趙誠(chéng)　綜述　朱丹　審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科　衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京1000191)

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甲狀旁腺功能減退與心臟損害

趙誠(chéng)綜述朱丹審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京1000191)

【摘要】甲狀旁腺激素與心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，其代謝紊亂，尤其是甲狀旁腺功能減退癥可導(dǎo)致心臟功能異常。甲狀旁腺功能減退癥若長(zhǎng)期未獲有效治療，持續(xù)性低鈣、低鎂血癥，可導(dǎo)致心室擴(kuò)張和心功能不全，并可引起多種心律失常。

【關(guān)鍵詞】甲狀旁腺功能減退；心力衰竭；QT間期延長(zhǎng)；房室傳導(dǎo)阻滯

近年來一些研究表明，甲狀旁腺激素(PTH)與心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，其代謝紊亂，尤其是甲狀旁腺功能減退癥可導(dǎo)致心臟功能異常。甲狀旁腺功能減退癥若長(zhǎng)期未獲有效治療，持續(xù)性低鈣、低鎂血癥，可導(dǎo)致心室擴(kuò)張和心功能不全，并可引起多種心律失常?，F(xiàn)就甲狀旁腺功能減退與心臟損害的若干問題綜述如下。

1甲狀旁腺功能減退癥

甲狀旁腺功能減退癥是PTH分泌減少和功能障礙的一種臨床綜合征，包括特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥和假性甲狀旁腺功能減退癥等。無論何種甲狀旁腺功能減退，其共同特點(diǎn)為鈣、磷代謝紊亂：高血磷、低血鈣及PTH減低；主要表現(xiàn)為手足搐搦，并可累及神經(jīng)、眼部、腎臟、骨骼及心臟等器官。長(zhǎng)期低鈣血癥除引起手足搐搦外，還可致癲癇樣發(fā)作、毛發(fā)脫落、白內(nèi)障、缺鈣彈指試驗(yàn)及束臂試驗(yàn)陽性，也可有骨骼鈣化。而甲狀旁腺功能減退最終累及心臟是一個(gè)緩慢的過程，長(zhǎng)期低血鈣可引起心肌收縮力嚴(yán)重受損，乃至引起甲狀旁腺功能減退性心肌病[1]。

2PTH對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

PTH對(duì)心臟具有正性變力、變時(shí)作用，該作用與調(diào)節(jié)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞有關(guān)[2]，隨細(xì)胞外液Ca2+濃度而改變，其作用方式與兒茶酚胺類物質(zhì)不同。

PTH與心肌細(xì)胞膜上的特殊受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，在Mg2+存在的條件下，腺苷三磷酸(ATP) 轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP使無活性的蛋白激酶激活，進(jìn)而激活磷酸化酶。引起心肌細(xì)胞的通透性改變，Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞(圖1)[3]。此外，PTH還增加心肌內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放，與異丙腎上腺素、苯腎上腺素等具有協(xié)同作用。

3甲狀旁腺功能減退所致心臟損害

3.1甲狀旁腺功能減退與心力衰竭

甲狀旁腺功能減退導(dǎo)致心臟損害，如果出現(xiàn)充血性心力衰竭，就稱為甲狀旁腺功能減退性心肌病[1]，是一種罕見的心臟病。1943年由Rose報(bào)道。1981年Giles等[4]報(bào)道1例，并對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的7例進(jìn)行復(fù)習(xí)，提出了甲狀旁腺功能減退性心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀旁腺功能減退診斷明確, 且長(zhǎng)期未獲有效治療；(2)隱匿出現(xiàn)心臟增大及充血性心力衰竭；(3)有效控制甲狀旁腺功能減退后心力衰竭癥狀得以糾正；(4)排除引起心肌病的其他病因。

PTH(parathyroid hormone)：甲狀旁腺激素；PTHrP(parathyroid hormone related peptide)：甲狀旁腺激素相關(guān)肽；PTHR(parathyroid hormone receptor)：甲狀旁腺激素受體；adenylyl cyclases：腺苷酸環(huán)化酶；ATP(adenosine triphosphate)：腺苷三磷酸；cAMP(cyclic adenosine monophosphate)：環(huán)腺苷酸；PKA(protein kinase A)：蛋白激酶A；G proteins：G蛋白；GTP(guanosine triphosphate)：鳥苷三磷酸；GDP(guanosine diphosphate)：鳥苷二磷酸；phospholipase C：磷脂酶C；DAG(diacylglycerol)：二酰甘油；IP3(inositol triphosphate)：肌醇三磷酸；PKC(protein kinase C)：蛋白激酶C

圖1PTH作用的細(xì)胞信號(hào)通路

充血性心力衰竭癥狀多隱匿發(fā)生, 逐漸出現(xiàn)勞累后心悸、氣短, 肺部干濕性啰音、心臟擴(kuò)大、頸靜脈怒張、心音低鈍、奔馬律、頸靜脈怒張、下肢水腫及淤血性肝腫大，嚴(yán)重可出現(xiàn)腹水及心包積液。心臟X線檢查心臟向兩側(cè)擴(kuò)大、肺淤血、肺水腫。心電圖提示竇性心動(dòng)過速、Q-T 間期延長(zhǎng)。超聲心動(dòng)圖心臟各房室腔增大，左室整體收縮功能減低，可有心包積液[5]。

目前認(rèn)為，甲狀旁腺功能減退性心肌病的發(fā)生主要與甲狀旁腺功能減退引起的低血鈣、低血鎂及PTH有關(guān)。

3.1.1低血鈣

分子生物學(xué)研究表明，心肌纖維的收縮除需供應(yīng)足夠的能量(ATP)外，尚與細(xì)胞內(nèi)外的離子濃度有關(guān)。心肌除極時(shí), 在Na+向細(xì)胞內(nèi)彌散的同時(shí)，由于Na+、Ca2+相互競(jìng)爭(zhēng)，Ca2+可從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣池內(nèi)釋放至肌漿中。此時(shí)，一方面激活肌球蛋白中的ATP酶，使ATP分解為腺苷二磷酸(ADP)釋放能量，供心肌收縮所需；另一方面Ca2+向肌鈣蛋白處移動(dòng)，形成鈣-肌鈣蛋白-原肌球蛋白復(fù)合體，使肌球蛋白頭部與肌動(dòng)蛋白接觸，肌球蛋白頭部發(fā)生扭曲轉(zhuǎn)動(dòng)，從而使粗細(xì)肌絲之間發(fā)生相對(duì)滑動(dòng)，出現(xiàn)肌肉收縮效應(yīng)[6]。當(dāng)Na+主動(dòng)從細(xì)胞內(nèi)排出，K+主動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在Na+與K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，Ca2+也由復(fù)合體中返回貯存入肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，使心肌纖維松弛。所以Ca2+在調(diào)節(jié)心肌纖維的收縮功能中起有觸發(fā)“興奮-收縮”耦聯(lián)過程的重要作用。

雖然血清鈣的水平短期輕、中度降低可能不致引起臨床上明顯的心肌功能減退，然而長(zhǎng)期而嚴(yán)重的低鈣血癥則很可能因心肌收縮力嚴(yán)重受損而引起繼發(fā)性心肌病變，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭和心臟擴(kuò)大[7]。而在晚期心力衰竭時(shí), 由于β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)力減弱，對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺和外源性β腎上腺素能受體興奮藥的反應(yīng)均會(huì)明顯地下降，因而心臟的收縮狀況甚至?xí)嗟匾蕾囉诜悄I上腺素能的鈣機(jī)制。酸中毒和低氧血癥降低肌鈣蛋白與鈣的親和性而加重心肌的功能障礙[8]。

此外，Taylor等[9]認(rèn)為，Ca2+還影響腎小管對(duì)Na+的重吸收。當(dāng)?shù)脱}時(shí)，Na+排泄減少，從而引起水鈉潴留，可加重心臟負(fù)荷。

有研究認(rèn)為特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥導(dǎo)致的低鈣性心肌病所引起心臟結(jié)構(gòu)改變的過程是可逆的，經(jīng)過補(bǔ)鈣治療后心臟結(jié)構(gòu)及功能可以恢復(fù)[10-11]，但也有個(gè)案報(bào)道經(jīng)過補(bǔ)鈣等相關(guān)治療后心室擴(kuò)張及收縮功能沒有明顯的恢復(fù)[12]，但目前大多數(shù)的研究表明特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥導(dǎo)致的低鈣性心肌病經(jīng)過補(bǔ)鈣等治療后其心功能是可以恢復(fù)的。

3.1.2低血鎂

鎂離子缺乏對(duì)心肌病的發(fā)生有重要影響，這一點(diǎn)已為文獻(xiàn)所證實(shí)[13]。甲狀旁腺功能減退時(shí)PTH缺乏，腸道鎂吸收作用減弱，以及由此所致的高磷血癥都可使血鎂濃度降低，而低鎂血癥又進(jìn)一步影響PTH的合成和釋放，兩者形成惡性循環(huán)，加重病情發(fā)展。此外，鎂缺乏時(shí)，鈉-鉀-ATP酶活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀減少，同時(shí)腎臟保鉀能力降低，尿排鉀增多，導(dǎo)致低鉀血癥，亦可加重心力衰竭或誘發(fā)心律失常[14]。

3.1.3低PTH

如前所述，PTH對(duì)心臟具有正性變力、變時(shí)作用，該作用一方面與調(diào)節(jié)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞有關(guān)，另一方面與增加心肌內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放有關(guān)。當(dāng)PTH缺乏時(shí)，對(duì)心臟的正性肌力作用減弱，與低血鈣、低血鎂在致心力衰竭中起協(xié)同作用。

3.2甲狀旁腺功能減退與QT間期延長(zhǎng)

甲狀旁腺功能減退性心肌病患者除有心臟擴(kuò)大、心悸、氣促、浮腫等心力衰竭表現(xiàn)外, 尚可有因低血鈣心肌復(fù)極延長(zhǎng)所致的QT和ST間期延長(zhǎng)等心電圖表現(xiàn)[15]。

低血鈣時(shí)，由于對(duì)Na+內(nèi)流的屏障作用減弱，使快反應(yīng)細(xì)胞0相最大上升速率和4相自動(dòng)除極化速率加快，閾電位下移，導(dǎo)致傳導(dǎo)性增快、自律性增高；使慢反應(yīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流減慢，導(dǎo)致傳導(dǎo)性和自律性均降低[16]。輕度低血鈣時(shí)，出現(xiàn)ST段水平延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)和T波低平或倒置，一般不引起心律失常；重度低血鈣時(shí)，可出現(xiàn)各種期前收縮，偶可出現(xiàn)心動(dòng)過速。

低血鈣所致QT間期延長(zhǎng)不同于其他電解質(zhì)紊亂(如低血鉀)、藥物作用(如奎尼丁、胺碘酮等)所致QT間期延長(zhǎng)，其表現(xiàn)為特征性的ST段平坦性延長(zhǎng)[17]，類似的情況只出現(xiàn)于低溫時(shí)。一般認(rèn)為低鈣使心肌動(dòng)作電位曲線中2位相延長(zhǎng)，反映在心電圖上為ST段延長(zhǎng)。當(dāng)血鈣<1.5 mmol/L時(shí)，ST段多延長(zhǎng)，且與血鈣降低的程度呈正比，當(dāng)血鈣恢復(fù)后，ST段很快恢復(fù)正常。

3.3甲狀旁腺功能減退與房室傳導(dǎo)阻滯

如前所述，在心電圖中QT間期代表心室肌除極和復(fù)極的總時(shí)間，Ca2+的缺乏主要使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的第2相平臺(tái)期延長(zhǎng)，在心電圖主要表現(xiàn)為ST段水平延長(zhǎng)，心肌絕對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)。與此同時(shí)，如果導(dǎo)致竇性P波落在前一心動(dòng)周期的心室絕對(duì)不應(yīng)期內(nèi)(T波前)，不能下傳，否則會(huì)引起功能性的2∶1房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)[18]，而非病理性AVB。

這種由低鈣引起的功能性2∶1 AVB多在新生兒期發(fā)生[19]，首先這與新生兒期Ca2+代謝特點(diǎn)有關(guān)：(1)妊娠后期鈣經(jīng)胎盤輸入的量增加，使胎兒血鈣值偏高，降鈣素水平較高，出生后來自母體的鈣供應(yīng)中斷，較高的降鈣素水平會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥；(2)新生兒出生后可有暫時(shí)性、生理性甲狀旁腺功能降低；(3)早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低出生體質(zhì)量?jī)海浩阝}儲(chǔ)備不足；(4)缺氧缺血、炎癥等應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)分解代謝增加引起內(nèi)源性磷分泌增多，血鈣進(jìn)一步下降[20]。其次新生兒期交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，心率通常為110～150次/min，心電活動(dòng)各間期及各波形的時(shí)間較短，一旦出現(xiàn)不應(yīng)期延長(zhǎng)，竇房結(jié)發(fā)出的高頻率激動(dòng)就有可能落在絕對(duì)不應(yīng)期，出現(xiàn)心肌不應(yīng)答的電生理現(xiàn)象[21]。

QT間期延長(zhǎng)伴功能性2∶1 AVB的臨床治療非常棘手，治療關(guān)鍵在于盡快恢復(fù)房室1∶1傳導(dǎo)[22]。另外需注意的是，影響心室率的主要是血清游離鈣離子濃度，因此在臨床上有大部分患兒血清鈣<1.5 mmol/L，但并沒有出現(xiàn)AVB，這與血清總鈣降低，但游離鈣濃度并未低于0.5 mmol/L有關(guān)[20]。

4結(jié)語

綜合目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀旁腺功能減退所致心臟損害經(jīng)補(bǔ)充鈣劑等治療可取得滿意療效。然而鑒于本病發(fā)病率較低，廣大醫(yī)生往往缺乏了解, 容易造成漏診、誤診。因而應(yīng)提高對(duì)甲狀旁腺功能減退所致心臟損害的認(rèn)識(shí)，對(duì)于長(zhǎng)期心力衰竭常規(guī)治療效果不佳以及特別是新生兒的頑固性房室傳導(dǎo)阻滯要警惕是否有本病的原因存在，及時(shí)給予篩查和處理。

還應(yīng)該看到，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于甲狀旁腺功能減退所致心臟損害的診治進(jìn)展多以個(gè)案報(bào)道為主，由于觀察病例少，經(jīng)驗(yàn)不足，還存在許多值得探討和規(guī)范的觀點(diǎn)和問題，有待于今后不斷完善。

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Hypoparathyroid and Cardiac Damage

ZHAO Cheng, ZHU Dan

(DepartmentofCardiology,KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

【Abstract】Parathyroid hormone is closely related to the cardiovascular system, and its metabolic disorders and can lead to cardiac dysfunction, especially in patients with hypothyroidism.Continuous low calcium and magnesium levels can lead to ventricular dilatation and cardiac dysfunction,and can cause many kinds of arrhythmia.

【Key words】Hypoparathyroid;Heart failure;QT interval prolongation; Atrioventricular block

收稿日期：2015-06-24修回日期：2015-10-20

【中圖分類號(hào)】R582+.2；R54

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：趙誠(chéng) (1991—)，在讀博士，主要從事心臟病的臨床和基礎(chǔ)研究。Email: zhaocheng142857@163.com通信作者：朱丹(1980—)，主治醫(yī)師，博士，主要從事心臟病的臨床和基礎(chǔ)研究。Email: Andrea_Zhu@163.com