浸潤性膀胱尿路上皮癌化療現(xiàn)狀及進(jìn)展

艾雪松

摘要：膀胱癌是泌尿外科臨床常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率和死亡率均占泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。根據(jù)進(jìn)展程度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌（mulsle invasive bladder cancer，MIBC）。對前者的治療目前存在爭議不多，而對MIBC患者即使進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，療效亦難以令人滿意，其主要原因在于手術(shù)治療前機(jī)體已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移灶。而化療可以清楚體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶、減少局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本文就浸潤性膀胱癌化療現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：膀胱癌； 膀胱腫瘤； 化療

膀胱癌是一種泌尿外科常見病的和多發(fā)病，是世界范圍內(nèi)第六位常見的惡性腫瘤，在我國，膀胱癌的發(fā)病率和死亡率均占泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。按腫瘤的進(jìn)展程度，膀胱癌分為浸潤性膀胱癌和非浸潤性膀胱癌。對于浸潤性膀胱癌，根治性膀胱切除術(shù)加盆腔區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者生活質(zhì)量下降，且創(chuàng)傷大，易感染，導(dǎo)致患者難以接受[2]。

浸潤性膀胱癌患者在接受根治性膀胱切除術(shù)加盆腔區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)后，如腫瘤局限且淋巴結(jié)陰性者5年生存率可達(dá)80%以上，但如果發(fā)生膀胱壁外浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后則降至15%～30%。這是由于腫瘤的高復(fù)發(fā)性和高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯多于局部復(fù)發(fā)，表明腫瘤復(fù)發(fā)可能與手術(shù)前機(jī)體已存在微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)[3，4]。故在圍手術(shù)期進(jìn)行化療以盡可能清除微轉(zhuǎn)移灶從而控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)防復(fù)發(fā)和改善預(yù)后成為治療的重要一環(huán)?，F(xiàn)就浸潤性膀胱癌化療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 浸潤性膀胱癌的化療方案

對膀胱癌患者的化療始于20世紀(jì)60～70年代，早期多為單一用藥，但臨床發(fā)現(xiàn)單一用藥的有效率低，腫瘤臨床緩解時(shí)間及患者生存時(shí)間均不能令人滿意，在20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)以鉑類為主的聯(lián)合化療可以取得較好的臨床療效，毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性高，臨床可以廣泛應(yīng)用，代表的一線化療方案為MVAC方案（甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素加順鉑）。但近年來研究證實(shí)[5]，GC方案（吉西他濱+順鉑）于MVAC方案在治療浸潤性膀胱癌的臨床效果方面沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，更有研究表明[6]采用GC方案治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者可以明顯提高總體生存率， 而且對于患者而言，GC方案的副作用發(fā)生率更低，安全性更高。目前GC方案已經(jīng)成為局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[7，8]。最近由歐洲癌癥研究治療組織（EROCT）進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模臨床Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[9]，對于浸潤性膀胱癌患者，PCG（多西他賽+順鉑+吉西他濱）方案較之于GC方案，總體生存時(shí)間更長，總體生存率更高，且耐受性良好，其用于治療浸潤性膀胱癌的前景不容低估。

2 化療時(shí)機(jī)的選擇

2.1新輔助化療

2.1.1新輔助化療的概念及現(xiàn)狀 所謂新輔助化療，是指在局部治療（手術(shù)或放療）前所給予的化療，其目的在于盡可能消除微轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)率，進(jìn)而提高遠(yuǎn)期生存率。有研究表明新輔助化療可以控制病變，降低腫瘤分期，使原本需行根治性膀胱切除術(shù)的患者得以保留膀胱。其適合的臨床分期為cT2～cT4a的浸潤性膀胱癌患者[10]。

近年來，多項(xiàng)臨床研究評估了新輔助化療的有效性，結(jié)果表明新輔助化療對于浸潤性膀胱癌患者是理想的治療選擇[11～13]。徐子程等[14]對12例晚期膀胱癌患者給予4個(gè)療程的GC方案的新輔助化療，結(jié)果顯示完全緩解2例，部分緩解5例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展2例，總有效率達(dá)58%。

2.1.2新輔助化療的優(yōu)點(diǎn) 新輔助化療可評價(jià)腫瘤對化療的反應(yīng)，對評估預(yù)后有重大意義；新輔助化療可以降低腫瘤分期，縮小手術(shù)范圍，從而達(dá)到保留器官的目的；新輔助化療可以進(jìn)行體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)，為后續(xù)治療相關(guān)信息；患者于術(shù)前一般狀況較好，較術(shù)后能耐受更多劑量和更長療程的化療。

2.1.3新輔助化療的缺陷 新輔助化療的毒副作用可能影響患者的自身免疫力，導(dǎo)致手術(shù)效果及患者的預(yù)后不佳；可能延誤對化療不敏感或腫瘤快速進(jìn)展的患者接受膀胱全切術(shù)的時(shí)機(jī)；對于無微轉(zhuǎn)移灶的浸潤性膀胱癌患者，接受了過度治療且承受了不必要的不良反應(yīng)。

2.2輔助化療 在對浸潤性膀胱癌的綜合治療中，輔助化療要早于新輔助化療，其開始于上世紀(jì)60年代，早期為單藥化療，從80年代轉(zhuǎn)為聯(lián)合化療。但目前對于輔助化療的作用存在兩種不同意見，一種意見認(rèn)為術(shù)后化療效果不確切，其代表為Cognetti F等[15]于2012年對194例浸潤性膀胱癌患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示接受術(shù)后GC輔助化療組與復(fù)發(fā)時(shí)再接受化療組在無疾病生存率和總體生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但更多的研究表明輔助化療在臨床治療過程中有其重要的臨床價(jià)值和必要性，可以明顯提高患者的5年生存率，同時(shí)具有不良反應(yīng)輕，患者易于接受的優(yōu)點(diǎn)[16～18]。Apolo等[19]認(rèn)為術(shù)后輔助化療能夠有效減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)防局部復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。Gupta等[16]認(rèn)為輔助化療在對浸潤性膀胱癌患者的治療過程中應(yīng)處于中心位置，應(yīng)廣泛推廣，建議可以考慮對存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的浸潤性膀胱癌患者予以至少3個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，如MVAC方案或GC方案。

3 化療藥物的研究進(jìn)展

隨著對腫瘤生長過程和藥物對腫瘤細(xì)胞生長抑制和殺滅機(jī)制認(rèn)識水平的提高，近年來一些治療移行細(xì)胞癌的新型化療藥物亦逐漸面世，其共同特點(diǎn)有藥物不良反應(yīng)輕，單藥有效率高，與鉑類化療藥物有協(xié)同作用。

3.1多西他賽 多西他賽（DXL）可以加強(qiáng)微管蛋白的聚合作用和抑制微管蛋白的解聚作用，使微管蛋白保持穩(wěn)定，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的無功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。最近有研究表明PCG（多西他賽+順鉑+吉西他濱）三藥聯(lián)合化療對于局限性或轉(zhuǎn)移性膀胱移性細(xì)胞癌患者，較之于GC方案，總體生存時(shí)間更長，總體有效率更高，且患者耐受性良好，值得進(jìn)一步研究[9]。

3.2水飛薊素 水飛薊素（Silibinin）是菊科植物水飛薊種子皮中的提取物，其主要成分包括水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類物質(zhì)，可以誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻斷腫瘤細(xì)胞生長信號傳導(dǎo)通路和抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制膀胱移性細(xì)胞癌的生長和增殖[20]。

4 二線化療

在以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案效果不佳后，如何進(jìn)行二線治療，目前處于研究與探索中，二線化療方案種類繁多，治療結(jié)果差異較大。近來，Bellmunt J等[9]通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，長春氟寧可以有效治療一線化療浸潤性膀胱癌失敗的患者，且于2012年被EAU推薦為二線化療用藥方案。近來也有靶向藥物貝伐單抗聯(lián)合MVAC或GC方案治療浸潤性膀胱癌的報(bào)告，雖然表明其可能增加療效，但同時(shí)也增加了毒副作用，有待進(jìn)一步探討[5，21]。

總之，隨著患者對生活質(zhì)量要求的提高，雖然根治性膀胱全切術(shù)加盆腔區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是治療浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但圍手術(shù)期化療可以明顯降低患者的復(fù)發(fā)率并提高總體生存率，從而達(dá)到保留器官，提升患者生活質(zhì)量。在現(xiàn)代生物制藥的技術(shù)帶動(dòng)下，在不遠(yuǎn)的將來，對浸潤性膀胱癌患者的化療可能會獲得令人鼓舞的臨床療效。

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編輯/安樺