王祖君,李小丹

(湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

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還原型谷胱甘肽聯(lián)合丹參注射液治療酒精性肝病臨床觀察

王祖君,李小丹

(湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

[摘要]目的探討還原型谷胱甘肽聯(lián)合丹參注射液治療酒精性肝病(ALD)患者的臨床療效。方法將82例確診為ALD患者隨機分為對照組和治療組，對照組41例采用戒酒、營養(yǎng)支持、甘草酸二銨以及丹參注射液綜合治療，治療組41例在對照組治療的基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽治療。2組均治療2個療程。觀察2組臨床癥狀和體征、肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT、TBil)、肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)、細(xì)胞因子指標(biāo)(TGF-β1、IL-6、Leptin、TNF-α)變化，并記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果2組臨床癥狀和體征都得到不同程度的改善，對照組的總有效率為56%，治療組為88%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)以及細(xì)胞因子指標(biāo)均下降(P均<0.05)，且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。在治療過程中2組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論還原型谷胱甘肽聯(lián)合丹參注射液治療ALD臨床療效好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]酒精性肝??；還原型谷胱甘肽；丹參注射液

酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。隨著人們生活水平的提高，ALD的發(fā)病率呈上升趨勢，僅次于病毒性肝病，是肝病及與肝病相關(guān)疾病之一[1]。ALD的臨床分型為輕癥ALD、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)、酒精性肝纖維化(alcoholic hepatic fibrosis,AHF)和酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC)，嚴(yán)重危害患者的健康。目前，ALD主要接受戒酒、營養(yǎng)支持和并發(fā)癥防治的對癥治療，尚無其他特效治療方案。筆者采用還原型谷胱甘肽聯(lián)合丹參注射液治療ALD患者取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年8月—2013年9月入住我院確診為ALD的患者82例，參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《酒精性肝病診療指南》[2]根據(jù)患者的臨床癥狀和體征、飲酒史、實驗室檢查、肝臟B超或CT影像學(xué)以及組織病理學(xué)全面診斷為ALD。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡低于18歲或高于75歲；嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等；HAV、HBV、HCV、HEV、CMV以及EB病毒感染；對藥物過敏以及精神病、妊娠或哺乳患者。男45例，女37例；年齡23～73(44.3±10.1)歲。臨床分型：輕癥ALD 11例(13%)，AFL 29例(35%)，AH 21例(26%)，AHF 16例(20%)，AC 5例(6%)?；颊吲R床癥狀和體征無特異性，常見為惡心嘔吐、腹瀉、乏力、納差、腹脹等，部分伴有發(fā)熱，少數(shù)無明顯癥狀；其中惡心嘔吐43例，腹瀉37例，乏力75例，納差70例，腹脹51例，黃疸35例，肝大49例，脾大6例，肝性腦病4例，凝血酶原時間延長2例，腹水2例，發(fā)熱1例，食管靜脈曲張1例，下肢水腫4例。將患者隨機分為2組：對照組41例，男23例，女18例；年齡23～71(42.9±9.6)歲。治療組41例，男22例，女19例；年齡24～73(45.7±10.4)歲。2組性別、年齡、病程、肝功能、實驗室檢查指標(biāo)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均先進(jìn)行健康教育，注意休息與合理飲食；要戒酒并給予足量的營養(yǎng)支持，食用易消化、富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、高熱量、低脂肪的飲食，多補充維生素B、維生素C、維生素K和葉酸等，以改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良；并對于肝纖維化、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張以及肝性腦病等酒精肝硬化的并發(fā)癥給予相應(yīng)的積極治療。對照組給予甘草酸二銨注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940190)150 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d；丹參注射液(浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020529)30 mL加入5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，1次/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字h10067129)1.8 g加入5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，1次/d。2組均以15 d為1個療程，共治療2個療程。

1.3觀察指標(biāo)①治療前后患者的臨床癥狀、體征改善情況。②治療前后的肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)；肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)；細(xì)胞因子：血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、瘦素(Leptin)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。③治療前后的肝臟B超和CT檢查。④治療前后血、尿常規(guī)，電解質(zhì)，腎功能，心電圖，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。肝功能采用貝克曼全自動生化分析儀檢測，肝纖維指標(biāo)和細(xì)胞因子采用放射免疫法測定。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，肝功能恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀大部分消失，ALT、AST、GGT、TBil等肝功能指標(biāo)下降50%以上且低于正常上限值2倍以下；無效：臨床癥狀和體征、肝功能指標(biāo)無變化或病情惡化。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，比較采用2檢驗;計量資料以±s表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較經(jīng)過1個月的臨床治療后，2組臨床癥狀和體征都得到不同程度的改善，其中對照組顯效8例，有效15例，無效18例，總有效率為56%；治療組顯效25例，有效11例，無效5例，總有效率為88%。2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組肝功能指標(biāo)變化比較治療后，2組血清ALT、AST、GGT以及TBil水平均明顯下降(P均<0.05)，而且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后肝功能指標(biāo)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組肝纖維化指標(biāo)變化比較治療后，2組HA、LN、PC-Ⅲ以及Ⅳ-C水平均明顯下降(P均<0.05)，且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較±s, μg/L)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.42組細(xì)胞因子水平比較治療后，2組TGF-β1、IL-6、Leptin以及TNF-α水平均明顯下降(P均<0.05)，且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后細(xì)胞因子水平比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.5不良反應(yīng)2組患者在治療過程中，血尿常規(guī)、腎功能以及心電圖檢查均無異常，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3討論

ALD是由于長期大量飲酒所致的慢性肝臟疾病。經(jīng)口攝入吸收的乙醇約90%在肝內(nèi)經(jīng)過乙醇脫氫酶(ADH)以及細(xì)胞色素P450微粒體乙醇氧化酶(MEOS)兩大系統(tǒng)代謝，在肝細(xì)胞內(nèi)均產(chǎn)生乙醛，經(jīng)乙醛脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙酸，最終產(chǎn)物為二氧化碳和水。ALD的發(fā)病機制[3-4]：①乙醇在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝過程中會使還原型輔酶Ⅰ增多，抑制脂肪酸氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油形成增多，引起脂肪肝。②由于代謝產(chǎn)物會損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)活性自由基的形成，并抑制谷胱甘肽的生物合成；同時，由于乙醛和自由基還會使線粒體受到損害，會加重谷胱甘肽耗竭。③由于肝細(xì)胞直接損傷同時通過激活Kupffer細(xì)胞，會引起細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥，并同時使肝星狀細(xì)胞活化，大量增生，合成過多的細(xì)胞外基質(zhì)引起肝纖維化。④由于長期大量飲酒引起消化吸收障礙導(dǎo)致繼發(fā)性營養(yǎng)不良，也會導(dǎo)致肝脂肪變性和肝纖維化。肝病流行病學(xué)調(diào)查顯示，ALD的檢出率為4.34%，其中輕癥ALD為1.21%，AFL為0.94%，AH為1.51%，AC為0.68%[5]。

AFL形成是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，是由于激活肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致過多的細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積。TGFβ1可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積，同時抑制其生物降解，導(dǎo)致纖維化[6]；IL-6作為肝細(xì)胞刺激因子，可直接刺激肝細(xì)胞和儲脂細(xì)胞增生分泌膠原、合成膠原、層黏蛋白和蛋白多糖，并分泌多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致纖維化[7]；激活的Kupffer細(xì)胞會產(chǎn)生TNF-α，TNF-α能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝關(guān)系密切[8]，是引起ALD的重要細(xì)胞因子，參與其發(fā)生與發(fā)展[9]；Leptin可以通過p38與JNK途徑大量分泌TNF-α[10]，而TNF-α也可以通過調(diào)節(jié)其受體促使Leptin分泌[11]，兩者協(xié)同作用加重酒精性肝損傷。

ALD的病因主要與飲酒量、飲酒方式、性別、遺傳因素、營養(yǎng)不良、肝炎病毒感染等有關(guān)。關(guān)于飲酒致病量目前尚有爭議，一般為飲酒史超過5年，男性飲用乙醇量≥40 g/d、女性飲用乙醇量≥20 g/d或2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇量>80 g/d，同時需要考慮性別、遺傳因素的影響[12]。由于女性對乙醇的敏感性大于男性，而且女性胃腸道乙醇脫氫酶活性低于男性，乙醇的代謝速率慢，血液中乙醇濃度偏高，即使飲酒量較小也能誘導(dǎo)產(chǎn)生ALD；另外，女性體內(nèi)的雌激素可加劇急性肝損傷，增強Kupffer細(xì)胞對內(nèi)毒素的敏感性及提高肝臟脂多糖蛋白復(fù)合物的合成，引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷[13]。由于遺傳因素的影響，個體對乙醇的敏感程度存在個體差異，可能與ALDh1、ADH、CYP450 2E1以及TNF-α等細(xì)胞因子的多態(tài)性有關(guān)[14]。長期大量飲酒可導(dǎo)致蛋白質(zhì)、多不飽和脂肪酸、維生素等的缺乏[15]，營養(yǎng)不良與肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與乙醇對肝損傷可能起協(xié)同作用。由于病毒性肝炎患者對乙醇更加敏感，同時飲酒會促進(jìn)肝炎病毒在體內(nèi)復(fù)制，二者相互促進(jìn)，加速對肝臟的損害。研究表明，HBV、HCV感染與乙醇所致的肝毒性呈協(xié)同作用，HCV的作用可能更突出[16]。病毒性肝炎的患者飲酒容易發(fā)展為ALD。

目前，對ALD的治療綜合方案為戒酒、營養(yǎng)支持、藥物治療并積極處理肝硬化及防治并發(fā)癥。由于ALD患者肝損傷以及體內(nèi)肝細(xì)胞線粒體中谷胱甘肽濃度減少，可以通過補充外源性還原型谷胱甘肽減輕ALD由氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)ATP和谷胱甘肽耗竭而所引起的肝細(xì)胞損害。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，主要通過化學(xué)分子中的巰基(-SH)和γ-谷氨酰胺鍵發(fā)揮生理功能并參與體內(nèi)代謝。自由基對肝臟的損害是重要的病理基礎(chǔ)，由于其具有活潑的化學(xué)活性，能與體內(nèi)多種化學(xué)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，可導(dǎo)致肝細(xì)胞蛋白質(zhì)變性、酶失活、核酸突變、細(xì)胞膜磷脂雙鍵破壞，并能產(chǎn)生其他自由基，引起連鎖反應(yīng)。還原型谷胱甘肽在過氧化物酶的作用下，通過-SH與體內(nèi)的超氧基團(tuán)、氧自由基以及其他自由基結(jié)合而使這些化學(xué)物質(zhì)滅活，并轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸性物質(zhì)，加速自由基的排泄，從而抑制過氧化物的產(chǎn)生和TG堆積，防止乙醛所致的肝細(xì)胞變性、壞死以及肝纖維化等損害作用的發(fā)生[17-19]。還原型谷胱甘肽具有清除自由基、抗氧化、抗炎、保護(hù)細(xì)胞膜，能明顯改善肝功能，起到降酶、保肝作用，減輕肝組織損傷，促進(jìn)肝組織修復(fù)功能。丹參含有丹參酚、丹參素、丹參酮等多種活性成分，抗氧化活性強，可抑制ALT、AST以及IL-8升高，可降低肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化自由基幅值，還能夠抑制單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性遞質(zhì)，從而抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，還可以改善和加強肝臟的微循環(huán)，減輕瘀血性缺血狀態(tài)以及肝臟缺血再灌注損傷中肝細(xì)胞受損傷程度，增強脂質(zhì)的代謝和排泄，具有良好的保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用[3，20-21]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的總有效率，明顯高于對照組，治療組的ALT、AST、GGT、TBil等肝功能指標(biāo)得到明顯改善，且肝功能改善效果明顯優(yōu)于對照組，說明還原型谷胱甘肽在降酶、改善肝功能等方面療效顯著；另外，治療組患者中的血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C肝纖維化指標(biāo)和TGF-β1、IL-6、Leptin、TNF-α細(xì)胞因子指標(biāo)較治療前明顯下降，而且下降程度明顯優(yōu)于對照組。以上結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽聯(lián)合丹參注射液不僅能夠緩解臨床癥狀，還能夠改善肝功能，抗肝纖維化，并能降低細(xì)胞因子，具有良好的治療作用。

總之，對于ALD患者，首先要評估飲酒量、肝損傷表現(xiàn)以及是否合并其他肝病和病情嚴(yán)重程度判斷，盡早確診并及時治療。還原型谷胱甘肽聯(lián)合丹參注射液治療ALD，治療后患者的癥狀、體征、肝功能、肝纖維化指標(biāo)和細(xì)胞因子指標(biāo)較治療前有明顯改善，而且臨床療效明顯優(yōu)于對照組，說明還原型谷胱甘肽和丹參注射液能夠發(fā)揮協(xié)同作用，有助于改善癥狀，加快ALD的恢復(fù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Diehl AM. Liver disease in alcohol abusers:clinical perspective[J]. Alcohol,2002,27(1):7-11

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 酒精性肝病診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志,2010,26(3):229-232

[3]趙雪珂,穆茂,程明亮. 酒精性肝病與氧化應(yīng)激[J]. 臨床肝膽病雜志,2014,30(2):118-120

[4]肖楠,莊輝. 酒精性肝病分子發(fā)病機制的研究進(jìn)展[J]. 肝臟,2010,15(4):299-302

[5]徐俊斌. 酒精性肝病40例臨床分析[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2010,7(30):153；156

[6]韓俊嶺,韓瑩,張春艷,等. 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合川芎嗪治療酒精性肝病的療效觀察[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2009,29(11):1607-1610

[7]王欣,張明威,孫淑艷. 酒精性肝病患者血清NO、TNF-α 和IL-6的檢測及意義[J]. 臨床肝膽病雜志,2000,16(3):163-164

[8]Lieber CS. New concepts of the pathogenesis of alcoholic liver disease lead to novel treatments[J]. Curr Gastroenterol Rep,2004,6(1):60-65

[9]Tilg H,Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med,2000,343(20):1467-1476

[10] Shen J,Sakaida I,Uchida K,et al. Leptin enhances TNF-alpha production via p38 and JNK MAPK in LPS-stimulated Kupffer cells[J]. Life Sci,2005,77(13):1502-1515

[11] Finck BN,Johnson RW. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha induces leptin production through the p55 TNF receptor[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2000,278(2):537-543

[12] Arteel GE. New role of plasminogen activator inhibitor-1 in alcohol-induced liver injury[J]. J Gastroen Hepatol,2008,23(Suppl1):S54-S59

[13] Yokoyama Y,Nimura Y,Nagino M,et al. Current understanding of gender dimorphism in hepatic pathophysiology[J]. J Surg Res,2005,128(1):147-156

[14] 鄔升,鄭世華. 酒精性肝病的研究進(jìn)展[J]. 海南醫(yī)學(xué),2013,24(9):1326-1328

[15] Plauth M,Cabre E,Campillo B,et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:hepatology[J]. Clin Nutr,2009,28(4):436-444

[16] Lieber CS. Hepatitis C and alcohol[J]. J Clin Gastroenterol,2003,36(2):100-102

[17] Lu SC,Huang ZZ,Yang JM,et al. Effect of ethanol and high-fat feeding on hepatic gamma-glutamylcysteine synthetase subunit expression in the rat[J]. Hepatology,1999,30(1):209-214

[18] Morgenstern R,Svensson R,Bernat BA,et al. Kinetic analysis of the slow ionization of glutathione by microsomal glutathione transferase MGST1[J]. Biochemistry,2001,40(11):3378-3384

[19] Sun QA,Kirnarsky L,Sherman S,et al. Selenoprotein oxidoreductase with specificity for thioredoxin and glutathione systems[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(7):3673-3678

[20] 石瓊英. 復(fù)方丹參聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病[J]. 河北醫(yī)藥,2007,29(1):61

[21] 張立新,高世文. 丹參粉針聯(lián)合硫普樂寧治療酒精性肝病療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(25):3950-3951

[收稿日期]2015-08-05

[中圖分類號]R575

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)12-1304-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.018

[通信作者]李小丹，E-mail：1515206627@qq.com