陳寶泉　李彩文　史艷萍　劉玉明

制藥工程是奠定在藥學(xué)、生物技術(shù)、化學(xué)和工程學(xué)等學(xué)科基礎(chǔ)上的新興交叉學(xué)科，是以培養(yǎng)從事藥物制造技術(shù)人才為目標(biāo)的工程技術(shù)學(xué)科，制藥工程學(xué)科涵蓋了原有的化學(xué)制藥、中藥制藥、生物制藥等專業(yè)，是應(yīng)用性強(qiáng)、覆蓋面廣的寬口徑專業(yè)。[1，2]

藥物合成反應(yīng)是制藥工程專業(yè)本科階段一門必修主干課程之一，具有很強(qiáng)的理論性和實(shí)踐性。該課程的教學(xué)目的是使學(xué)生能系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體制中重要的有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理，提高學(xué)生在實(shí)際藥物合成中分析問題和解決問題的能力。但藥物合成反應(yīng)涉及內(nèi)容豐富，涵蓋知識(shí)面寬，各章節(jié)間缺少相關(guān)聯(lián)系，而且人名反應(yīng)繁多，各種類型的反應(yīng)極易混淆，[3，4 ] 因此在教學(xué)過程中，運(yùn)用好的教學(xué)方法，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣尤為重要。

基于多年藥物合成反應(yīng)課程的教學(xué)實(shí)踐，根據(jù)不同的教學(xué)內(nèi)容，結(jié)合本校制藥工程專業(yè)特色和學(xué)生、教材的實(shí)際情況，筆者就提高課程教學(xué)效果進(jìn)行了下列嘗試和探討。

一 講好第一課，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)熱情

我?，F(xiàn)在所用教材為聞韌主編《藥物合成反應(yīng)》第三版，教材內(nèi)容紛繁復(fù)雜，而且沒有安排緒論內(nèi)容，如果直接進(jìn)入“鹵化反應(yīng)”教學(xué)，學(xué)生會(huì)感覺教學(xué)內(nèi)容枯燥乏味，缺乏新穎性。為了激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，使教學(xué)內(nèi)容結(jié)構(gòu)趨于合理，做到專業(yè)特色與課程特色的有機(jī)結(jié)合，筆者在第一堂課增加了緒論部分?；诠P者國家二類新藥“抗真菌藥硝酸舍他康唑及其軟膏”和“抗癲癇藥加巴噴丁及其膠囊”研究成果，講述了化學(xué)合成在新藥研究中的重要性，以及新藥研究的規(guī)范性、科學(xué)性，使同學(xué)們對新藥研究的程序和要求有了初步認(rèn)識(shí)，揭開了新藥研究的“神秘感”。進(jìn)而，筆者介紹了抗腫瘤藥紫杉醇，紫杉醇首先是從美國紅豆杉樹皮中分離出來的有效成分，后來人們用全合成或半合成的方法得到了紫杉醇。以其為先導(dǎo)化合物找到了活性更高、副作用更低的多西紫杉醇，多西紫杉醇的發(fā)現(xiàn)正是使用了化學(xué)的方法對紫杉醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而得到的，讓同學(xué)們感受到了化學(xué)合成竟然如此“神奇”，更重要的是讓同學(xué)們認(rèn)識(shí)到合理藥物設(shè)計(jì)與合成需要扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。通過第一節(jié)課的學(xué)習(xí)，使同學(xué)們感受到了制藥工程專業(yè)濃厚的“藥味”，也對藥物合成反應(yīng)課程有了新的認(rèn)識(shí)，成功激發(fā)了學(xué)生對藥物合成反應(yīng)課程的學(xué)習(xí)熱情，為該課程的后續(xù)講授打下了良好基礎(chǔ)。

二 多媒體教學(xué)與傳統(tǒng)教學(xué)有機(jī)結(jié)合，提高課堂教學(xué)效率

多媒體教學(xué)改變了傳統(tǒng)教學(xué)中單一、枯燥、呆板的表現(xiàn)形式，以其生動(dòng)形象的聲像、視聽等技術(shù)來表現(xiàn)學(xué)科教學(xué)內(nèi)容，具有清晰、美觀、生動(dòng)、信息量大等優(yōu)點(diǎn)。對于藥物合成反應(yīng)中的許多教學(xué)內(nèi)容如反應(yīng)機(jī)理、藥物分子結(jié)構(gòu)、分子成鍵等，借助于多媒體教學(xué)可使其直觀化、形象化，縮短了客觀實(shí)物與學(xué)生之間的距離。并且可以利用不同的顏色或特殊標(biāo)記把重點(diǎn)內(nèi)容標(biāo)示給學(xué)生，引起學(xué)生的注意，將一些抽象的反應(yīng)機(jī)理和復(fù)雜的合成路線形象的展示出來，及時(shí)補(bǔ)充、更新藥物研究與應(yīng)用的相關(guān)前沿知識(shí)內(nèi)容，拓寬學(xué)生的視野，這樣既可以節(jié)省時(shí)間，又可以提高教學(xué)效果，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。但在使用多媒體課件授課時(shí)，教學(xué)信息量大幅增加，轉(zhuǎn)換速度快，往往使學(xué)生無法跟上授課進(jìn)度，缺乏思維過程，對所學(xué)知識(shí)無法及時(shí)消化和理解，而且在一定程度上削弱了師生間的互動(dòng)和交流。因此，在課堂教學(xué)中，要充分考慮學(xué)生的接受能力和基礎(chǔ)差異，在重點(diǎn)、難點(diǎn)等內(nèi)容上輔以板書，做到多媒體和傳統(tǒng)教學(xué)模式有效結(jié)合，這樣既保證了教學(xué)容量，又有利于學(xué)生接受和記憶，達(dá)到提高教學(xué)質(zhì)量的目的。

三 采用案例教學(xué)方法，加強(qiáng)理論與實(shí)踐的結(jié)合

案例教學(xué)法也叫實(shí)例教學(xué)法或個(gè)案教學(xué)法，它是在教師的指導(dǎo)下， 根據(jù)教學(xué)目標(biāo)和課程內(nèi)容的需要， 采用案例組織學(xué)生進(jìn)行學(xué)習(xí)、研究、鍛煉能力的一種教學(xué)方法。[5] 案例教學(xué)法的最大優(yōu)勢就是理論緊密聯(lián)系實(shí)際，要求教師在課堂上不再照本宣科。實(shí)踐證明， 在教學(xué)中恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用案例教學(xué)法能使課堂教學(xué)收到事半功倍的效果。但藥物合成反應(yīng)案例不是泛泛而談或簡單的羅列，必須有中心議題。案例的選擇首先要與藥物生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合，要能夠引起學(xué)生的關(guān)注與共鳴，其次案例要涉及重點(diǎn)單元反應(yīng)，有助于加深對課本理論知識(shí)的理解，可以舉一反三。[6] 筆者結(jié)合專業(yè)特色，在藥物合成反應(yīng)教學(xué)實(shí)踐中，嘗試采用案例教學(xué)法開展教學(xué)。通過引入生動(dòng)的“教學(xué)案例”，活躍了課堂氣氛， 起到了很好的互動(dòng)效果，有效調(diào)動(dòng)了學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性、主動(dòng)性和創(chuàng)造性。例如第二章烴化反應(yīng)，筆者引入了很多新穎的“案例”，對于O-烴化反應(yīng)，“咪唑類局部抗真菌藥硝酸咪康唑的合成”是這類反應(yīng)案例的典型代表，制藥工程專業(yè)學(xué)生大多熟知“達(dá)克寧”，但對其主要成分“硝酸咪康唑”知之者甚少，老師首先向?qū)W生介紹了硝酸咪康唑的物理性質(zhì)，藥理特性及臨床作用特點(diǎn)，要求學(xué)生課后查閱相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)藥物合成的具體方案，并與其類似物硝酸舍他康唑、硝酸芬替康唑、硝酸益康唑等藥物分子的合成進(jìn)行比較，通過師生分析、討論、表達(dá)等活動(dòng)，我們得出結(jié)論，上述藥物分子可以通過Williamson反應(yīng)來制備，也可以通過相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)進(jìn)行合成，通過綜合分析，相轉(zhuǎn)移催化法更適于規(guī)?；a(chǎn)，而這些實(shí)驗(yàn)手段和方法恰恰是要讓學(xué)生獲得的知識(shí)點(diǎn)。通過這一案例，使同學(xué)們掌握了相關(guān)理論知識(shí)，同時(shí)加深了學(xué)生對藥品“商品名”與“化學(xué)名”的理解。繼而，我們進(jìn)入了N-烴化反應(yīng)的教學(xué)，筆者引入了另一案例“烯丙胺類局部抗真菌藥特比萘芬、萘替芬以及布替萘芬的合成方法”，同學(xué)們通過檢索發(fā)現(xiàn)，這類藥物分子不論采用哪種方法來制備，都要通過N-烴化反應(yīng)來完成。對于C-烴化反應(yīng)，筆者引入了一個(gè)特殊案例“西布曲明的合成方法”， 西布曲明有一個(gè)華麗的商品名“曲美”，又是一個(gè)國家明令禁止使用的減肥藥，通過討論和交流，同學(xué)們領(lǐng)會(huì)了C-烴化反應(yīng)的基本理論，同時(shí)認(rèn)識(shí)到濫用減肥藥的危害，理解了加強(qiáng)藥品廣告管理的重要性。為了使同學(xué)們更好掌握如何通過?；磻?yīng)對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，改變藥物的理化性質(zhì)，增加療效，或減少副作用，在O-?；磻?yīng)教學(xué)章節(jié)，我們首先介紹了前藥設(shè)計(jì)的基本知識(shí)，拼合原理在藥物分子設(shè)計(jì)和合成中的應(yīng)用，這樣使學(xué)生初步了解了酯類化合物的特性及其制備方法，筆者適時(shí)引入教學(xué)案例“胰腺炎治療藥甲磺酸萘莫司他的合成”，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，同學(xué)們設(shè)計(jì)了兩種方法，羧酸與酚在DCC/DMAP參與下的縮合方法，以及酰氯在縛酸劑存在下與酚的縮合方法，進(jìn)而，筆者又提出，甲磺酸萘莫司他質(zhì)量研究中，甲醇溶解后經(jīng)過室溫或冰箱冷藏放置，含量為何會(huì)降低？問題一提出，部分同學(xué)已“胸有成竹”，這是酯交換的結(jié)果，我們由此掌握了酯的另外一種合成方法，即“酯交換“法。總之，藥物合成反應(yīng)理論教學(xué)中， 通過系統(tǒng)地引入豐富的、有針對性的、貼近時(shí)代發(fā)展的藥物合成“案例”， 使教師有更多的機(jī)會(huì)了解學(xué)生的興趣點(diǎn)，從而做到有的放矢、因材施教，使枯燥的理論教學(xué)更加生動(dòng)，拓展了學(xué)生的創(chuàng)新性思維，培養(yǎng)了學(xué)生的創(chuàng)新能力。

四 重視總復(fù)習(xí)，培養(yǎng)學(xué)生綜合應(yīng)用能力

總復(fù)習(xí)不是對已講內(nèi)容的簡單重復(fù)，應(yīng)該是重點(diǎn)內(nèi)容的總結(jié)和歸納，以強(qiáng)化、檢驗(yàn)學(xué)習(xí)效果，培養(yǎng)學(xué)生綜合運(yùn)用能力。例如通過介紹局部麻醉藥鹽酸羅哌卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸左布比卡因等藥物分子的合成方法，使同學(xué)們鞏固了鹵化反應(yīng)、?；磻?yīng)、烴化反應(yīng)等三章重點(diǎn)教學(xué)內(nèi)容知識(shí)點(diǎn)，并了解了在烴化反應(yīng)中碘化鉀和碳酸鉀的作用。癲癇及神經(jīng)病理性疼痛治療藥加巴噴丁和普瑞巴林，以及骨骼肌松弛藥巴氯芬均為取代的γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)，它們的合成方法涉及到了Knoevenagel反應(yīng)及Hofmann重排反應(yīng)的應(yīng)用，同時(shí)，使同學(xué)們了解了老藥新用、一藥多用的相關(guān)知識(shí)。抗抑郁藥鹽酸氟西汀的制備過程使我們重溫了?；磻?yīng)、Mannich反應(yīng)（縮合反應(yīng)）、還原反應(yīng)、Williamson 反應(yīng)（烴化反應(yīng)）等多個(gè)章節(jié)的重點(diǎn)內(nèi)容。降血脂藥環(huán)丙貝特的制備方法體現(xiàn)了Friedel-Crafts及Baeyer-Villiger氧化重排反應(yīng)在藥物分子合成中的應(yīng)用。這些生動(dòng)實(shí)例使學(xué)生鞏固了所學(xué)知識(shí)，把握了該課程的重點(diǎn)內(nèi)容，對提高學(xué)生的綜合應(yīng)用能力起到了積極促進(jìn)作用。

總之，隨著醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展和制藥技術(shù)的不斷革新，實(shí)踐能力與創(chuàng)新能力的提高成為制藥工程專業(yè)人才培養(yǎng)的重要目標(biāo)，因此，要改善課堂教學(xué)效果，提高教學(xué)質(zhì)量，教師應(yīng)該摒棄“灌輸式”教學(xué)方法，使學(xué)習(xí)成為學(xué)生的自覺行動(dòng)。上述教學(xué)方法的實(shí)踐，突破了傳統(tǒng)教學(xué)方法的局限性，在教學(xué)中取得了良好的教學(xué)效果，充分調(diào)動(dòng)了學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性和積極性，提高了學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的能力，在培養(yǎng)制藥工程專業(yè)人才中發(fā)揮了重要的作用。

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