劉　雪　陳麗香　周曉輝

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心,上海201508)

?

·專題綜述·

炎癥小體和細(xì)胞死亡通路相互關(guān)系的研究進(jìn)展①

劉雪陳麗香②周曉輝

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心,上海201508)

當(dāng)細(xì)胞受到微生物感染、外界壓力、損傷或化學(xué)藥物治療后，可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡的發(fā)生。細(xì)胞死亡包括細(xì)胞凋亡(Apoptosis)、程序性壞死(Necroptosis)、細(xì)胞自噬(Autophagy)以及最近發(fā)現(xiàn)的炎性壞死(Pyroptosis)等四種方式。將要死亡或已經(jīng)死亡的細(xì)胞可釋放出細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等生物分子及化學(xué)成分。這些成分可能作為炎癥小體(Inflammasome)的激活物，活化炎癥小體進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。反之，最近研究提示炎癥小體通路也可能參與調(diào)控某種細(xì)胞死亡過程(即炎性壞死Pyroptosis)。炎癥小體和細(xì)胞死亡通路之間的相互作用可能與機體多種疾病的炎癥病理過程有密切的關(guān)系。本文擬對四種細(xì)胞死亡通路與炎癥小體通路之間相互作用機制進(jìn)行一個簡要綜述。

1炎癥小體的簡介

天然免疫系統(tǒng)是病原體入侵機體后的第一道防線，對清除病原體和誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答有重要的作用。天然免疫應(yīng)答由模式識別受體(PRRs)識別病原相關(guān)分子模式(PAMPs)啟動，誘生多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其中，IL-1β、IL-18、IL-33等是參與炎癥天然免疫應(yīng)答的一類重要促炎細(xì)胞因子，其誘生表達(dá)首先以前體形式存在，需要進(jìn)一步的切割成為成熟的活性形式。

炎癥小體是模式識別受體激活后形成的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化，促進(jìn)pro-IL-1β、pro-IL-18、pro-IL-33切割成熟為IL-1β、IL-18、IL-33。目前已知的炎癥小體有四種：即NLRP1、NLRP3、NLRP4(IPAF)和AIM2。炎癥小體可以被某些病原體(病毒、細(xì)菌、真菌)成分激活，也可被危險信號、晶體物質(zhì)等激活[1]。一般由一種NOD樣受體(NLR)家族蛋白(如NLRP1等)或HIN200家族蛋白(如AIM2)識別病原體成分，并與凋亡相關(guān)微粒蛋白(CARD、ASC)以及Caspase蛋白酶形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，繼而對促炎癥細(xì)胞因子前體pro-IL-1β、pro-IL-18、pro-IL-33切割加工，促進(jìn)其成熟與分泌。

2細(xì)胞死亡的簡介

目前研究表明細(xì)胞死亡有四種方式，包括：細(xì)胞凋亡、程序性壞死、細(xì)胞自噬以及炎性壞死(Caspase-1依賴的細(xì)胞死亡即Pyroptosis)。它們分別由不同的分子信號通路進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控，在分化發(fā)育、機體穩(wěn)態(tài)維持、應(yīng)激以及免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著舉足輕重作用。細(xì)胞死亡通路的缺失可能導(dǎo)致機體發(fā)育障礙、外周淋巴細(xì)胞的增加、自身免疫病或腫瘤發(fā)生等。細(xì)胞死亡方式不同可導(dǎo)致不同的病理生理結(jié)局。對炎癥發(fā)生而言，細(xì)胞凋亡形成凋亡小體并被吞噬細(xì)胞吞噬，幾乎無細(xì)胞內(nèi)成分釋放溢出，因此不發(fā)生炎癥反應(yīng)；但程序性壞死、炎性壞死以及自噬所致壞死均會釋放出細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)，其中包括：損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)、細(xì)胞死亡相關(guān)的分子模式(CDAMPs)、危險信號分子(Alarmins)以及被感染的吞噬細(xì)胞死亡釋放的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)等。這些釋放物可與天然免疫炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用，進(jìn)一步產(chǎn)生天然免疫級聯(lián)反應(yīng)[2]。

3炎癥小體與細(xì)胞死亡通路的相互作用

3.1炎癥小體與細(xì)胞凋亡的關(guān)系細(xì)胞凋亡(Apoptosis):細(xì)胞凋亡形態(tài)特征為細(xì)胞體積變小、細(xì)胞質(zhì)密度增加、線粒體膜通透性改變、細(xì)胞色素C釋放到胞漿、細(xì)胞核皺縮，最終形成凋亡小體，隨后被吞噬細(xì)胞吞噬。

細(xì)胞凋亡的調(diào)控由細(xì)胞膜上死亡受體通路和胞質(zhì)內(nèi)線粒體凋亡通路兩條通路介導(dǎo)。細(xì)胞膜上死亡受體通路是由Fas(CD95)、TNF等死亡受體引發(fā)，與相應(yīng)配體結(jié)合后，導(dǎo)致受體發(fā)生三聚化而被活化，激活的受體與FADD結(jié)合，再與Caspase-8 相互作用使后者被激活，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(DISC)，其后激活一系列的Caspase-3、7等，促進(jìn)Fas蛋白所在細(xì)胞發(fā)生凋亡[3]。胞質(zhì)內(nèi)線粒體通路是由釋放到細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下與凋亡相關(guān)因子結(jié)合形成多聚體，Caspase-9與其結(jié)合形成凋亡體后被激活，其后激活其他Caspase，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。膜上死亡受體信號通路與胞質(zhì)內(nèi)線粒體通路之間存在交叉。

炎癥小體與細(xì)胞凋亡：早在2011年，細(xì)胞凋亡介導(dǎo)復(fù)合物(FADD-caspase-8-cFLIP-RIP1)與炎癥小體激活的關(guān)系已經(jīng)成為研究熱點，其中研究最多的是caspase-8。Caspase-8是Fas或TNF-α刺激后誘導(dǎo)Apoptosis的一個重要蛋白，可參與到沙門氏菌感染[5]、化療藥物的處理[6]、線粒體損傷[7]、急性青光眼[8]等導(dǎo)致的NLRP3炎癥小體的激活過程。其后的許多研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：Caspase-8介導(dǎo)Caspase-1的切割從而活化炎癥小體并參與天然免疫防御。研究證實這種Caspase-8介導(dǎo)的炎癥小體活化可克服鼠疫耶爾森菌YOJ蛋白抑制NF-κB和MAPK信號通路的效應(yīng)，而在鼠疫耶爾森菌感染的宿主體內(nèi)誘發(fā)炎癥反應(yīng)[9]；Caspase-8還參與調(diào)節(jié)Dectin-1和CR3促進(jìn)IL-1β的分泌，對抗白色念珠菌的感染[10]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生成熟的IL-1β，也依賴于Caspase-8[11]。李斯特菌感染后，F(xiàn)as可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[12]，并且這個過程依賴于Caspase-8[3]。FADD和Caspase-8介導(dǎo)LPS+ATP處理后或腸病原體感染后的NLRP3炎癥小體激活，同時Caspase-8參與了這個過程轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平的調(diào)控[13]。

然而也有文獻(xiàn)報道Caspase-8抑制炎癥小體的激活，因為Caspase-8敲除小鼠比野生型小鼠對LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感，IL-1β的分泌量也增加[14]。

此外，還有研究表明NLRP3炎癥小體也能通過ASC促進(jìn)Caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[15]。AIM2/ASC參與朗西斯菌感染后Caspase-8依賴性的細(xì)胞凋亡[15]。

3.2炎癥小體與程序性壞死的關(guān)系程序性壞死(Necroptosis):程序性壞死通常在凋亡被抑制的情況下發(fā)生，是由化學(xué)、物理或生物等刺激因素引起的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。細(xì)胞發(fā)生程序性壞死時，可導(dǎo)致細(xì)胞變圓、細(xì)胞質(zhì)腫脹、細(xì)胞器膨大，并且伴隨活性氧(ROS)的產(chǎn)生、線粒體、溶酶體的通透性改變，最終細(xì)胞膜破裂和內(nèi)容物外泄。泄漏的內(nèi)容物可激活中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。

程序性壞死可以由細(xì)胞凋亡的死亡受體介導(dǎo)，也可由病原識別受體或T細(xì)胞受體啟動，在凋亡被抑制時可激活下游的受體相互作用蛋白激酶家族的兩個重要蛋白RIP1與RIP3，二者相互作用與相互磷酸化，形成壞死復(fù)合物(Necrosome)。其中RIP3可招募MLKL蛋白發(fā)揮作用[16]。MLKL可以形成三聚體促進(jìn)Ca+的內(nèi)流從而發(fā)生細(xì)胞壞死，也可以促進(jìn)Na+內(nèi)流，細(xì)胞腫脹發(fā)生壞死；同時MLKL還可促進(jìn)PGAM5的聚集，進(jìn)而激活下游DRP1蛋白[17],促進(jìn)下游的ROS產(chǎn)生，最終發(fā)生壞死。Nec-1是RIP1小分子抑制蛋白，能特異性阻斷Caspase非依賴性細(xì)胞死亡，但不影響凋亡的發(fā)生。

炎癥小體與程序性壞死：RIP3是程序性壞死不可或缺的蛋白，當(dāng)Caspase-8被抑制時可以促進(jìn)細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。RIP3也是控制炎癥反應(yīng)的潛在分子。鼠疫耶爾森感染骨髓樹突狀細(xì)胞(BMDC)后，出現(xiàn)RIP1-caspase-8/RIP3依賴性的Caspase-1的激活，Caspase-8、RIP3雙敲除的小鼠表現(xiàn)為對病原的高敏感性，炎癥因子分泌減少，細(xì)胞死亡增加[18]。然而，也有研究結(jié)果顯示，Caspase-8也可以抑制LPS誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的組裝和功能，這是通過RIP1、RIP3及其下游的MLKL、PGAM5實現(xiàn)的[19]。

Smac mimetic是凋亡抑制蛋白(IAP，包括cIAP1、CIAP2、XIAP等)的拮抗劑，處理BMDC/BMDM后可出現(xiàn)成熟的IL-1β。這個過程有NLRP3-Caspase-1炎癥小體和Caspase-8的參與，并且依賴于RIP3和活性氧(ROS)[20]。XIAP敲除后，BMDC刺激后，出現(xiàn)細(xì)胞死亡增加，IL-1β分泌增加的現(xiàn)象，這與TNF和RIP3的作用密切相關(guān)[21]。

Wang等[22]最近發(fā)表的研究顯示，RNA病毒感染后RIP1-RIP3復(fù)合物開始組裝，隨后GTPase DRP1被激活，隨即組裝成RIP1-RIP3-DRP1復(fù)合物；之后復(fù)合物轉(zhuǎn)移到線粒體，導(dǎo)致線粒體損傷和NLRP3炎癥小體的激活。值得注意的是，RIP1-RIP3介導(dǎo)壞死的下游效應(yīng)蛋白MLKL并不參與到這一過程中。

Lukens等[23]發(fā)現(xiàn)，PtPn6sin小鼠可以自發(fā)地產(chǎn)生炎癥癥狀是由于造血細(xì)胞中RIP1調(diào)節(jié)IL-1α的分泌引起，然而沒有出現(xiàn)炎癥小體的激活。

3.3炎癥小體與細(xì)胞自噬的關(guān)系細(xì)胞自噬(Autophage)：自噬是細(xì)胞為了應(yīng)對自身饑餓，通過溶酶體依賴途徑降解胞漿的過程，降解的細(xì)胞器和蛋白為細(xì)胞存活提供代謝物和能量。細(xì)胞自噬是由形成自噬復(fù)合物(Autophagosome)引發(fā)的[24]，這個過程是由ATG 5、ATG8等基因編碼蛋白控制，它們分別參與自噬中類泛素化修飾的過程，形成ATG5-ATG12-ATG16連接系統(tǒng)和ATG8/LC3連接系統(tǒng)[25]。隨后自噬復(fù)合體與溶酶體融合完成底物的降解。LC3是自噬標(biāo)志物，自噬形成時，胞漿型LC3即LC3-Ⅰ被酶切降解掉一小段多肽，轉(zhuǎn)變?yōu)?自噬體)膜型LC3(即LC3-Ⅱ)，根據(jù)LC3-Ⅱ/Ⅰ比值的大小可判斷自噬水平的高低。自噬通過調(diào)節(jié)程序性壞死、炎癥反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在許多疾病的發(fā)病機理中起著直接或間接的作用。

炎癥小體和細(xì)胞自噬：有研究表明，高遷移率蛋白(HMGB1)[26]、ω-3游離脂肪酸(DHA)[27]、TLR受體誘導(dǎo)絲氨酸蛋白酶抑制劑(PAI-2)[28]等通過增加自噬和NLRP3的降解來抑制IL-1β的切割成熟；自噬的缺陷誘發(fā)單核細(xì)胞內(nèi)線粒體介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的激活，因此對IL-1β高分泌有重要作用[29]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)參與自噬依賴性分泌的微管相關(guān)的蛋白EB也可參與AIM2炎癥小體活化過程[30]。NLRP3促進(jìn)人成骨細(xì)胞中尿酸鹽結(jié)晶的自噬[31]。因此，炎癥小體和自噬的關(guān)系眾說紛紜，尚無定論。

3.4炎性壞死(Pyroptosis)炎性壞死是由Caspase-1或Caspase-11激活炎癥小體后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種細(xì)胞死亡方式。炎性壞死明顯區(qū)別于其他細(xì)胞死亡方式，主要依賴于炎癥小體的活化和Caspase-1活性。Caspase-1除了能活化炎癥小體促進(jìn)IL-1β、IL-18的切割成熟，它也能介導(dǎo)炎性壞死，表現(xiàn)為細(xì)胞膜的迅速破裂，胞漿的流出[32]。Pyroptosis發(fā)生時，生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)的相互影響導(dǎo)致了細(xì)胞膜表面小孔的形成，因此可以導(dǎo)致K+的外流、水的內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞脹大、細(xì)胞膜破裂、胞漿外溢[33]。宿主細(xì)胞對抗微生物感染或在腫瘤治療時會發(fā)生Pyroptosis，但是Caspase-1的何種底物參與Pyroptosis執(zhí)行還不清楚。

炎性壞死促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，參與細(xì)胞在炎性和病理條件應(yīng)急下的死亡過程。研究表明，許多種疾病導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活后，出現(xiàn)Caspase-1介導(dǎo)的Pyroptosis，比如Ⅱ型糖尿病，阿爾茨海默癥[34,35]。巨噬細(xì)胞刺激后，白色念珠菌也出現(xiàn)NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的Pyroptosis，這與它的菌絲無關(guān)[36]。有研究者認(rèn)為，這個過程依賴于Caspase-1自我切割作用[37]；或者與某些細(xì)菌自身的TTSS分泌系統(tǒng)、細(xì)胞膜表面形成小孔活化了Caspase-1有關(guān)[38,39]。因此，這是對抗胞內(nèi)菌感染的天然免疫反應(yīng)機制[40]。然而，中性粒細(xì)胞中NLRP4炎癥小體激活不會出現(xiàn)Pyroptosis，這是由于Caspase-1激活后，中性粒細(xì)胞迅速降解的緣故[41]。

軍團菌是一種有鞭毛的革蘭陰性菌，感染后誘導(dǎo)鞭毛依賴性非經(jīng)典的炎癥小體的激活，其中有caspase-11的參與，隨后出現(xiàn)細(xì)胞死亡[42]。溶酶體是真核細(xì)胞的細(xì)胞器，是細(xì)胞中的消化器官，有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體的破壞也會產(chǎn)生Caspase-1依賴的Pyroptosis[43]。見表1。

4展望和思考

細(xì)胞死亡通路與炎癥小體的關(guān)系是近年來生命科學(xué)研究的熱點之一。本文對細(xì)胞凋亡、程序性壞死、細(xì)胞自噬、炎性死亡，四種細(xì)胞死亡方式發(fā)生與炎癥小體之間的相互關(guān)系進(jìn)行了一簡要綜述。見圖1，當(dāng)然這個領(lǐng)域還存在許多未知問題，也有很多爭議存在，需要更加深入的研究和探索。例如細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)和介導(dǎo)細(xì)胞死亡的物質(zhì)在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡中的相互關(guān)系，細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白分子參與炎癥反應(yīng)的具體機制等問題，均還需更進(jìn)一步的闡明。此領(lǐng)域相關(guān)研究的成果必將有助于發(fā)現(xiàn)針對炎癥病理性疾病的新的藥物靶點，改進(jìn)炎癥病理性疾病臨床治療效果。

表1四種細(xì)胞死亡方式的比較

Tab.1Comparation of four cell death styles

CelldeathstylesMorphologychangeofcellTheproteincomplexApoptosisShrinkingofcells,cytoplasmicdensityincerased,disruptionofplasmamembraneintegrity,cytochromeCreleased,apoptosisbodiesformedDISC(FADD-caspase-8-cFLIP-RIP1)NecroptosisSwellingofcytoplasmandorganelles,disruptionofplasmamembraneintegrityNecrosome(RIP1-RIP3-MLKL-PGMK5)AutophageCellselfdigestedAutophagosome(Atg12-Atg5-Atg16andAtg8/LC3)PyroptosisCellmembrancedisrupted,cytoplasmspilloverASCspeck(caspase-1orcaspase-11-ASC-caspase-8)

圖1　炎癥小體和細(xì)胞死亡通路相互關(guān)系圖Fig.1　Interplays between inflammasome and cell death pathway

參考文獻(xiàn)：

[1]Kim JJ,Jo EK.NLRP3 inflammasome and host protection against bacterial infection[J].J Korean Med Sci,2013,28(10):1415-1423.

[2]Sangiuliano B,Perez NM,Moreira DF,etal.Cell death-associated molecular-pattern molecules:inflammatory signaling and control[J].Mediators Inflammation,2014,2014:821043.

[3]Bossaller L,Chiang PI,Schmidt-Lauber C,etal.Cutting edge:FAS(CD95)mediates noncanonical IL-1beta and IL-18 maturation via caspase-8 in an RIP3-independent manner [J].J Immunol,2012,189(12):5508-5512.

[4]Bonora M,Pinton P.The mitochondrial permeability transition pore and cancer:molecular mechanisms involved in cell death[J].Front Oncol,2014,4:302.

[5]Man SM,Tourlomousis P,Hopkins L,etal.Salmonella infection induces recruitment of Caspase-8 to the inflammasome to modulate IL-1beta production[J].J Immunol,2013,191(10):5239-5246.

[6]Antonopoulos C,El Sanadi C,Kaiser WJ,etal.Proapoptotic chemotherapeutic drugs induce noncanonical processing and release of IL-1beta via caspase-8 in dendritic cells [J].J Immunol,2013,191(9):4789-4803.

[7]Allam R,Lawlor KE,Yu EC,etal.Mitochondrial apoptosis is dispensable for NLRP3 inflammasome activation but non-apoptotic caspase-8 is required for inflammasome pri ming [J].EMBO Reports,2014,15(9):982-990.

[8]Chi W,Li F,Chen H,etal.Caspase-8 promotes NLRP1/NLRP3 inflammasome activation and IL-1beta production in acute glaucoma[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(30):11181-11186.

[9]Philip NH,Dillon CP,Snyder AG,etal.Caspase-8 mediates caspase-1 processing and innate immune defense in response to bacterial blockade of NF-kappaB and MAPK signaling[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(20):7385-7390.

[10]Ganesan S,Rathinam VA,Bossaller L,etal.Caspase-8 modulates dectin-1 and complement receptor 3-driven IL-1beta production in response to beta-glucans and the fungal pathogen,Candida albicans[J].J Immunol,2014,193(5):2519-2530.

[11]Shenderov K,Riteau N,Yip R,etal:Cutting edge.Endoplasmic reticulum stress licenses macrophages to produce mature IL-1beta in response to TLR4 stimulation through a caspase-8-and TRIF-dependent pathway[J].J Immunol,2014,192(5):2029-2033.

[12]Uchiyama R,Yonehara S,Tsutsui H.Fas-mediated inflammatory response in Listeria monocytogenes infection[J].J Immunol,2013,190(8):4245-4254.

[13]Gurung P,Anand PK,Malireddi RK,etal.FADD and caspase-8 mediate pri ming and activation of the canonical and noncanonical Nlrp3 inflammasomes[J].J Immunol,2014,192(4):1835-1846.

[14]Papatriantafyllou M:Innate immunity.Caspase 8 prevents inflammasome activation[J].Nat Rev Immunol,2013,13(2):68-69.

[15]Pierini R,Juruj C,Perret M,etal.AIM2/ASC triggers caspase-8-dependent apoptosis in Francisella-infected caspase-1-deficient macrophages[J].Cell Death Differentiation,2012,19(10):1709-1721.

[16]Moujalled DM,Cook WD,Murphy JM,etal.Necroptosis induced by RIPK3 requires MLKL but not Drp1[J].Cell Death Dis,2014,5:e1086.

[17]Wang Z,Jiang H,Chen S,etal.The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways[J].Cell,2012,148(1-2):228-243.

[18]Weng D,Marty-Roix R,Ganesan S,etal.Caspase-8 and RIPkinases regulate bacteria-induced innate immune responses and cell death[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(20):7391-7396.

[19]Kang TB,Yang SH,Toth B,etal.Caspase-8 blocks kinase RIPK3-mediated activation of the NLRP3 inflammasome[J].Immunity,2013,38(1):27-40.

[20]Vince JE,Wong WW,Gentle I,etal.Inhibitor of apoptosis proteins limit RIP3 kinase-dependent interleukin-1 activation[J].Immunity,2012,36(2):215-227.

[21]Yabal M,Muller N,Adler H,etal.XIAPrestricts TNF-and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation[J].Cell Reports,2014,7(6):1796-1808.

[22]Wang X,Jiang W,Yan Y,etal.RNA viruses promote activation of the NLRP3 inflammasome through a RIP1-RIP3-DRP1 signaling pathway[J].Nat Immunol,2014,15(12):1126-1133.

[23]Lukens JR,Vogel P,Johnson GR,etal.RIP1-driven autoinflammation targets IL-1alpha independently of inflammasomes and RIP3[J].Nature,2013,498(7453):224-227.

[24]Mizumura K,Choi AM,Ryter SW.Emerging role of selective autophagy in human diseases[J].Front Pharmacol,2014,5:244.

[25]Fukuda M,Itoh T.Direct link between Atg protein and small GTPase Rab:Atg16L functions as a potential Rab33 effector in mammals[J].Autophagy,2014,4(6):824-826.

[26]Liu L,Yang M,Kang R,etal.HMGB1-DNA complex-induced autophagy limits AIM2 inflammasome activation through RAGE[J].Biochem Biophy Res Commun,2014,450(1):851-856.

[27]Williams-Bey Y,Boularan C,Vural A,etal.Omega-3 free fatty acids suppress macrophage inflammasome activation by inhibiting NF-kappaB activation and enhancing autophagy[J].PLoS One,2014,9(6):e97957.

[28]Chuang SY,Yang CH,Chou CC,etal.TLR-induced PAI-2 expression suppresses IL-1beta processing via increasing autophagy and NLRP3 degradation[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(40):16079-16084.

[29]van der Burgh R,Nijhuis L,Pervolaraki K,etal.Defects in mitochondrial clearance predispose human monocytes to interleukin-1beta hypersecretion[J].J Bio Chem,2014,289(8):5000-5012.

[30]Wang LJ,Huang HY,Huang MP,etal.The microtubule-associated protein EB1 links AIM2 inflammasomes with autophagy-dependent secretion[J].J Bio Chem,2014,289(42):29322-29333.

[31]Allaeys I,Marceau F,Poubelle PE.NLRP3 promotes autophagy of urate crystals phagocytized by human osteoblasts[J].Arthritis Res Therapy,2013,15(6):R176.

[32]He Y,Amer AO.Microbial modulation of host apoptosis and pyroptosis[J].Front Cell Infection Microbiol,2014,4:83.

[33]doitsh G,Galloway NL,Geng X,etal.Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection [J].Nature,2014,505(7484):509-514.

[34]Wali JA,Gurzov EN,Fynch S,etal.Activation of the NLRP3 Inflammasome Complex is Not Required for Stress-Induced Death of Pancreatic Islets[J].PLoS One,2014,9(11):e113128.

[35]Tan MS,Tan L,Jiang T,etal.Amyloid-beta induces NLRP1-dependent neuronal pyroptosis in models of Alzheimer′s disease[J].Cell Death Dis,2014,5:e1382.

[36]Wellington M,Koselny K,Sutterwala FS,etal.Candida albicans triggers NLRP3-mediated pyroptosis in macrophages[J].Eukaryotic Cell,2014,13(2):329-340.

[37]Guey B,Bodnar M,Manie SN,etal.Caspase-1 autoproteolysis is differentially required for NLRP1b and NLRP3 inflammasome function[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(48):17254-17259.

[38]Sun GW,Lu J,Pervaiz S,etal.Caspase-1 dependent macrophage death induced by Burkholderia pseudomallei[J].Cellular Microbiol,2005,7(10):1447-1458.

[39]Xie HX,Lu JF,Rolhion N,etal.Edwardsiella tarda-Induced cytotoxicity depends on its type III secretion system and flagellin[J].Infection Immunity,2014,82(8):3436-3445.

[40]Miao EA,Leaf IA,Treuting PM,etal.Caspase-1-induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria[J].Nature Immunol,2010,11(12):1136-1142.

[41]Chen KW,Gross CJ,Sotomayor FV,etal.The neutrophil NLRC4 inflammasome selectively promotes IL-1beta maturation without pyroptosis during acute Salmonella challenge[J].Cell Rep,2014,8(2):570-582.

[42]Pilla DM,Hagar JA,Haldar AK,etal.Guanylate binding proteins promote caspase-11-dependent pyroptosis in response to cytoplasmic LPS[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(16):6046-6051.

[43]Lima H,Jr,Jacobson LS,etal.Role of lysosome rupture in controlling Nlrp3 signaling and necrotic cell death[J].Cell Cycle,2013,12(12):1868-1878.

[收稿2015-06-17修回2015-07-17]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.032

作者簡介：劉雪(1989年-)，女，主要從事炎癥小體與細(xì)胞炎性死亡通路相互關(guān)系的研究,E-mail: liuxue0605@126.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：周曉輝(1973年-)，男，博士，研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事病原體感染與宿主細(xì)胞相互作用及感染免疫機制的研究，E-mail: zhouxiaohui@shaphc.org。

中圖分類號R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0739-05

①本文為國家自然科學(xué)基金(No.31270217)和上海市自然科學(xué)基金 (No.12ZR1426400) 資助項目。

②共同第一作者。