōu)點(diǎn)，已引起研究者的高度重視。早期的螯合劑如MAG3（巰乙酰基三甘氨酸）等，因標(biāo)記后的探針?lè)肿恿枯^大，無(wú)法通過(guò)腎臟清除而只能通過(guò)肝膽分泌途徑清除，但因肝膽分泌較慢，導(dǎo)致探針的血液清除較慢，顯像本底高，從而導(dǎo)致圖像的對(duì)比度較低，圖像質(zhì)量不高。進(jìn)一步的研究將HYNIC（聯(lián)肼尼克酰胺）、DTPA、DOTA（1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷基-1,4, 7,10-四乙酸）、maESE-（巰基乙?；?谷氨酰-絲氨酰-谷氨酰）和maSKS-（巰基乙酰基-絲氨酰-賴氨酰-絲氨酰）作為螯合劑，使分子探針主要經(jīng)腎臟清除，減少了經(jīng)肝臟代謝的量，從而提高了圖像質(zhì)量，但腎內(nèi)滯留明顯[19-21]。通過(guò)在HER2親和體的C端或者N端進(jìn)行肽螯合劑修飾，對(duì)構(gòu)成的不同分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行核素標(biāo)記，體內(nèi)和體外的研究表明，N端的不同氨基酸序列肽結(jié)構(gòu)螯合劑會(huì)影響肝臟攝取，而在C端時(shí)該影響不明顯[22]。當(dāng)基于N3S結(jié)構(gòu)的螯合劑在C端時(shí)，血液循環(huán)中無(wú)明顯游離锝，而當(dāng)該螯合劑在N端時(shí)，放射性核素锝在血中易游離。當(dāng)AEN-在N端，同時(shí)基于N3S結(jié)構(gòu)的螯合劑GGGC-、GGSC-、GGEC-、GGKC-在C端時(shí)，HER2特異性結(jié)合較好，血中清除較快，經(jīng)腎臟排泄，并在腎中滯留較少。這些研究結(jié)果對(duì)制備優(yōu)良的HER2分子核素探針并促進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化具有重要的價(jià)值。

表1 各代HER2親和體的氨基酸序列比較Table 1 Comparison of amino acid sequences among different generations of human epidermal growth factor receptor type 2 affibody molecules

4 放射性核素標(biāo)記HER2 親和體的應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)外利用放射性核素標(biāo)記HER2親和體制備分子探針的研究已顯示出廣闊的前景。一次全身顯像不僅可以顯示原發(fā)灶的病變，還可以顯示轉(zhuǎn)移灶HER2的表達(dá)情況。而且，該檢測(cè)方法具有無(wú)創(chuàng)性、實(shí)時(shí)性及可重復(fù)性，可進(jìn)行治療過(guò)程中的療效評(píng)價(jià)。放射性核素標(biāo)記HER2親和體制備的分子探針還具有靶向性，也可用于腫瘤的靶向治療。總之，放射性核素標(biāo)記HER2親和體制備的各種分子探針在腫瘤的精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景廣闊。

4.1 核素標(biāo)記HER2親和體在SPECT中的應(yīng)用

4.1.1111In標(biāo)記HER2親和體

111In是較早用于標(biāo)記HER2親和體的單光子放射性核素，其半衰期為2.81 d，發(fā)射純?chǔ)蒙渚€，是較理想的顯像用放射性核素。Orlova等[23]應(yīng)用DOTA作為螯合劑，對(duì)ZHER2:342進(jìn)行111In標(biāo)記，結(jié)果顯示，顯像劑可被HER2高表達(dá)的SKOV-3荷瘤裸鼠腫瘤組織明顯攝取，表現(xiàn)出了較高的腫瘤靶向結(jié)合特性，分子探針通過(guò)腎臟泌尿系統(tǒng)排泄。目前，S?rensen等[24]應(yīng)用111In標(biāo)記的分子探針111In-ABY-025首次對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示，注射平均有效劑量為0.15 mSv/MBq的分子探針是安全的，沒(méi)有出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，注射后2 h腫瘤部位攝取較高，除腎臟外其他非靶器官均攝取較低，圖像質(zhì)量較高，進(jìn)一步證明了分子探針與HER2高表達(dá)腫瘤組織的結(jié)合是受體特異性結(jié)合，有較好的臨床應(yīng)用前景。

4.1.299Tcm標(biāo)記HER2親和體

99Tcm因半衰期及能量均適中且易于獲得，被廣泛應(yīng)用，是最為理想的顯像用放射性核素，目前已有研究用多種螯合劑[如MAG3、maEEE（巰基乙?；?谷氨酰-谷氨酰-谷氨酰）、DOTA，尤其是基于半胱氨酸的N3S肽結(jié)構(gòu)螯合劑等]將99Tcm與HER2親和體連接起來(lái)，取得了較好的研究結(jié)果。W?llberg等[25]用N3S肽結(jié)構(gòu)-GGGC作為螯合劑將99Tcm與ZHER2:V2連接，該分子探針標(biāo)記率高、特異性強(qiáng)，主要經(jīng)腎臟排泄，幾乎不經(jīng)肝臟排泄，在非腫瘤組織內(nèi)代謝速率快。國(guó)內(nèi)趙新明團(tuán)隊(duì)已成功采用類似N4結(jié)構(gòu)的4個(gè)氨基酸[Gly-（D）Ala-Gly-Gly]作為螯合劑，對(duì)HER2親和體ZHER2:342進(jìn)行放射性核素99Tcm標(biāo)記，該分子探針標(biāo)記方法簡(jiǎn)便、標(biāo)記率高、體內(nèi)外穩(wěn)定性好，無(wú)論是在細(xì)胞還是在動(dòng)物體內(nèi)均表現(xiàn)出高親和力及特異性，并成功用于分子顯像以評(píng)價(jià)靶向藥物曲妥珠單抗的治療療效[26-28]。目前，該團(tuán)隊(duì)采用-Gly-Gly-Gly-Cys作為螯合劑，用99Tcm標(biāo)記ZHER2:2891及ZHER2:V2，改進(jìn)后的標(biāo)記方法極其簡(jiǎn)便，探針?lè)肿拥臉?biāo)記率高、體內(nèi)外穩(wěn)定性好，顯像時(shí)只有腫瘤、腎臟及膀胱顯影，沒(méi)有肝臟顯影，且可經(jīng)腎臟快速排泄，在一定程度上降低了腎臟的毒性，研究結(jié)果顯示出了99Tcm標(biāo)記HER2親和體制備分子探針臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的廣闊前景（結(jié)果尚未發(fā)表）。

4.2 正電子核素標(biāo)記HER2親和體在PET中的應(yīng)用

4.2.168Ga標(biāo)記HER2親和體

68Ga是常用的正電子放射性核素，已有研究將HER2親和體與DOTA金屬螯合劑結(jié)合，然后標(biāo)記上68Ga，得到分子探針68Ga-DOTA-ZHER2:2891，并進(jìn)行體內(nèi)及體外研究，結(jié)果表明該分子探針對(duì)高表達(dá)HER2的MDA-MB-361細(xì)胞具有高特異性，并且體內(nèi)分布及顯像結(jié)果表明，放射性核素在HER2高表達(dá)腫瘤中聚集多，而在血液及非腫瘤組織中代謝較快[29]。但由于68Ga成本較高，其在臨床中的廣泛應(yīng)用受到限制。

4.2.264Cu標(biāo)記HER2親和體

64Cu的半衰期為12.7h，是較為理想的放射性核素，但目前國(guó)內(nèi)外用其進(jìn)行標(biāo)記HER2分子探針的研究不多。Cheng等[30]應(yīng)用DOTA作為螯合劑將64Cu與 ZHER2:477進(jìn)行標(biāo)記，制備出64Cu-DOTA-ZHER2:477，并應(yīng)用SKOV3裸鼠模型進(jìn)行體內(nèi)分布研究及小動(dòng)物PET顯像，結(jié)果表明，該分子探針的腫瘤攝取率高、特異性強(qiáng)。該研究顯示出了64Cu標(biāo)記HER2親和體具有較好的應(yīng)用前景。

4.2.318F標(biāo)記HER2親和體

18F是目前最常用的PET顯像核素，用18F直接標(biāo)記的小分子蛋白或者多肽一般不是很穩(wěn)定，利用中間體進(jìn)行間接標(biāo)記是常用的連接方法，即先將18F與活性烷基基團(tuán)結(jié)合合成標(biāo)記中間體，再與目標(biāo)基團(tuán)結(jié)合。18F-FDG是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一種PET顯像劑，但18F-FDG PET顯像特異性不高，易出現(xiàn)假陽(yáng)性，同時(shí)并不是所有腫瘤細(xì)胞對(duì)18F-FDG都有攝取，可能出現(xiàn)假陰性。Kramer-Marek等[31]制備出18F-ZHER2:342，并與18F-FDG進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果表明，與18F-FDG相比，18F-ZHER2:342對(duì)HER2高表達(dá)腫瘤組織更具特異性。這些研究結(jié)果顯示，18F標(biāo)記HER2分子顯像也將具有較好的臨床應(yīng)用和推廣前景。

4.3 放射性核素標(biāo)記HER2親和體用于療效評(píng)價(jià)

放射性核素標(biāo)記HER2親和體不僅可以用于顯像，找到HER2高表達(dá)的腫瘤并對(duì)其進(jìn)行靶向藥物治療，還可以對(duì)其治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。國(guó)內(nèi)趙新明團(tuán)隊(duì)用類似N4結(jié)構(gòu)的4個(gè)氨基酸[Gly-（D）Ala-Gly-Gly]作為螯合劑將99Tcm與ZHER2:342進(jìn)行標(biāo)記，制備出分子探針99Tcm-ZHER2:342，用于HER2高表達(dá)腫瘤應(yīng)用靶向藥物曲妥珠單抗治療后的療效評(píng)價(jià)，研究顯示該分子探針的顯像T/NT值的下降與HER2蛋白表達(dá)水平的降低呈良好的正相關(guān)[28]。該研究使在活體內(nèi)無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、全身性地進(jìn)行腫瘤治療療效評(píng)價(jià)成為可能。未來(lái)這將在乳腺癌等HER2靶向治療的預(yù)測(cè)及療效評(píng)價(jià)中發(fā)揮重要作用。

4.4 放射性核素標(biāo)記HER2親和體用于治療

將具有發(fā)射β射線的放射性核素或細(xì)胞毒性物質(zhì)標(biāo)記到HER2親和體分子上可進(jìn)行HER2高表達(dá)病灶的靶向治療。現(xiàn)已有研究報(bào)道188Re標(biāo)記HER2親和體分子進(jìn)行的腫瘤治療[32]。188Re是理想的治療用放射性核素，其半衰期為16.7 h，可以發(fā)射最大能量為2.12 MeV的β射線，188Re發(fā)射的β射線能量適中，組織內(nèi)照射射程短，最大組織射程為11 mm，95%的β射線在4 mm范圍內(nèi)被吸收，對(duì)周?chē)M織損傷小，特別適用于內(nèi)照射治療；188Re同時(shí)還發(fā)射0.155 MeV的γ射線，可用于顯像，并可進(jìn)行核素的生物學(xué)分布、輻射劑量及藥代動(dòng)力學(xué)研究。Altai等[32]將188Re與ZHER2:V2進(jìn)行標(biāo)記，用于HER2高表達(dá)腫瘤SKOV3的治療，研究結(jié)果表明，在不超過(guò)腎臟和骨髓耐受劑量時(shí)，藥物可被腫瘤組織最大程度攝取。該研究結(jié)果表明，利用188Re標(biāo)記HER2親和體制備分子探針進(jìn)行HER2高表達(dá)腫瘤的核素靶向治療是可行的。但這方面的研究仍有待進(jìn)一步深入。

5 前景與展望

HER2親和體分子因其對(duì)HER2具有高親和力、高特異性，且分子量小、制備簡(jiǎn)單、生物動(dòng)力學(xué)性能良好的特性，近年來(lái)在腫瘤核素分子顯像和治療方面研究較為活躍。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)放射性核素標(biāo)記的HER2親和體分子探針的研究主要是在實(shí)驗(yàn)階段，國(guó)外已有應(yīng)用于臨床的研究報(bào)道。如何進(jìn)一步減少腎臟中放射性核素的聚集，加速臨床轉(zhuǎn)化是目前最重要的課題。單光子和正電子核素標(biāo)記HER2分子探針進(jìn)行腫瘤特異性診斷、治療及早期客觀地評(píng)價(jià)靶向藥物治療療效的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用具有廣闊前景。對(duì)核素標(biāo)記HER2親和體的研究必將促進(jìn)分子影像學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 邢宇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱、論文撰寫(xiě)；趙新明負(fù)責(zé)綜述命題提出、框架設(shè)計(jì)及論文審閱、修改。

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Advances in radionuclide-labeled HER2 affibody molecular probes for precise diagnosis and treatment

Xing Yu,Zhao Xinming
Department of Nuclear Medicine,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011, China

Zhao Xinming,Email：xinm_zhao@163.com

Human epidermal growth factor receptor type 2（HER2）affibody molecules hold the advantage of high specificity and affinity,small size,simple synthesis,and excellent biological dynamics.It has been widely used in molecular imaging and treatment of tumor,with an eye towards clinical translation. The molecular probes of radionuclide-labeled HER2 affibody can not only be used in receptor imaging and response evaluation of tumor,but also in targeted therapy.This article reviewed the latest researches on radionuclide-labeled HER2 affibody.

Receptor,epidermal growth factor;Radionuclide imaging;Affibody moleculesFund program:National Natural Science Foundation of China（81571702）

趙新明，Email：xinm_zhao@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.02.011

國(guó)家自然科學(xué)基金（81571702）

2015-12-23）