奇妙

[本刊訊]瘧疾是一種由寄生蟲感染引起的惡性疾病。世界衛(wèi)生組織估計每年約2億人遭感染，66萬人死于瘧疾，絕大多數(shù)受害者是不到5歲的孩子，受到瘧疾威脅的人口多達32億。瘧原蟲感染人體后會像吸血鬼般在短時間內(nèi)吃掉人體內(nèi)80%的紅細胞，威脅患者生命。由于作為治療瘧疾最有效的藥物——青蒿素得到廣泛應用，使得每年數(shù)百萬瘧疾感染者免于死亡威脅，但其準確的作用機制在運用于臨床治療幾十年后，依然不清楚。新加坡國立大學的中國留學生王繼剛博士所在研究團隊，利用最新化學生物學方法系統(tǒng)性地揭示了青蒿素治療瘧疾的分子機制，成果發(fā)表于2015年12月22日出版的Nature Communications。

青蒿素是從一種稱為黃蒿的植物中提取的天然化合物。30多年前屠呦呦最早發(fā)現(xiàn)并證明青蒿素在治療瘧疾中的重要作用，她因此項革命性發(fā)現(xiàn)獲得2015年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，她在獲獎感言中直言她最擔憂的問題是瘧原蟲對青蒿素產(chǎn)生抗藥性。因此，研究青蒿素的抗瘧機制對于控制青蒿素抗藥性和開發(fā)新型抗瘧藥物有著重要意義。

青蒿素是如何特異性地針對瘧原蟲的吸血本質(zhì)發(fā)起攻擊的呢？原來青蒿素本身只是一個藥物前體，它需要被“活化”之后才能發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，血紅素分子是青蒿素特異性的活化劑，而血紅素分子是人血紅蛋白的重要組成成分。當瘧原蟲在大量吞噬紅細胞的時候，就會釋放出其不能消化的血紅素分子，形成非常高濃度的血紅素分子，青蒿素就會在瘧原蟲代謝旺盛的地點被迅速激活。激活后的青蒿素會與瘧原蟲體內(nèi)數(shù)以百計的寄生蟲蛋白結(jié)合，致使其失去活性，進而殺死瘧原蟲。研究發(fā)現(xiàn)100多個青蒿素靶蛋白，多靶點聯(lián)合起效機制合理解釋了青蒿素的高效性。相應地，正常紅細胞的血紅素分子由于被牢牢地結(jié)合在血紅蛋白上而無法激活青蒿素，所以青蒿素對于正常細胞的毒副作用非常小。這就是說，瘧原蟲吃血的本質(zhì)使其不可避免地成為青蒿素攻擊的對象。

王繼剛認為，青蒿素也許是自然界中最聰明的一類藥物，誰會想到大自然會設(shè)計出一種巧妙利用寄生蟲嗜血的特性去對付它呢？青蒿素治療瘧疾可能只是其中一個例子，也許其他現(xiàn)階段人類對其束手無策的疾病在大自然中已有了克星。研究還發(fā)現(xiàn)青蒿素獨有的激活方式與目前發(fā)現(xiàn)的青蒿素抗藥性有著緊密聯(lián)系。通過現(xiàn)有成果，可以針對瘧原蟲代謝與生命周期的規(guī)律，設(shè)計新的青蒿素治療周期與用藥方案來減緩耐藥性的發(fā)生。研究組準備運用結(jié)構(gòu)生物學方法去更準確地解析青蒿素與其靶蛋白結(jié)合的方式，設(shè)計更高效的青蒿素衍生藥物。同時也發(fā)現(xiàn)青蒿素還具有抗癌的潛力。