尹曉剛，吳小云，王　野，陳治明，陳　卓

(1. 貴州師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州貴陽550001；2. 貴州師范大學(xué)貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州貴陽550001)

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超聲輔助法合成蘆竹堿

尹曉剛1，2，吳小云1，2，王野1，2，陳治明1，2，陳卓1，2

(1. 貴州師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州貴陽550001；2. 貴州師范大學(xué)貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州貴陽550001)

摘要：以二甲胺、甲醛及吲哚為原料，對超聲條件下合成蘆竹堿的方法進(jìn)行研究，考察催化劑、溶劑、溫度、超聲時(shí)間、原料物質(zhì)的量之比等對產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在反應(yīng)溫度45 ℃，超聲時(shí)間5 min，乙酸作催化劑，二甲胺、甲醛、吲哚和催化劑物質(zhì)的量之比為2.0∶2.0∶1.0∶2.5的最優(yōu)條件下，蘆竹堿的產(chǎn)率為98.4%，并通過紅外、核磁等對產(chǎn)物進(jìn)行表征。對反應(yīng)進(jìn)行了放大，結(jié)果表明反應(yīng)在十克級產(chǎn)率未明顯下降。與現(xiàn)有合成蘆竹堿的方法相比，超聲輔助法合成蘆竹堿具有操作簡便、收率高、用時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，有潛在的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：蘆竹堿；超聲；曼尼希反應(yīng)

蘆竹堿 (Cramine)又名禾草堿，是從禾本科植物蘆竹中分離得到，其化學(xué)名為N，N-二甲氨基-3-甲基吲哚，是一種具有多種生物活性的生物堿[1]。蘆竹堿可用作生物除草劑[2]或蘩縷屬雜草抑制劑[3]，也可用于保護(hù)海洋養(yǎng)殖物以及殺蟲劑等[4-6]，并且還是合成消旋色氨酸的重要中間體[7]。蘆竹堿對環(huán)境植物、昆蟲、微生物的生長具有抑制作用，并且具有低毒高效、低抗性、弱殘留等特點(diǎn)，是一種極有前途的生物源農(nóng)藥。蘆竹堿合成方法是以吲哚、二甲胺、甲醛為原料，在酸性條件下經(jīng)曼尼希反應(yīng)縮合制備得到[8-12]。王天桃等人[8]使用傳統(tǒng)加熱法進(jìn)行合成，反應(yīng)時(shí)間為10 h，反應(yīng)溫度為60 ℃，產(chǎn)率為95%；許前會(huì)等人[9]也用傳統(tǒng)加熱法，反應(yīng)時(shí)間6 h，產(chǎn)率為95.6%。本課題組使用微波輔助法合成蘆竹堿，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了收率[13]，然而微波反應(yīng)器成本較高，限制了此方法的進(jìn)一步應(yīng)用。

超聲波可以在溶劑中產(chǎn)生空化效應(yīng)，在空化泡破裂時(shí)可以產(chǎn)生瞬間高溫、高壓及急速冷卻的效應(yīng)，這些效應(yīng)為反應(yīng)提供了非常特殊的物理環(huán)境，可以縮短反應(yīng)時(shí)間、降低能耗并有效提高反應(yīng)收率[14-16]。本文使用超聲輔助合成蘆竹堿，考察催化劑、溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、原料物質(zhì)的量之比等對產(chǎn)率的影響，用正交實(shí)驗(yàn)對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，并通過紅外、核磁等對產(chǎn)物進(jìn)行表征。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

吲哚、氫氧化鈉(阿拉丁試劑有限公司)；二甲胺、甲醛、乙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、檸檬酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；丙酮、乙醇、石油醚、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯(天津市富宇精細(xì)化工有限公司)。以上試劑均為分析純，實(shí)驗(yàn)所用水為蒸餾水。

AR1140型電子分析天平(美國OHAUS公司)；ZF-I型三用紫外分析儀(上海顧村電光儀器廠)； DF-1集熱式恒溫磁力攪拌器(金壇市華城開元實(shí)驗(yàn)儀器廠)；PS-40T型超聲儀(深圳市潔康洗凈電器有限公司)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

將放有磁力攪拌子的反應(yīng)瓶置于冰水浴中，加入已冷凍至5 ℃以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)33%的二甲胺水溶液，攪拌下滴加冰醋酸，然后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)37%的甲醛水溶液，最后加入吲哚，在一定溫度下超聲反應(yīng)。待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入約3倍體積的冰水，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至11以上，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得固體蘆竹堿粗制品。用丙酮重結(jié)晶，減壓抽濾，干燥得白色固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)128～129 ℃。合成路線見圖1。

圖1　蘆竹堿的合成路線Fig.1　Synthesis method of gramine

2結(jié)果與討論

2.1催化劑對產(chǎn)率的影響

在常溫，固定反應(yīng)時(shí)間5 min，二甲胺與甲醛均為1.5 mmol，吲哚1 mmol，催化劑與吲哚物質(zhì)的量之比為1.5∶1，超聲條件下合成蘆竹堿，考察不同催化劑對產(chǎn)率的影響(表1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在無機(jī)強(qiáng)酸催化下，蘆竹堿的產(chǎn)率中等；酸性較弱的磷酸產(chǎn)率最低，僅為11.9%；有機(jī)酸檸檬酸產(chǎn)率較低為26.3%；乙酸產(chǎn)率最高，為84.5%，故選用乙酸為催化劑。推測原因是曼尼希反應(yīng)需要在酸性條件下進(jìn)行，但是強(qiáng)酸溶液中過高的質(zhì)子濃度抑制了曼尼希反應(yīng)中亞胺離子中間體生成從而降低了反應(yīng)效率，因此中等強(qiáng)度的乙酸效果較好。

表1　催化劑對產(chǎn)率的影響

表2　催化劑用量對產(chǎn)率的影響

2.2催化劑用量對產(chǎn)率的影響

在常溫、固定反應(yīng)時(shí)間5 min、二甲胺1.5 mmol、甲醛1.5 mmol、吲哚1 mmol、超聲條件下，考察不同催化劑用量對產(chǎn)率的影響(表2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：蘆竹堿的產(chǎn)率隨著催化劑用量的增加而增加，但是當(dāng)催化劑與吲哚物質(zhì)的量之比大于2.5∶1時(shí)，蘆竹堿的產(chǎn)率由89.8%降至85.0%。因此選用催化劑與吲哚的最佳物質(zhì)的量之比為2.5∶1。推測原因是，隨著催化劑用量的增加，溶液中質(zhì)子濃度不斷增大，易形成碳正離子，有利于曼尼希反應(yīng)的進(jìn)一步進(jìn)行，但當(dāng)催化劑達(dá)到一定的量后，較大的質(zhì)子濃度抑制了亞胺離子中間體的生成，因此產(chǎn)率反而降低。

2.3溶劑對產(chǎn)率的影響

在常溫下，固定反應(yīng)時(shí)間為5 min、二甲胺1.5 mmol、甲醛1.5 mmol、吲哚1 mmol、催化劑用量為2.5 mmol、超聲條件下，考察不同溶劑對產(chǎn)率的影響(如表3)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，極性較大的質(zhì)子性溶劑甲醇、乙醇作溶劑時(shí)，產(chǎn)率較高，分別為86.0%、83.6%；極性最大的水作溶劑產(chǎn)率最小，僅達(dá)到51.6%；非質(zhì)子極性中等的有機(jī)溶劑中，隨著極性的增大產(chǎn)率降低。但在任何一種溶劑中的產(chǎn)率均小于無溶劑時(shí)的產(chǎn)率89.8%。推測原因可能是極性質(zhì)子溶劑有利于曼尼希反應(yīng)的進(jìn)行，且極性越大反應(yīng)越完全；但加入溶劑后，溶液中反應(yīng)物的濃度降低，不利于反應(yīng)進(jìn)行。

表3　溶劑對產(chǎn)率的影響

2.4合成蘆竹堿的正交優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

為優(yōu)化蘆竹堿的合成條件，以蘆竹堿的產(chǎn)率作為指標(biāo)，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及原料物質(zhì)的量之比為影響因素，選用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如表4。

表4　正交實(shí)驗(yàn)因素與水平

2.4.1正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理

根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表，進(jìn)行了9次實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果直觀分析見表5，方差分析見表6。

由表5可知，極差R大小為RC>RA>RB，因此各個(gè)因素的影響次序?yàn)椋涸衔镔|(zhì)的量之比>反應(yīng)溫度>反應(yīng)時(shí)間。由表6方差分析得到反應(yīng)溫度、時(shí)間及原料物質(zhì)的量之比對蘆竹堿的產(chǎn)率均無顯著性影響，原因可能是各因素自由度較小(僅為2)，使實(shí)驗(yàn)的靈敏度低，從而掩蓋了考察因素的顯著性。由表5還可看出，A列平均值3最大，B列中平均值2最大，C列中平均值3最大，由此得出最佳反應(yīng)溫度為45 ℃、最佳反應(yīng)時(shí)間為5 min、最佳原料物質(zhì)的量之比為二甲胺∶甲醛∶吲哚=2.0∶2.0∶1.0。

結(jié)合前面做的單因素實(shí)驗(yàn)，可以得出蘆竹堿的最佳合成工藝為：超聲輔助下，乙酸為催化劑，其用量為吲哚的2.5倍，反應(yīng)溫度45 ℃、反應(yīng)時(shí)間5 min，原料二甲胺∶甲醛∶吲哚物質(zhì)的量之比為2.0∶2.0∶1.0。

2.4.2最佳合成條件驗(yàn)證

因通過3個(gè)單因素實(shí)驗(yàn)及一個(gè)3因素3水平的正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出的蘆竹堿最佳合成條件未在上述各組實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)，為驗(yàn)證上述擬合條件是否是最優(yōu)合成條件，進(jìn)行了3組平行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)率分別為98.7%，98.3%和98.2%，平均產(chǎn)率為98.4%，高于表5各條件的產(chǎn)率，故優(yōu)選出的合成條件為蘆竹堿的最佳合成條件。

2.4.3放大試驗(yàn)

為考察所篩選出的合成蘆竹堿的最優(yōu)條件的工業(yè)放大潛力，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了放大試驗(yàn)：0.2 mol二甲胺、0.2 mol苯甲醛、0.1 mol吲哚，催化劑乙酸用量為0.25 mol，在45 ℃下超聲5 min，產(chǎn)率為96.3%，表明此方法具有良好的工業(yè)應(yīng)用潛力。

表5　直觀分析

表6　方差分析

3產(chǎn)物的表征

3.1產(chǎn)物的紅外表征

產(chǎn)物的紅外譜圖如圖2所示，在3 432.06 cm-1處寬而強(qiáng)的峰為—NH的締合峰，對應(yīng)吲哚環(huán)的亞胺基；3 000～3 100 cm-1之間弱的吸收帶為苯環(huán)上的碳?xì)渖炜s振動(dòng)，說明存在苯環(huán)結(jié)構(gòu)；2 926.06 cm-1處的吸收峰為—CH3的伸縮振動(dòng)，對應(yīng)蘆竹堿的2個(gè)甲基；在1 761.18、1 663.64、739.24 cm-1處為鄰二元取代苯環(huán)上碳?xì)涞拿嫱鈴澢駝?dòng)，1 601.16 cm-1處為苯環(huán)碳鏈上不飽和碳碳雙鍵的振動(dòng)，1 057～1 200 cm-1之間為碳氮鍵的伸縮振動(dòng)吸收帶，根據(jù)紅外譜圖分析，初步確定合成產(chǎn)物為蘆竹堿。

3.2產(chǎn)物的1H-NMR表征

產(chǎn)物的1H NMR譜圖如圖3所示，化學(xué)位移2.29處有6個(gè)質(zhì)子單峰，為2個(gè)甲基的質(zhì)子；化學(xué)位移3.64處有2個(gè)質(zhì)子單峰，說明存在一個(gè)亞甲基，對應(yīng)蘆竹堿吲哚α位的亞甲基；7.11～7.49處的5個(gè)質(zhì)子多重峰為芳香氫，對應(yīng)吲哚環(huán)上的芳香族氫，8.35處有1個(gè)質(zhì)子，峰形較寬，對應(yīng)吲哚環(huán)上的氨基氫，根據(jù)核磁氫譜分析，確認(rèn)產(chǎn)物為蘆竹堿。

圖2　產(chǎn)物的紅外譜圖Fig.2　IR spectrum of gramine

圖3　產(chǎn)物的1H NMR譜圖Fig.3　1H NMR of gramine

4結(jié)語

4.1超聲條件有助于提高蘆竹堿的反應(yīng)速率，反應(yīng)時(shí)間由傳統(tǒng)方法的5 h左右減少到5 min。

4.2蘆竹堿的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度45 ℃，超聲時(shí)間5 min，乙酸為催化劑，二甲胺、甲醛、吲哚和乙酸的物質(zhì)的量之比為2.0∶2.0∶1.0∶2.5，在此條件下，蘆竹堿的產(chǎn)率為98.4%，放大實(shí)驗(yàn)至十克級，產(chǎn)率為96.3%。

4.3超聲輔助合成蘆竹堿操作簡單，成本低，收率高，具有潛在的工業(yè)前景。

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(責(zé)任編輯王龍杰)

Preparation of Gramine under Ultrasonic Conditions

YIN Xiaogang1，2，WU Xiaoyun1，2，WANG Ye1，2，CHEN Zhiming1，2，CHEN Zhuo1，2

(1. School of Chemistry and Materials Science，Guizhou Normal University，Guiyang Guizhou 550001，China；2. Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou，Guizhou Normal University，Guiyang Guizhou 550001，China)

Abstract:A ultrasound-assisted synthesis method of gramine was developed using dimethylamine，formaldehyde and indole as starting materials. Influences of catalysts，solvents，temperature，ultrasonic time，the mole ratio of starting materials to yields were investigated. When the reaction temperature is 45 ℃，ultrasonic time is 5 min，the catalyst is acetic acid，the molar ratio of dimethylamine，formaldehyde，indole and acetic acid was 2.0∶2.0∶1.0∶2.5，yield of gramine is 98.4%. The reaction was amplified to ten grams level. The products were characterized by1H NMR and IR. Compared with the existing methods, ultrasonic assisted synthesis of gramine has such advantages as easy operation，higher yield，shorter reaction time，which has a potential application prospect.

Keywords:cramine；ultrasonic assisted；Mannich reaction

中圖分類號：O629.32

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-6600(2016)01-0106-06

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21362006)；貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目(黔科合J字[2014]2129號)

收稿日期：2015-08-04

doi:10.16088/j.issn.1001-6600.2016.01.016

通信聯(lián)系人：尹曉剛(1976—)，男，浙江嘉興人，貴州師范大學(xué)副教授，博士。E-mail：m13885115516@163.com