甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍對(duì)老年2型糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響*

陳　亮，姚志靈，劉文浩

(1.山東省濰坊市人民醫(yī)院保健二科　261041；2.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261041；3.山東省平度市人民醫(yī)院保健科，山東青島 266700)

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甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍對(duì)老年2型糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響*

陳亮1，姚志靈2，劉文浩3

(1.山東省濰坊市人民醫(yī)院保健二科261041；2.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261041；3.山東省平度市人民醫(yī)院保健科，山東青島 266700)

[摘要]目的探討兩種治療方案對(duì)老年2型糖尿病(T2DM)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激的影響。方法選取90例老年2型糖尿病患者分為兩組：甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療組(A組)、瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療組(B組)，每組45例，均接受4周的降糖治療，選取40例健康者作為對(duì)照組。分別測(cè)定各組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、8-異前列腺素(8-iso-PGF2a)、同型半胱氨酸(Hcy)的值。結(jié)果(1)A、B兩組患者的治療前FPG、2hPG、HbA1c、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy均高于對(duì)照組，GSH-PX低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)A、B組患者治療后FPG、2hPG、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平均較治療前明顯降低，GSH-PX水平較治療前明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)A組較B組在降低FPG、2hPG及HbA1c幅度上無(wú)明顯差異(P>0.05)；A組的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy較B組下降幅度大，GSH-PX較B組升高幅度大，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論(1)老年2型糖尿病患者體內(nèi)存在較高的氧化應(yīng)激狀態(tài)；(2)兩種治療方案都能改善老年2型糖尿病患者氧化應(yīng)激水平，但是甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍方案在降低老年2型糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激方面的作用要優(yōu)于瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍方案。

[關(guān)鍵詞]糖尿病，2型；老年；甘精胰島素；瑞格列奈；二甲雙胍；氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是自由基的促氧化與機(jī)體的抗氧化失衡造成的，被認(rèn)為是引起胰島素抵抗、糖尿病和微血管并發(fā)癥的“共同土壤”[1]。對(duì)糖尿病患者進(jìn)行降糖治療可以減輕全身的氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善胰島素抵抗和β細(xì)胞的分泌功能[2]。MDA、8-iso-PGF2a是體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的終末產(chǎn)物；Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，它可以促進(jìn)血管內(nèi)皮的氧化損傷；而體內(nèi)GSH-PX能減少氧自由基對(duì)細(xì)胞的損傷[3]。本研究的目的在于探討甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍與瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍兩種治療方案對(duì)老年2型糖尿病患者體內(nèi)氧自由基代謝的影響，為臨床治療提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料(1)治療組：選取2013年10月至2014年5月于濰坊市人民醫(yī)院保健科及內(nèi)分泌科住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例初診2型糖尿病患者，年齡60～82歲，平均(73.6±6.8)歲，其中男42例，女48例。隨機(jī)分為2組：甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療組(A組)、瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療組(B組)，每組45例，均接受為期4周的降糖治療。(2)對(duì)照組：同期選擇40例來(lái)健康體檢中心體檢健康者為對(duì)照組，年齡60～82歲，平均(73.2±7.1)歲，其中男19例，女21例。

1.2方法患者入院后當(dāng)日或次日清晨空腹抽血待檢，隨后即對(duì)患者進(jìn)行降糖治療。二甲雙胍緩釋片(泰白，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，0.5 g/片)早晚各1片；甘精胰島素(來(lái)得時(shí)，北京賽諾菲制藥有限公司，300 U/支)每天0.2 U/kg，初始劑量為10 U，睡前皮下注射1次；瑞格列奈(諾和龍，丹麥諾和諾德公司，0.5 mg/片)首劑l～2 mg/d，3 次/d，餐前15 min口服。每天測(cè)空腹及三餐后2 h末梢血糖，根據(jù)患者的血糖情況調(diào)整胰島素及瑞格列奈的用量，將血糖控制在FPG 5～7 mmoL/L、2 h FPG 7～10 mmoL/L。治療期間繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行健康教育及飲食、運(yùn)動(dòng)治療，不使用可能影響胰島素分泌及胰島功能的藥物。4周后再次抽取清晨空腹血檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3指標(biāo)檢測(cè)(1)一般項(xiàng)目檢查：檢測(cè)并記錄所有研究對(duì)象的血壓、心率、身高、體質(zhì)量，并計(jì)算BMI。(2)生物化學(xué)指標(biāo)：FPG、2hPG使用德國(guó)羅氏卓越型血糖儀測(cè)定，HbA1c使用親和層析微柱法測(cè)定。(3)氧化應(yīng)激指標(biāo)：清晨空腹采血后隨即離心提取，低溫冷凍保存。GSH-PX、MDA、血清8-iso-PGF2a使用ELISA法測(cè)定，試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供；血清Hcy采用熒光偏振免疫分析法測(cè)定，全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀及試劑盒由美國(guó)雅培公司提供。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病的診斷依據(jù)1999年WHO規(guī)定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除伴有糖尿病各種并發(fā)癥、高滲狀態(tài)、心肝腎功能不全、糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)(如嚴(yán)重感染、心腦血管事件、創(chuàng)傷、手術(shù)等)的患者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者在試驗(yàn)前均簽署知情同意書。

2結(jié)果

2.1一般資料比較3組年齡、心率、血壓、身高、體質(zhì)量、BMI、血壓等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.272～3.545，P>0.05)。

2.23組治療前氧化應(yīng)激及血糖指標(biāo)的比較治療期間A、B兩組患者均未發(fā)生低血糖事件；A、B兩組治療前患者的血清MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平高于對(duì)照組，而血清GSH-PX低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、B兩組的FPG、2hPG及HbA1c均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3A、B組治療前后氧化應(yīng)激及血糖指標(biāo)的比較A、B組患者治療后FPG、2hPG、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平均較治療前明顯降低，GSH-PX水平較治療前明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2、3。

表1　3組治療前氧化應(yīng)激及血糖指標(biāo)的比較±s)

表2　A組治療前后氧化應(yīng)激及血糖指標(biāo)的比較±s)

表3　B組治療前后氧化應(yīng)激及血糖指標(biāo)的比較±s)

表4　A、B兩組氧化應(yīng)激與血糖指標(biāo)治療前后差值的比較±s)

2.4A、B兩組氧化應(yīng)激與血糖指標(biāo)治療前后差值的比較A組的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy較B組下降幅度大，GSH-PX較B組升高幅度大，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而A、B兩組的FPG、2hPG及HbA1c下降幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

3討論

二甲雙胍作為糖尿病的一線用藥，可以通過(guò)延緩胃腸道對(duì)葡萄糖的攝取、增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制肝腎糖異生等作用降低血糖。但是許多患者尤其是老年患者單用二甲雙胍降糖效果并不理想，往往需要聯(lián)合其他降糖藥物[4]。甘精胰島素為長(zhǎng)效人胰島素類似物，皮下注射緩慢穩(wěn)定均勻釋放，作用維持24 h，注射后無(wú)明顯峰值，可以提供類似胰島素泵的基礎(chǔ)胰島素作用[5]。瑞格列奈為新一代的非磺脲類降糖藥，具有快速而短暫的刺激胰島素分泌的作用。其最大作用出現(xiàn)在機(jī)體最需要的餐后時(shí)間，因此能快速地降低餐后血糖[6]。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組治療方案都能有效地控制血糖，并且在降低血糖程度上無(wú)明顯差異，而甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍在改善糖尿病患者氧化應(yīng)激方面的作用要優(yōu)于瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍方案，說(shuō)明兩組治療方案在改善氧化應(yīng)激方面的差異與血糖下降幅度關(guān)系不大。Murthy等[7]認(rèn)為甘精胰島素可以降低大動(dòng)脈中的8-iso-PGF水平。胰島素抑制氧自由基形成的作用與血糖水平的關(guān)系不明顯。胰島素可以通過(guò)調(diào)整抗氧化酶的濃度及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[8]。同時(shí)還具有改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞及顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，減少氧自由基對(duì)靶器官的損害，長(zhǎng)期應(yīng)用可以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。瑞格列奈主要是通過(guò)降低餐后血糖，減輕餐后高血糖毒性，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。有研究顯示，胰島素引發(fā)的低血糖中，抗氧化能力、SOD酶活力隨著胰島素誘發(fā)的低血糖而下降[10]。本研究將FPG控制在5～7 mmoL/L、2hPG控制在7～10 mmoL/L，治療組無(wú)一例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，排除了由低血糖反應(yīng)加重氧化應(yīng)激的干擾。

老年2型糖尿病患者往往伴隨多年的糖尿病史，再加上對(duì)疾病認(rèn)識(shí)及重視程度不夠，發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)，胰島功能已嚴(yán)重?fù)p失，胰島β細(xì)胞功能不全，胰島素分泌不足，瑞格列奈的促胰島素分泌的效果可能較差，需要補(bǔ)充外源性胰島素[11]。而甘精胰島素不僅可以持續(xù)提供外源性胰島素，而且低血糖發(fā)生率低，每日晚皮下注射1次，作用時(shí)間持久，不會(huì)明顯影響老年患者的生活質(zhì)量，因其獨(dú)特的減低氧化應(yīng)激的效應(yīng)，更值得臨床推廣應(yīng)用[12]。

總之，甘精胰島素不僅能有效控制患者的血糖，而且還能降低老年2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。但本研究尚有一定的局限性，例如選取的樣本量偏少，將血糖控制在不引發(fā)低血糖的情況下進(jìn)行，觀察時(shí)間短，有待于更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Yang H,Jin X,Kei LC,et al.Oxidative stress and diabetes mellitus[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(11):1773-1782.

[2]Kulkarni R,Acharya J,Ghaskadbi S,et al.Thresholds of oxidative stress in newly diagnosed diabetic patients on intensive glucose-control therapy[J].PLoS One,2014,9(6):e100897.

[3]Chen Q,Yu W,Shi J,et al.Insulin alleviates the inflammatory response and oxidative stress injury in cerebral tissues in septic rats[J].J Inflamm (Lond),2014,11(1):18.

[4]Kaplan M,Aviram M,Hayek T.Oxidative stress and macrophage foam cell formation during diabetes mellitus-induced atherogenesis:role of insulin therapy[J].Pharmacol Ther,2012,136(2):175-185.

[5]Ramalingam M,Kim SJ.The role of insulin against Hydrogen peroxide-induced oxidative damages in differentiated SH-SY5Y cells[J].J Recept Signal Transduct Res,2014,34(3):212-220.

[6]Ramalingam M,Kim SJ.Insulin on Hydrogen peroxide-induced oxidative stress involves ROS/Ca2+and Akt/Bcl-2 signaling pathways[J].Free Radic Res,2014,48(3):347-356.

[7]Murthy SN,Sukhanov S,Mcgee J,et al.Insulin glargine reduces carotid intimal hyperplasia after balloon catheter injury in Zucker fatty rats possibly by reduction in oxidative stress[J].Mol Cell Biochem,2009,330(1/2):1-8.

[8]Liu Y,Qi W,Richardson A,et al.Oxidative damage associated with obesity is prevented by overexpression of CuZn- or Mn-superoxide dismutase[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,438(1):78-83.

[9]Kaneto H,Matsuoka TA.Involvement of oxidative stress in suppression of insulin biosynthesis under diabetic conditions[J].Int J Mol Sci,2012,13(10):13680-13690.

[10]YousefzadeG,NakhaeeA.Insulin-inducedhypoglycemiaandstressoxidativestateinhealthyPeople

[J].Acta Diabetol,2012,49(Suppl 1):S81-85.

[11]Chen T,Ding G,Jin Z,et al.Insulin ameliorates miR-1-induced injury in H9c2 cells under oxidative stress via Akt activation[J].Mol Cell Biochem,2012,369(1/2):167-174.

[12]Palma H,Wolkmer P,Gallio M,et al.Oxidative stress parameters in blood,liver,and kidney of diabetic rats treated with curcumin and/or insulin[J].Mol Cell Biochem,2014,386(1/2):199-210.

The effects of glargine combined metformin treatment on metabolism of free radicals in elderly patients with type 2 diabetes*

Chen Liang1,Yao Zhiling2,Liu Wenhao3

(1.Second Department of Health Care,Weifang People′s Hospital,Weifang,Shandong 261041，China；2.Weifang Medical University,Weifang,Shandong 261041，China;3.Department of Health,Pingdu People′s Hospital,Qingdao,Shandong 266700,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the effects of glargine combined metformin and repaglinide combined metformin treatment on metabolism of free radicals in elderly patients with type 2 diabetes(T2DM).MethodsSelected 90 cases of elderly T2DM patients were divided into 2 groups:group A (glargine combined metformin treatment group),group B (repaglinide combined metformin treatment group).Each group had 45 patients,they were all treated for four weeks in antidiabetic therapy,select 40 healthy people in physical examination center of hospital as controls.They were measured in patients with fasting plasma glucose (FPG),2h postprandial blood glucose(2hPG),malondialdehyde (MDA),glutathione peroxidase (GSH-PX),8-iso-prostane (8-iso-PGF2a),Hcy and so on,before and after treatment.Results(1)Before treatment,the FPG,2hPG,HbA1c,MDA,8-iso-PGF2a,Hcy of group A and B were higher than the control group,while the level of GSH-PX was lower than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);(2)After treatment ，the levels of FPG,2hPG,MDA,8-iso-PGF2a,Hcy were significantly reduced and the levels of GSH-PX was significantly elevated in group A,the differences were statistically significant (P<0.05);(3)There were no obvious difference in reduce the levels of FPG,2hPG and HbA1c between group A than group B(P>0.05),While 8-iso-PGF2a,MDA,Hcy of group A had a bigger decline rate than group B,the GSH-PX in group A increased more compared with group B,the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion(1)There is a high oxidative stress state in elderly patients with T2DM;(2)Both treatments could improve diabetics oxidative stress levels,but glarginecombined metformin to reduce diabetics oxidative stress is superior to repaglinide combined metformin.

[Key words]diabetes mellitus，type 2；the elderly;insulin glargine；repaglinide；metformin；oxidative stress

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.11.018

* 基金項(xiàng)目：山東省濰坊市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目(2011075)。

作者簡(jiǎn)介：陳亮(1970-)，副主任醫(yī)師，主要從事老年病的防治研究。

[中圖分類號(hào)]R589.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)11-1502-03

(收稿日期：2015-10-20修回日期：2015-12-16)