孫　波，蒲　兵

淄博市第一醫(yī)院a.腫瘤科，b.臨床藥學(xué)科，山東 淄博 255200

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卵巢腫瘤聯(lián)合化療合理用藥調(diào)查分析

孫波a，蒲兵b

淄博市第一醫(yī)院a.腫瘤科，b.臨床藥學(xué)科，山東 淄博 255200

[摘要]目的對卵巢惡性腫瘤聯(lián)合化療病例進(jìn)行合理用藥調(diào)查、分析。方法醫(yī)、藥共同參與，共調(diào)查114份卵巢腫瘤聯(lián)合化療歸檔病歷，分析聯(lián)合化療及輔助治療用藥過程，進(jìn)行合理用藥評價，分科室比較調(diào)查結(jié)果并分析原因。結(jié)果卵巢腫瘤聯(lián)合化療用藥過程中，在化療方案選擇、化療給藥劑量、溶媒選擇、輔助用藥等環(huán)節(jié)存在較多的不合理用藥現(xiàn)象，非腫瘤科室開展的聯(lián)合化療存在更多的用藥問題。結(jié)論卵巢腫瘤聯(lián)合化療的多個用藥環(huán)節(jié)可出現(xiàn)不合理用藥問題，提醒化療醫(yī)生重視合理用藥。深入評價用藥過程可以促進(jìn)卵巢腫瘤聯(lián)合化療合理用藥水平的提高。

[關(guān)鍵詞]卵巢腫瘤；化療；合理用藥

0引言

開展臨床用藥評價是提高醫(yī)院合理用藥水平的重要措施，抗腫瘤藥物具有毒副反應(yīng)大、聯(lián)合用藥品種多、方法復(fù)雜的特點，是合理用藥評價的重點和難點。我院醫(yī)生和臨床藥師共同參與，探索合理用藥分析方法。筆者參考文獻(xiàn)研究[1]調(diào)查2 000余份腫瘤化療歸檔病歷，統(tǒng)計分析不合理用藥原因，篩選合理用藥評價指標(biāo)，探索抗腫瘤合理用藥評價模式。建立包括抗腫瘤合理用藥調(diào)查表、合理用藥評價指標(biāo)，并根據(jù)NCCN治療指南、中國國家處方集、藥品說明書等權(quán)威資料制定合理用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)，共同構(gòu)成抗腫瘤合理用藥全程評價模式，通過評價聯(lián)合化療過程綜合判斷合理用藥情況。在我院近幾年的抗腫瘤合理用藥分析評價工作中，應(yīng)用該評價模式可取得良好效果，調(diào)查結(jié)果可以進(jìn)行橫向或縱向比較，便于研究者有針對性地提出用藥建議。

卵巢癌是我國發(fā)病率最高的三大婦科腫瘤疾病之一[2]，是本研究開展合理用藥分析評價的重點監(jiān)測腫瘤疾病。筆者根據(jù)婦科腫瘤特點，應(yīng)用所建立的評價方法對114例卵巢惡性腫瘤聯(lián)合化療患者進(jìn)行用藥調(diào)查分析，調(diào)查病歷中抗腫瘤化療用藥及輔助用藥過程，填寫調(diào)查表并進(jìn)行綜合分析評價?，F(xiàn)報道如下。

1材料與方法

1.1臨床資料隨機抽取我院2013年7-12月卵巢惡性腫瘤聯(lián)合化療歸檔病歷114份，其中上皮癌102例，惡性生殖細(xì)胞腫瘤10例，性索間質(zhì)腫瘤2例；按治療目的分為術(shù)后輔助化療64例、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后姑息化療50例。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：確診卵巢惡性腫瘤疾病，完成聯(lián)合化療方案1個周期以上，化療目的明確。由于本次調(diào)查只針對全身聯(lián)合化療，很多接受單藥鉑類腹腔灌注的晚期卵巢腫瘤患者不在本次調(diào)查范圍之內(nèi)。所有被調(diào)查的病例詳細(xì)填寫抗腫瘤合理用藥調(diào)查表，并按抗腫瘤合理用藥評價指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗腫瘤藥物合理用藥評價。

1.2抗腫瘤合理用藥分析評價方法客觀記錄患者診斷和用藥史、腫瘤病理分期、分級作為合理用藥參考，如實調(diào)查患者的聯(lián)合化療和輔助治療用藥情況、化療方案及輔助治療方案的實施、患者化療反應(yīng)等內(nèi)容，填寫合理用藥調(diào)查表，目的是對各個用藥環(huán)節(jié)客觀評價，全面分析卵巢腫瘤化療病例的治療過程。聯(lián)合化療合理用藥判斷指標(biāo)包括：化療方案選擇、化療藥物選擇、化療劑量選擇、給藥時間順序、藥物溶媒濃度、輔助用藥合理性等6項，反映腫瘤化療全過程的用藥水平。根據(jù)新版NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))腫瘤治療指南、中國國家處方集、藥品說明書等權(quán)威資料，制訂合理用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)并不斷更新，作為分析評價合理用藥的依據(jù)。對卵巢腫瘤合理用藥調(diào)查結(jié)果進(jìn)行深入原因分析，提出改進(jìn)建議。

1.3統(tǒng)計處理調(diào)查數(shù)據(jù)用Excel表格處理，科室間合理用藥差異采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1化療方案選擇情況本次調(diào)查聯(lián)合化療方案共12種，具體藥物組成及使用情況見表1。

表1　腫瘤化療方案分布(種)

2.2腫瘤化療用藥合理分析評價結(jié)果所有病例的化療方案分科室進(jìn)行統(tǒng)計，應(yīng)用抗腫瘤藥物合理應(yīng)用評價系統(tǒng)，從化療方案的選擇、化療藥物選擇、用藥劑量、溶媒濃度、給藥時間順序、輔助用藥合理性等6個評價指標(biāo)進(jìn)行合理性分析評價，統(tǒng)計不合理用藥結(jié)果，可見卵巢腫瘤聯(lián)合化療在輔助用藥、給藥劑量、化療方案選擇方面存在更多不合理用藥問題。

合理用藥結(jié)果按腫瘤科和非腫瘤科進(jìn)行逐項比較并行卡方檢驗，非腫瘤科化療方案選擇、化療藥物溶媒濃度、給藥時間順序例數(shù)與腫瘤科比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　腫瘤聯(lián)合化療合理用藥調(diào)查結(jié)果

3討論

腫瘤聯(lián)合化療具有多藥聯(lián)合、用藥方法復(fù)雜的特點。歸檔病例調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不規(guī)范、不適宜用藥往往發(fā)生于多個用藥環(huán)節(jié)，且可能相互影響。一些用藥問題容易被醫(yī)生忽略，很多問題存在科室共性。本研究從聯(lián)合化療開展全過程入手，針對相對獨立的用藥環(huán)節(jié)評價用藥合理性，多角度分析不合理用藥原因，提出合理用藥建議。從大量不合理用藥數(shù)據(jù)中篩選出相對獨立的6項不合理用藥評價項目作為評價指標(biāo)，原因是這6項覆蓋聯(lián)合化療的全過程，目的是針對不同給藥環(huán)節(jié)評價合理用藥，剖析不合理用藥原因，提出合理用藥建議。通過這些指標(biāo)還可以客觀地橫向和縱向比較合理用藥水平，通過科室間的橫向比較找出不同用藥習(xí)慣對化療合理性的影響。

本研究隨機抽取了114例卵巢腫瘤化療病例，按評價指標(biāo)分科室統(tǒng)計調(diào)查結(jié)果。由表1可見，紫杉類藥物、鉑類藥物的聯(lián)合化療在卵巢腫瘤的化療中廣泛應(yīng)用，由表2可見，腫瘤?？崎_展的卵巢化療在化療方案選擇、化療溶媒選擇和給藥濃度及化療時間安排和給藥順序方面與非腫瘤科化療相比更加規(guī)范合理。筆者從以下方面對不合理用藥問題進(jìn)行討論。

3.1化療方案選擇的合理性本次調(diào)查中，共有78例腫瘤患者選擇紫杉醇類聯(lián)合鉑類藥物方案，化療方案的選擇依據(jù)患者情況、腫瘤情況和治療目的共同確定，按照臨床指南選擇醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的治療方案最為合理。6例卵巢癌患者選擇PC(順鉑+環(huán)磷酰胺)方案作為術(shù)后輔助一線化療不合理。PC化療方案作為卵巢惡性腫瘤的基礎(chǔ)方案曾被用做卵巢癌術(shù)后輔助化療，但紫杉類藥物的出現(xiàn)使得PP(紫杉醇+順鉑或卡鉑)方案成為新的一線輔助化療方案，后者與前者相比，可以使患者獲得明顯的生存優(yōu)勢。近年來，紫杉類聯(lián)合鉑類聯(lián)合方案代替PC作為卵巢上皮腫瘤一線化療已經(jīng)被NCCN指南收錄[3]。非上皮來源的卵巢癌應(yīng)選擇BEP方案的一線化療，符合治療指南的推薦，其他治療方案作為二線治療方案更為合理。而本次調(diào)查中，非上皮來源的卵巢癌12例(均為惡性生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤)只有5例選擇BEP方案化療。婦科患者特殊病理類型的化療方案選擇不合理的現(xiàn)象更加嚴(yán)重，主要原因為婦科醫(yī)生對卵巢腫瘤化療指南理解不到位，忽視了不同病理類型卵巢腫瘤的差異。

3.2化療藥物選擇不合理本次調(diào)查中，婦科腫瘤聯(lián)合化療藥物共12種：鉑類藥物順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑，紫杉類藥物多烯紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體，其他藥物包括：吉西他濱、依托泊苷、平陽霉素等，以上藥物均為卵巢腫瘤指南推薦化療藥物。其中伊立替康、奈達(dá)鉑屬于超說明書用藥，很多研究證實了其對卵巢癌的有效性。安云婷等[4]觀察伊立替康聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)卵巢癌的療效和不良反應(yīng)，證明了伊立替康治療復(fù)發(fā)卵巢癌的有效性。劉陽等[5]研究結(jié)果表明，奈達(dá)鉑和卡鉑均可以作為卵巢上皮癌的治療方案。本次調(diào)查中，有2例術(shù)后輔助化療患者選擇紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑作為一線治療方案。卵巢腫瘤2014版NCCN治療指南推薦順鉑和卡鉑作為一線鉑類藥物[3]。奈達(dá)鉑與一線鉑類相比價格較貴，抗瘤作用無優(yōu)勢，作為二線用藥更加合理，故該患者選擇其為一線用藥屬于藥物選擇不適宜。醫(yī)生不應(yīng)將化療藥物獨立于化療方案之外加以判斷，而應(yīng)了解同種類不同藥物之間的作用特點，只有充分了解不同藥物的作用特點，才能選擇更加適宜的化療藥物，有利于患者用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

3.3化療藥物給藥劑量和溶媒、濃度合理性化療藥物的給藥劑量通常根據(jù)患者的體表面積計算，雖然有研究對極端體表面積給藥劑量提出不同的給藥策略[6]，但目前仍以指南推薦的方法。本次調(diào)查中用藥劑量的不合理問題：1例卵巢癌腫瘤殲滅術(shù)后患者，首次給予靜脈化療選擇PC(順鉑+環(huán)磷酰胺)方案，順鉑總劑量80 mg，給藥劑量明顯偏??；1例卵巢癌減瘤術(shù)后輔助化療患者，選擇多烯紫杉醇+順鉑(TP)方案化療，多烯紫杉醇選擇給藥劑量為100 mg，劑量偏小。按體表面積計算劑量100%±10%判斷給藥劑量的合理性，超過100%±15%判斷為用藥劑量錯誤，調(diào)查結(jié)果顯示，給藥劑量不合理仍是突出的不合理用藥問題，主要表現(xiàn)為用藥劑量偏小甚至計算錯誤，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。非腫瘤科醫(yī)生不習(xí)慣應(yīng)用體表面積給藥的計算方法，也是造成給藥劑量問題的重要原因。

臨床應(yīng)按照藥品說明書選擇化療藥物的溶媒和濃度，不同廠家的藥物對溶媒和藥物輸液濃度的要求存在差異。本次調(diào)查顯示，溶媒和濃度選擇不適宜：2例多烯紫杉醇用藥劑量為100、120 mg，溶媒選擇為5%葡萄糖500 mL(溶媒過多)。依托泊苷要求以生理鹽水為溶媒，濃度<0.25 mg/mL，選擇250 mL液體溶媒過少，故判定為溶媒濃度不合理。我院臨床藥師進(jìn)駐腫瘤科開展合理用藥工作，重視化療藥物溶媒和濃度的選擇，結(jié)果顯示，腫瘤內(nèi)科在化療藥物的溶媒和濃度選擇方面明顯優(yōu)于其他科室。

3.4化療方案的用藥時間和順序合理性聯(lián)合化療方案由2種以上的化療藥物按照一定給藥順序和時間安排共同組成，以達(dá)到增加療效、減少毒副反應(yīng)的目的。TP化療方案用藥順序問題：先用多烯紫杉醇、后用順鉑可以明顯減輕化療藥物的毒副反應(yīng)。順鉑能夠抑制多烯紫杉醇的代謝酶，增加多烯紫杉醇的毒副作用[7]。喜樹堿類藥物與鉑類和氟尿嘧啶類藥物的合理給藥時間和順序可以減少毒副反應(yīng)[8]。在伊立替康聯(lián)合順鉑的時間順序中，宜先用伊立替康，后用順鉑，以減少毒副反應(yīng)。建議醫(yī)生重視化療藥物的給藥時間順序，在醫(yī)囑中加以注明，臨床藥師開展用藥監(jiān)護(hù)，保證患者化療的有效性和安全性。

3.5化療輔助用藥合理性化療輔助用藥在腫瘤化療中起到減輕化療毒副反應(yīng)、提高患者依從性的作用。止吐藥物使用不合理：5-羥色胺3選擇性抑制劑類止吐藥物靜脈用藥周期不宜過長。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1例患者應(yīng)用托烷司瓊2次/d，共用藥8 d，屬不合理用藥。甲氧氯普胺是非選擇性多巴胺受體拮抗劑，容易透過血腦屏障產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)，不宜靜脈給藥，每日劑量不宜超過0.5 mg/kg，此為用藥方式不合理。質(zhì)子泵抑制劑并沒有直接的鎮(zhèn)吐作用，2014 NCCN止吐指南中只有基礎(chǔ)胃病伴隨嘔酸的患者才推薦聯(lián)合使用該類藥物止吐。質(zhì)子泵抑制劑對于未激活質(zhì)子泵作用效果差，對于晨起惡心嘔酸的患者宜選用H受體抑制劑，如西咪替丁等[9]。保肝藥物谷胱甘肽可以有效減輕化療毒副反應(yīng)，且有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，是化療輔助用藥，但在同時使用順鉑時應(yīng)注意給藥劑量，與順鉑的比例不宜超過35∶1[10]，而婦產(chǎn)科1例患者聯(lián)用以上2種藥物時并未減量，可能影響化療效果。

以上不合理用藥現(xiàn)象說明，腫瘤化療輔助藥物是關(guān)系到患者用藥安全的重要組成部分，應(yīng)該引起開展化療各科醫(yī)生的重視。

通過以上合理用藥調(diào)查結(jié)果和用藥分析可見，卵巢腫瘤病理類型多樣，聯(lián)合化療開展較為復(fù)雜，要求開展化療的醫(yī)生掌握臨床治療指南并熟悉化療藥物，注意給藥細(xì)節(jié)，此時需要臨床藥師加強臨床用藥監(jiān)護(hù)，以保證化療過程的順利進(jìn)行，保證化療的有效性和安全性。通過研究臨床合理用藥評價方法，深入分析抗腫瘤治療中的不合理用藥情況，有利于臨床藥師提出合理用藥建議，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Investigation and analysis of rational drug use in the combined chemotherapy for ovarian tumor

SUN Boa,PU Binb

(a.Department of Oncology,b.Department of Clinical Pharmacy,the First Hospital of Zibo,Zibo 255200,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate and analyze the rational drug use in the combined chemotherapy for ovarian tumor.MethodsPhysician and pharmacist participated in the investigation of 114 medical records of ovarian tumor with combined chemotherapy,the whole process in the tumor chemotherapy and adjuvant treatment was analyzed,the rational drug use was evaluated,and the outcomes were compared among different departments.ResultsThere were irrational drug use in choosing chemotherapy regimen,dose,solvent and adjuvant drugs during the medication process in chemotherapy for ovarian tumor in oncology department,while more irrational drug-use problems about chemotherapy were found in non-oncology department.ConclusionIrrational drug use problems can be found in the whole process of ovarian tumor chemotherapy,especially in non-oncology department.Evaluating the problems is helpful for promoting the rational drug use in antineoplastic chemotherapy for ovarian tumor.

Key words：Ovarian tumor;Chemotherapy;Rational drug use

收稿日期：2015-08-25

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604030