趙德威 周伊娜 高小民 林斌偉 夏鵬

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·論著·

西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療慢性移植物腎病的近期療效

趙德威 周伊娜 高小民 林斌偉 夏鵬

目的 探討西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療慢性移植物腎病(CAN)的安全性和有效性。方法 回顧性分析1999年9月至2014年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎移植術(shù)后發(fā)生CAN并采用西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療的56例患者資料。觀察西羅莫司聯(lián)合治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月血清肌酐、腎小球?yàn)V過率、肝功能、血脂、血常規(guī)和尿常規(guī)等結(jié)果，觀察聯(lián)合治療1年內(nèi)急性排斥反應(yīng)、感染和移植腎失功等發(fā)生情況。采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析比較西羅莫司聯(lián)合治療前、后各時(shí)間點(diǎn)血清肌酐和腎小球?yàn)V過率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 截至2015年12月，56例CAN患者接受西羅莫司聯(lián)合治療方案后平均隨訪時(shí)間(24±11)個(gè)月。西羅莫司聯(lián)合治療前患者平均血清肌酐和腎小球?yàn)V過率分別為(134±57)μmol/L和(61±21)mL/min，聯(lián)合治療后血清肌酐下降，腎小球?yàn)V過率上升。聯(lián)合治療后3、6、12個(gè)月與聯(lián)合治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；56例患者聯(lián)合治療后12個(gè)月均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)、感染、死亡及移植腎失功。6例患者聯(lián)合治療前已出現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤，聯(lián)合治療后腫瘤未見明顯轉(zhuǎn)移或病情進(jìn)展；其余患者未見新發(fā)惡性腫瘤。新發(fā)高脂血癥35例，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。無新發(fā)肝功能異常和新發(fā)血糖異常患者。結(jié)論 西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療CAN患者是安全、有效的，可以改善移植腎功能，但需要注意患者血脂變化。

腎移植； 西羅莫司； 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑； 慢性移植物腎??； 聯(lián)合治療

腎移植是目前治療終末期腎功能衰竭的有效方式，術(shù)后免疫抑制劑的合理應(yīng)用對(duì)腎移植效果起著至關(guān)重要的作用。CNI主要包括他克莫司、環(huán)孢素等，基于CNI的免疫抑制方案對(duì)預(yù)防排斥反應(yīng)、維持移植物功能有確定療效[1]。然而，CNI腎毒性是導(dǎo)致慢性移植物腎病(chronic allograft nephropathy，CAN)發(fā)生的重要因素之一[2-3]。CAN定義為腎移植術(shù)后3個(gè)月開始出現(xiàn)腎功能緩慢下降，常伴有或不伴蛋白尿及高血壓的惡化，是晚期移植腎丟失的主要原因之一。

西羅莫司是一種新型免疫抑制劑，其主要作用機(jī)制是通過結(jié)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，阻斷T細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1至S期的進(jìn)程，阻止T細(xì)胞增殖，維持腎移植受者的免疫抑制狀態(tài)[4]。西羅莫司對(duì)腎移植受者并發(fā)癥的防治和提高移植物長(zhǎng)期存活率的效果受到醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注[5]。本研究旨在探討西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療CAN患者的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1999年9月至2014年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科行同種異體腎移植術(shù)的CAN患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次接受腎移植；(2)腎移植術(shù)后出現(xiàn)爬行肌酐，6個(gè)月內(nèi)升高超過25%或經(jīng)移植腎穿刺病理活檢，證實(shí)CAN；(3)確診CAN后接受西羅莫司聯(lián)合治療的免疫抑制方案；(4)隨訪時(shí)間>12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有全身或局部活動(dòng)性感染的征象；(2)移植腎存在活動(dòng)性排斥反應(yīng)；(3)輔助檢查證實(shí)存在移植腎泌尿系統(tǒng)梗阻，并影響移植腎功能。最終56例CAN患者納入研究，男性41例，女性15例，中位年齡46歲(20～69歲)。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，西羅莫司聯(lián)合免疫抑制方案取得患者或家屬知情同意。

1.2 治療方案

腎移植術(shù)后常規(guī)免疫抑制方案：36例CAN患者腎移植術(shù)后采用他克莫司+嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案，20例采用環(huán)孢素+MMF+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案。他克莫司初始劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，環(huán)孢素初始劑量為6～8 mg·kg-1·d-1，根據(jù)血藥濃度谷值、血清肌酐及本中心既往用藥經(jīng)驗(yàn)調(diào)整劑量，他克莫司血藥濃度控制在4～10 ng/mL，環(huán)孢素血藥濃度控制在60～100 mg/mL。MMF起始劑量為1.5～2.0 g/d，維持劑量0.5～1.0 g/d；甲潑尼龍初始劑量64 mg，隨后每日遞減8 mg，維持劑量為4～6 mg/d。56例CAN患者被確診后，在原免疫抑制方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用西羅莫司治療，西羅莫司初始劑量為1 mg/d，服藥1周后監(jiān)測(cè)血藥濃度，維持在3～6 ng/mL。

1.3 主要觀察指標(biāo)

西羅莫司聯(lián)合治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)等，觀察血清肌酐、腎小球?yàn)V過率(采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算)、肝功能、血糖、低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇、24 h尿蛋白(定性)及血小板變化。觀察急性排斥反應(yīng)、感染和移植腎失功發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

截至2015年12月，56例CAN患者在接受西羅莫司聯(lián)合治療方案后平均隨訪時(shí)間(24±11)個(gè)月，無失訪病例。37例患者因6個(gè)月內(nèi)肌酐爬行性增高超過25%確診CAN；19例經(jīng)移植腎病理檢查確診CAN，其中16例為慢性間質(zhì)性腎炎(包括5例合并急性間質(zhì)性腎炎，2例合并IgA腎病)，3例為慢性腎小球腎炎。此外，1例患者在腎移植術(shù)前曾行心臟死亡器官捐獻(xiàn)供肝移植。

56例CAN患者西羅莫司聯(lián)合治療后12個(gè)月均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)、感染、移植腎失功及死亡。西羅莫司聯(lián)合治療前，6例患者出現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤(肺部2例、牙齦1例、膀胱1例、甲狀腺1例、輸尿管1例)，聯(lián)合治療后腫瘤未見明顯轉(zhuǎn)移或病情進(jìn)展；其余患者定期復(fù)查B超及腫瘤指標(biāo)未見新發(fā)惡性腫瘤證據(jù)。

2.1 西羅莫司聯(lián)合治療效果

56例CAN患者在西羅莫司聯(lián)合治療前和治療后1、3、6、12個(gè)月血清肌酐及腎小球?yàn)V過率見表1。西羅莫司聯(lián)合治療后，患者血清肌酐下降，腎小球?yàn)V過率上升。聯(lián)合治療前患者平均血清肌酐和腎小球?yàn)V過率分別為(134±57)μmol/L和(61±21)mL/min，聯(lián)合治療后1個(gè)月與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合治療后3、6、12個(gè)月與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。17例患者聯(lián)合治療前24 h尿蛋白陽(yáng)性，9例經(jīng)聯(lián)合治療后好轉(zhuǎn)，7例轉(zhuǎn)為陰性；1例聯(lián)合治療后出現(xiàn)24 h 尿蛋白陽(yáng)性。

表1 56例慢性移植物腎病患者西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療前、后各時(shí)間點(diǎn)腎功能(±s)

注：a. 與治療前相比，P<0.05

2.2 藥物不良反應(yīng)

西羅莫司聯(lián)合治療后，56例CAN患者中新發(fā)高脂血癥35例。28例(50.0%)為總膽固醇升高，均伴有低密度脂蛋白升高，其中11例(19.6%)合并三酰甘油升高；5例(8.9%)僅三酰甘油升高；2例(3.6%)僅低密度脂蛋白升高，經(jīng)飲食調(diào)整和口服他汀類藥物后降至正常。

5例患者聯(lián)合治療前發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害，經(jīng)護(hù)肝治療后肝功能恢復(fù)正常，聯(lián)合治療后未再發(fā)生肝功能異常；其余患者聯(lián)合治療前、后均未發(fā)生肝功能異常。7例患者聯(lián)合治療前出現(xiàn)血糖升高，經(jīng)調(diào)整降糖藥或胰島素用量后4例血糖恢復(fù)正常，聯(lián)合治療后未發(fā)生血糖異常；3例聯(lián)合治療后血糖維持在聯(lián)合治療前水平(<11 mmol/L)；其余患者聯(lián)合治療前、后均未發(fā)生血糖異常。

1例患者聯(lián)合治療后發(fā)生血小板減少，經(jīng)輸注重組人促紅素治療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常水平。隨訪過程中無患者發(fā)生白細(xì)胞減少。

3 討 論

提高腎移植術(shù)后受者長(zhǎng)期生存率，維持移植物功能，避免免疫抑制劑不良反應(yīng)是腎移植術(shù)后免疫抑制治療的目標(biāo)。自CNI問世以來，其抗排斥反應(yīng)療效得到了廣泛認(rèn)可，但其長(zhǎng)期應(yīng)用所帶來的肝腎毒性及其導(dǎo)致的CAN是困擾醫(yī)學(xué)界的一個(gè)問題。Mattos等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植受者應(yīng)用CNI類藥物期間可以明確觀察到腎毒性，如何有效地減少或預(yù)防CNI類藥物肝腎毒性對(duì)CAN的防治有著重要意義。此外，腎移植受者長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，機(jī)體免疫監(jiān)視功能下降，導(dǎo)致新發(fā)腫瘤發(fā)生率升高，也是影響腎移植受者術(shù)后長(zhǎng)期生存率的因素之一。研究顯示，腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生率是透析患者的3倍以上，我國(guó)腎移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為3.6%，北方以泌尿系統(tǒng)腫瘤為主，南方則多見肝癌、皮膚癌、淋巴癌和Kaposi肉瘤[7-9]。

西羅莫司作為一種新型抗淋巴細(xì)胞藥物mTOR抑制劑，其突出的特點(diǎn)是腎毒性較低，且具有抗增殖和抗腫瘤作用[10-13]。西羅莫司在腎移植術(shù)后的應(yīng)用成為近年來臨床研究的熱點(diǎn)。王沫等[14]研究顯示，低劑量CNI聯(lián)合西羅莫司的四聯(lián)免疫抑制方案可以改善CAN患者的移植腎功能。Knight等[15]對(duì)免疫應(yīng)答低下的胰腎聯(lián)合移植受者進(jìn)行研究，一組采用西羅莫司+環(huán)孢素+潑尼松免疫抑制方案；一組聯(lián)用小劑量環(huán)孢素+西羅莫司，早期撤除潑尼松，后期將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為MMF；術(shù)后2年兩組移植物功能無明顯差異。此外，Campistol等[16]研究表明，應(yīng)用西羅莫司可以降低器官移植受者術(shù)后惡性腫瘤的罹患率。

本研究56例CAN患者在西羅莫司聯(lián)合治療后，血清肌酐下降，腎小球?yàn)V過率升高，從聯(lián)合治療1個(gè)月后即開始顯效，3個(gè)月后趨于穩(wěn)定；提示西羅莫司可以在一定程度上緩解CAN，減輕以CNI為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的腎毒性。同時(shí)，56例CAN患者聯(lián)合治療后12個(gè)月內(nèi)均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)和感染，提示西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療CAN的短期安全性較好。本研究中6例CAN患者在聯(lián)合治療前發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤，聯(lián)合治療后未見腫瘤轉(zhuǎn)移或明顯進(jìn)展；其余50例患者在隨訪期間未見新發(fā)惡性腫瘤，提示西羅莫司聯(lián)合治療短期內(nèi)未增加腫瘤發(fā)生和惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

西羅莫司不良反應(yīng)主要包括高脂血癥、肝功能異常、感染和骨髓抑制[17-18]。豐貴文等[19]研究顯示，西羅莫司轉(zhuǎn)換治療1年后高脂血癥發(fā)生率為46.2%，他汀類藥物對(duì)控制西羅莫司所致的高脂血癥有顯著效果。王長(zhǎng)希等[20]研究也表明，高濃度西羅莫司的應(yīng)用會(huì)增加高脂血癥的發(fā)生率。本研究接受西羅莫司聯(lián)合治療的56例CAN患者中，35例出現(xiàn)血脂升高，經(jīng)飲食調(diào)整和口服他汀類藥物后均降至正常范圍。盡管有研究表明西羅莫司也會(huì)導(dǎo)致肝功能異常[21]，但本研究中未見新發(fā)肝功能異常病例。西羅莫司具有一定的骨髓抑制作用，應(yīng)在治療時(shí)定期復(fù)查血常規(guī)，必要時(shí)行骨髓穿刺，及時(shí)診治。此外，與CNI可能增加移植后糖尿病發(fā)生率[22]相比，本研究結(jié)果顯示西羅莫司聯(lián)合治療對(duì)血糖無明顯影響。

霍文等[23]研究顯示，西羅莫司不良反應(yīng)與劑量和濃度相關(guān)，調(diào)整用量、降低血藥濃度可減少不良反應(yīng)。Cravedi等[24]研究表明，增加西羅莫司的劑量和濃度會(huì)增加移植腎功能延遲恢復(fù)和蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中西羅莫司聯(lián)合治療期間未發(fā)生感染和白細(xì)胞減少，一方面考慮聯(lián)合治療方案中西羅莫司劑量低，且患者定期隨訪依從性較高，故相關(guān)不良反應(yīng)較少；另一方面考慮本研究納入病例較少，隨訪時(shí)間較短，可能導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)未充分暴露而產(chǎn)生偏差。

本研究將西羅莫司作為輔助用藥，減少劑量，降低血藥濃度，與單獨(dú)的西羅莫司轉(zhuǎn)換方案相比，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，西羅莫司治療費(fèi)用較高，相比于轉(zhuǎn)換方案可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本中心經(jīng)驗(yàn)提示：經(jīng)臨床及病理結(jié)果確診CAN后，常規(guī)免疫抑制方案聯(lián)合應(yīng)用西羅莫司2～4周，規(guī)律隨訪并調(diào)整劑量，如發(fā)生不良反應(yīng)酌情減量或停藥；對(duì)于既往有腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的患者，尤其需要關(guān)注其血脂變化，及時(shí)調(diào)整用藥；同時(shí)，提高患者依從性，定期隨訪，對(duì)減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生非常重要。

綜上所述，西羅莫司聯(lián)合常規(guī)免疫抑制方案治療CAN患者是安全、有效的，但其遠(yuǎn)期療效和西羅莫司與其他免疫抑制劑的相互作用，還有待更多病例、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：鮑夏茜)

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Effect of combination therapy of sirolimus and conventional immunosuppressive therapeutic schedule on chronic allograft nephropathy

ZhaoDewei,ZhouYina,GaoXiaomin,LinBinwei,Xiapeng.

DepartmentofKidneyTransplantation,FirstAffiliatedHospitalofWenzhoumedicalUniversity,Wenzhou325000,China.Correspondingauthor:XiaPeng,Email:pengxia602@163.com

Objective To investigate the safety and validity of combination therapy of sirolimus and conventional immunosuppressive therapeutic schedule on chronic allograft nephropathy (CAN). Methods Clinical data of 56 recipients who developed CAN after getting renal transplantation during September 1999 to September 2014 in the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University were retrospectively analyzed. The indexes of serum creatinine, glomerular filtration rate,liver function,blood lipid,blood routine examination and urinalysis were observed before and 1,3,6,12 months after combination therapy. The occurrence of acute rejection, infection and graft dysfunction were also observed one year during combination therapy. Results The mean follow-up time after getting combination therapy was (24±11) months. The mean serum creatinine and glomerular filtration rate of the 56 CAN recipients was (134±57) μmol/L and (61±21) mL/min before getting combination therapy, after combination therapy, the serum creatinine of them decreased and glomerular filtration rate increased, and the difference between before and 3,6,12 months after combination therapy showed statistically significant (Pall <0.05). No acute rejection, infection, death and graft dysfunction were occured in the above recipients one year after combination therapy. Six cases had new-onset malignant tumor before combination therapy, no tumor metastasis and progression were observed after combination therapy. The rest of the recipients did not develop new malignant tumor. Thirty-five recipients had new-onset hyperlipidemia, which relieved after symptomatic treatment. No new case of abnormal liver function and pathoglycemia was observed. Conclusions The combination therapy of sirolimus and conventional immunosuppressive therapeutic schedule for CAN was safe and effective, and could improve the function of transplant kidney. However, the change of blood lipid should be noted.

Renal transplantion; Sirolimus; Calcineurin inhibitor; Chronic allograft nephropathy; Combination therapy

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.007

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植科

夏鵬，Email: pengxia602@163.com

2016-05-31)