王梅 曾三武

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·論著·

不同抗病毒治療方案對腎移植后帶狀皰疹的療效評價

王梅 曾三武

目的 評價阿昔洛韋、膦甲酸鈉、單磷酸阿糖腺苷單獨及聯(lián)合應(yīng)用，治療腎移植后帶狀皰疹的療效和安全性。方法 回顧性分析天津市第一中心醫(yī)院2010年3月至2015年6月163例腎移植后帶狀皰疹患者的治療方案。根據(jù)發(fā)生帶狀皰疹后7 d內(nèi)患者治療方案的不同，分為阿昔洛韋組(42例)、膦甲酸鈉組(34例)、單磷酸阿糖腺苷組(26例)、阿昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉組(29例)以及阿昔洛韋聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷組(32例)，比較5種治療方案的療效及安全性。采用單因素方差分析比較5組患者結(jié)痂時間、止痛時間及總療程，采用配對t檢驗比較2組聯(lián)合治療方案患者治療前、后白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)及血清肌酐水平；采用χ2檢驗比較5組患者總有效率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果 5組患者水皰結(jié)痂時間、止痛時間及總療程差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.802、5.127、5.013，P均<0.05)，阿昔洛韋組患者水皰結(jié)痂時間、止痛時間及總療程均比單磷酸阿糖腺苷組和膦甲酸鈉組患者長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。兩種聯(lián)合治療方案結(jié)痂時間、止痛時間及總療程均比單用阿昔洛韋治療組短，其中阿昔洛韋及單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合治療各項時間均最短，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。阿昔洛韋聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷組患者總有效率達(dá)97%，高于其他4組。兩種聯(lián)合治療方案組患者白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)及血清肌酐水平在治療前、后相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 阿昔洛韋及單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合治療腎移植后帶狀皰疹療效顯著，不良反應(yīng)少?？共《舅幬锫?lián)合應(yīng)用可能成為器官移植后帶狀皰疹治療的更好選擇。

帶狀皰疹； 腎移植； 抗病毒藥物； 聯(lián)合治療

器官移植使得很多瀕臨死亡的患者重獲新生。然而，移植后長期的抗排斥反應(yīng)治療使這些受者病毒感染、罹患腫瘤的風(fēng)險大大增加[1]。水痘-帶狀皰疹病毒是腎移植術(shù)后常見的病毒感染之一，受者感染后產(chǎn)生紅斑、水皰，自覺明顯疼痛，重者可能導(dǎo)致死亡。然而常規(guī)的抗病毒藥物常不能達(dá)到滿意的治療效果。本研究回顧性分析天津市第一中心醫(yī)院行腎移植術(shù)后并發(fā)帶狀皰疹患者的治療方案，觀察并比較阿昔洛韋、膦甲酸鈉、單磷酸阿糖腺苷單獨及聯(lián)合應(yīng)用治療腎移植后帶狀皰疹的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2010年3月至2015年6月在我院行腎移植術(shù)后并發(fā)帶狀皰疹的163例患者，平均年齡(48±7)歲(26～68歲)；其中男性87例，女性76例。發(fā)生帶狀皰疹最早時間為腎移植術(shù)后46 d，最晚5年余。

皮損類型為：尋常型90例(55%)，血皰壞死型28例(17%)，大皰型16例(10%)，膿皰型16例(10%)，播散型13例(8%)。皮損分布為：胸神經(jīng)35例(21%)，腰神經(jīng)34例(21%)，三叉神經(jīng)23例(14%)，臀及下肢神經(jīng)21例(13%)，頸神經(jīng)19例(12%)，臂叢神經(jīng)17例(10%)，骶尾神經(jīng)14例(9%)。

163例患者均有神經(jīng)痛，采用疼痛數(shù)字評分(numerical rating scale，NRS)法[2]評價患者的疼痛程度，其中劇烈疼痛(7～10分)94例(58%)，明顯疼痛(4～6分)54例(33%)，一般疼痛(1～3分)15例(9%)。

1.2 治療方案

163例患者均接受他克莫司、環(huán)孢素及甲潑尼龍等抗排斥反應(yīng)治療。根據(jù)發(fā)生帶狀皰疹患者7 d內(nèi)治療方案的不同，分為阿昔洛韋組、膦甲酸鈉組、單磷酸阿糖腺苷組、阿昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉組以及阿昔洛韋聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷組。阿昔洛韋組患者靜脈輸注阿昔洛韋2.5 mg/kg，3次/d，共計42例；膦甲酸鈉組患者靜脈輸注膦甲酸鈉40 mg/kg，2次/d，共計34例；單磷酸阿糖腺苷組患者靜脈輸注單磷酸阿糖腺苷5 mg/kg，1次/d，共計26例；阿昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉組患者靜脈輸注阿昔洛韋2.5 mg/kg，3次/d，同時靜脈輸注膦甲酸鈉40 mg/kg，1次/d，共計29例；阿昔洛韋聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷組患者靜脈輸注阿昔洛韋2.5 mg/kg，3次/d，同時靜脈輸注單磷酸阿糖腺苷5 mg/kg，1次/d，共計32例。5組患者均同時予靜脈注射神經(jīng)妥樂平(牛痘疫苗接種后的家兔炎癥皮膚提取物)7.2 IU，1次/d，營養(yǎng)神經(jīng)治療；皮損處予阿昔洛韋乳膏外用。抗病毒治療療程10～14 d。疼痛明顯時，予非甾體抗炎藥止痛。

1.3 療效評價

1.3.1 治療過程中療效評價

(1)水皰結(jié)痂時間：皮損部位開始結(jié)痂；

(2)疼痛緩解時間：疼痛較治療前減輕；

(3)疼痛基本消失時問：在活動時疼痛不被感知，但在安靜狀態(tài)時仍能感覺輕微疼痛。

1.3.2 治療10 d后療效評價

(1)痊愈：水皰干涸結(jié)痂，疼痛消失；

(2)顯效：水皰干涸結(jié)痂≥70%，疼痛明顯減輕；

(3)好轉(zhuǎn)：水皰干涸結(jié)痂<70%，疼痛減輕；

(4)無效：水皰干涸結(jié)痂<30%，疼痛無減輕；

(5)總有效率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評價

記錄并比較治療前、后血清肌酐水平、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

5組患者水皰結(jié)痂時間、止痛時間及總療程差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.802、5.127、5.013，P均<0.05)。阿昔洛韋組患者水皰結(jié)痂時間、止痛時間及總療程均比單磷酸阿糖腺苷組和膦甲酸鈉組患者長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。兩種聯(lián)合治療方案平均結(jié)痂時間、止痛時間及總療程均比單用阿昔洛韋治療組短，其中阿昔洛韋及單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合治療組各項時間均最短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表1。

表1 5組藥物治療腎移植后帶狀皰疹患者結(jié)痂時間、止痛時間及總療程比較(±s，d)

注：a. 與阿昔洛韋組相比，P<0.05

5組患者痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.545，P>0.05)。阿昔洛韋聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷組患者總有效率達(dá)97%，高于其他4組。詳見表2。

表2 5組藥物治療腎移植后帶狀皰疹患者的療效評價

2.2 不良反應(yīng)

5組患者在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及精神神經(jīng)障礙，治療過程中監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害及骨髓抑制。兩種聯(lián)合治療方案組患者白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)及血清肌酐水平治療前、后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

3 討 論

感染是導(dǎo)致腎移植術(shù)后受者死亡的主要原因。腎移植術(shù)后由于長期抗排斥反應(yīng)治療，可能導(dǎo)致免疫抑制過度[3]，水痘-帶狀皰疹病毒是腎移植術(shù)后常見的病毒感染之一。該病毒具有親神經(jīng)性，可長期潛伏于脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi)，移植受者應(yīng)用免疫抑制劑或激素后，機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能同時減弱，導(dǎo)致原潛伏病毒再激活致病，引起該神經(jīng)區(qū)的帶狀皰疹，產(chǎn)生典型的臨床表現(xiàn)，即簇集水皰排列成帶狀、單側(cè)、沿周圍神經(jīng)分布，并伴有神經(jīng)痛發(fā)生。有文獻(xiàn)報道[4-5]，腎移植受者術(shù)后帶狀皰疹的發(fā)病率為7%～16%，部分高達(dá)30%以上，發(fā)生時間為術(shù)后18～22個月，并且約1/3病例發(fā)生播散，可累及多支神經(jīng)，皮損呈泛發(fā)性，病情一般比普通人群重，病程長。除伴有嚴(yán)重、持續(xù)的神經(jīng)痛外，個別患者由于機(jī)體免疫功能極其低下，可發(fā)生全身播散性病毒感染，并發(fā)肺、腦損害甚至死亡。如治療不當(dāng)，不但影響腎移植術(shù)后的恢復(fù)，而且還會延長帶狀皰疹的病程，后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率高達(dá)48.7%[6]，嚴(yán)重影響腎移植受者的生存質(zhì)量。因此腎移植術(shù)后帶狀皰疹患者要早期診斷，早期規(guī)范治療，以免延誤病情，影響愈后。

阿昔洛韋是目前治療帶狀皰疹的最常用藥物。阿昔洛韋進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷酸競爭病毒胸腺嘧啶激酶或胞嘧啶激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸，從而干擾病毒DNA多聚酶、引起DNA鏈中斷，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制。該藥具有起效快、療效好、低毒性和選擇性強(qiáng)的特點。早期使用阿昔洛韋治療帶狀皰疹，可有效抑制播散性感染和神經(jīng)受累。本研究阿昔洛韋組42例腎移植后帶狀皰疹患者總有效率為88%。但是，臨床上時常出現(xiàn)阿昔洛韋治療1周以上病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重的情況，此時應(yīng)考慮為抗病毒藥物的耐藥問題，并予以重視。

表3 聯(lián)合治療組治療前、后白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)及血清肌酐水平(±s)

膦甲酸鈉作為病毒抑制劑，可以非競爭性地阻斷病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結(jié)合部位，防止焦磷酸鹽從三磷酸去氧核苷中分離及病毒DNA鏈的延長。膦甲酸鈉不需要被胸腺嘧啶激酶激活，因此耐阿昔洛韋的病毒株可能會對膦甲酸鈉敏感。本研究膦甲酸鈉組34例腎移植后帶狀皰疹患者總有效率為91%。

單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后活化生成阿糖腺苷三磷酸，不僅抑制病毒DNA聚合酶的活性，還能抑制病毒核苷酸還原酶、DNA末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶的活性。其在治療單純皰疹性口炎、帶狀皰疹以及兒童水痘中療效確切[7-9]。本研究單磷酸阿糖腺苷組26例腎移植后帶狀皰疹患者總有效率為92%，水皰結(jié)痂時間及止痛時間均優(yōu)于阿昔洛韋組，且在臨床觀察中患者未出現(xiàn)發(fā)熱、納差、嘔吐等病毒血癥表現(xiàn)。

有文獻(xiàn)報道丙種球蛋白與阿昔洛韋聯(lián)合治療Kaposi水痘樣疹，更昔洛韋與干擾素聯(lián)合治療帶狀皰疹，均能明顯縮短病程，療效優(yōu)于單用阿昔洛韋或更昔洛韋[10-11]。體外試驗中，膦甲酸鈉和更昔洛韋聯(lián)用與單用更昔洛韋相比，抗病毒活性增強(qiáng)。因單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋抗病毒機(jī)理不同，故可以聯(lián)合應(yīng)用且具有協(xié)同作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉或單磷酸阿糖腺苷治療腎移植后帶狀皰疹的總有效率均高于單用阿昔洛韋組，其中阿昔洛韋與單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合方案的總有效率高達(dá)97%。聯(lián)合用藥后，細(xì)胞內(nèi)的抗病毒藥物濃度高、半衰期長，可縮短水痘-帶狀皰疹病毒在體內(nèi)生存期，尤其可使后遺神經(jīng)痛時間縮短，對阿昔洛韋耐藥者也有效。此外，聯(lián)合治療組患者在治療前、后白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)無明顯下降，血清肌酐未見明顯升高。提示患者在接受合理的聯(lián)合抗病毒藥物治療后，不僅可以明顯縮短水皰結(jié)痂時間和止痛時間，減輕患者痛苦，縮短病程，避免或減少發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，而且未增加用藥后的不良反應(yīng)。

因此，對腎移植后合并帶狀皰疹的患者，不同抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用方案是值得采納和應(yīng)用的，尤其阿昔洛韋與單磷酸阿糖腺苷的聯(lián)合用藥療效更優(yōu)于其他方案。

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(本文編輯：楊揚(yáng))

王梅, 曾三武. 不同抗病毒治療方案對腎移植后帶狀皰疹的療效評價[J/CD]. 中華移植雜志: 電子版, 2016, 10(4):174-177.

Therapeutic effect of different antiviral drugs on herpes zoster after renal transplantation

WangMei,ZengSanwu.

DepartmentofDermatology,TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300042,ChinaCorrespondingauthor:ZengSanwu,Email:wmwm2046@sina.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of independent and combined application acyclovir, foscarnet sodium and vidarabine monophosphate for herpes zoster after renal transplantation. Methods From March 2010 to June 2015, a total of 163 cases of renal transplantation patients who suffered from herpes zoster were divided into different antiviral drug groups: acyclovir group, foscarnet sodium group, vidarabine monophosphate group, combined treatment group 1 (acyclovir and foscarnet sodium combined treatment), combined treatment group 2 (acyclovir and vidarabine monophosphate combined treatment). To compare the efficacy and safety of the five groups of drugs. Results A statistical difference was found in average of scabbing time (P=0.032), the analgesic time (P=0.029) and total course (P=0.030) between the five groups. The average scabbing time, the analgesic time and total course in the acyclovir group were longer than the vidarabine monophosphate group and the foscarnet sodium group. Two combination therapy groups had shorter average scabbing time, the analgesic time and total course than the acyclovir group. To evaluate the efficacy of the five groups, there was no significant difference, but the total effective rate of the acyclovir combined vidarabine monophosphate group was 97%, higher than the other four groups. White blood cell count, platelet count and serum creatinine levels in two combination therapy groups had not obvious changed. Short-term joint use of antiviral drugs did not increase adverse reactions and kidney damage. Conclusions The combination of different antiviral drugs may be a better choice for the treatment of herpes zoster after organ transplantation.

Herpes zoster; Renal transplantation; Antiviral drugs; Combined therapy

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.006

300042 天津市第一中心醫(yī)院皮膚科

曾三武，Email：wmwm2046@sina.com

2016-07-18)