周 喬，蘇 江，吳曉丹，周 彬(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072)

非布司他與別嘌醇在降尿酸治療中的有效性和安全性對比研究

周 喬，蘇 江，吳曉丹，周 彬
(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072)

目的 對比非布司他與別嘌醇在痛風治療中降尿酸的有效性和安全性。方法 2011年11月至2014年12月我院風濕免疫科就診的90例痛風患者，分為非布司他40 mg組，非布司他80 mg組和別嘌醇組各30例，比較降尿酸的效果和不良事件發(fā)生情況。結(jié)果 各組患者的尿酸水平在治療1月后與基線比較均明顯降低(P< 0.05)，非布司他80 mg組與別嘌醇組比較，尿酸水平在第1、2、3、6月明顯降低；與非布司他40 mg組比較，尿酸水平在第1、5、6月明顯降低(P< 0.05)。非布司他40 mg組與別嘌醇組比較，各時點尿酸水平差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。兩非布司他組的肝功損害、高脂血癥和痛風發(fā)作的發(fā)生率高于別嘌醇組(P< 0.05)。結(jié)論 在各器官功能正常的患者中，非布司他治療有效性和安全性更易被接受。

痛風；非布司他；別嘌醇；降尿酸治療

近年由于促尿酸升高的一些合并癥的增加[1]和生活方式改變等[2]，痛風的患病率日益增長。高尿酸血癥是指血清尿酸水平大于6.8或7.0 mg/dl[3，4]。組織內(nèi)單尿酸鈉晶體沉積是痛風發(fā)作和形成痛風石的主要原因，因此降尿酸治療(ULT)在痛風患者的管理中尤為重要。目前的降尿酸藥物主要有抑制尿酸生成劑和促尿酸排泄劑。抑制尿酸生成劑主要為黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括別嘌醇和非布司他。前者在攜帶HLA-B * 5801等位基因的人群中可能導致嚴重的超敏反應，如剝脫性皮炎等，在中國漢族和泰國人群中由于攜帶該基因的人群占比較高(約8%)，故其不良事件風險相對高于歐美人群[5]。非布司他是一種新的黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2013年獲得授權(quán)在我國使用，目前制劑為40 mg片劑。為了比較這兩種藥物的療效和安全性，我們收集了2011年11月至2014年12月的痛風患者的臨床和實驗室數(shù)據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年11月至2014年12月在我院進行降尿酸治療的90例患者。納入標準：年齡18～70歲；診斷符合1985年Holmes標準[6]；血尿酸≥8.0 mg/dl (476 μmol/L)；體重指數(shù)≤30 kg/m2；有至少6個月的隨訪數(shù)據(jù)。排除標準：繼發(fā)性高尿酸血癥(如腎臟、血液系統(tǒng)疾病)；血肌酐≥133 μmol/L；轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)>2倍正常上限；白細胞<4.0×109/L或血紅蛋白<100 g/L或血小板<100×109/L；停用降尿酸藥物不到1周；合用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、他汀類、噻嗪類利尿劑、氯沙坦、茶堿類藥物；慢性結(jié)締組織病，有重度、進展性和/或未控制的腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)、消化道、內(nèi)分泌、肺部、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病或腫瘤；有酗酒或藥物濫用史；有慢性感染、近期嚴重或危及生命的感染病史。90例患者分為非布司他40 mg組，非布司他80 mg組和別嘌醇組各30例，三組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 三組基線資料比較

1.2 方法 在患者開始降尿酸及每個月隨訪時檢測血常規(guī)、血生化指標。如果治療中出現(xiàn)急性痛風發(fā)作可使用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)或秋水仙堿。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析及LDS-t檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 降尿酸療效 各組患者的尿酸水平在治療1月后與基線比較均明顯降低(P< 0.05)，并在后續(xù)治療中維持于該水平。非布司他80 mg組與別嘌醇組比較，尿酸水平在第1、2、3、6月明顯降低；與非布司他40 mg組比較，尿酸水平在第1、5、6月明顯降低(P< 0.05)。非布司他40 mg組與別嘌醇組比較，各時點尿酸水平差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。見表2。

表2 各組患者治療隨訪期間的血尿酸值 (μmol/L)

①與基線比較，P< 0.05；②與別嘌醇組比較，P< 0.05；③與非布司他40 mg組比較，P< 0.05

2.2 不良事件 共40例患者出現(xiàn)了88例次不良事件。其中，非布司他40 mg組26例次，非布司他80 mg 組37例次，別嘌醇組25例次。常見不良事件為痛風發(fā)作(26例次)、肝功異常(22例次)和高脂血癥(11例次)。痛風發(fā)作患者使用NSAIDs或秋水仙堿緩解疼痛，大多數(shù)患者可繼續(xù)進行降尿酸治療，僅2例因重度疼痛中止治療。三組間發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。將非布司他40 mg組與80 mg組作為整體的肝功損害發(fā)病率與別嘌醇組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P= 0.046)，但兩非布司他組之間差異無統(tǒng)計學意義。兩非布司他組中共有5例因中到重度肝功損害且經(jīng)2周治療仍未恢復，從而中斷原有的降尿酸治療，但在保肝治療后均已恢復，并在后續(xù)選擇了其它降尿酸方案。非布司他40 mg 組和80 mg 組的高脂血癥發(fā)生率與別嘌醇組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。別嘌醇組過敏的發(fā)生率最高，與其它兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。見表4。

表4 三組不良事件及停藥原因 [n(%)]

3 討論

痛風是最常見的炎性關節(jié)炎疾病之一，盡管治療容易，但仍有大量患者未得到恰當?shù)闹委?。歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)和ACR推薦降尿酸的目標值為低于6.0 mg/dL(360 μmol/L)[7，8]。本研究中，僅非布司他80 mg組患者在第1月末的血尿酸值達到了該水平，并維持了半年。我們認為非布司他80 mg qd的降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇。而與非布司他40 mg組比較，降尿酸效果較難評價，需要更進一步的大樣本和多中心前瞻性研究來進行評判。

不良事件方面，非布司他組更易出現(xiàn)肝功損害和高脂血癥。我們推測肝功損害可能存在劑量依賴性，但需要更進一步研究明確。而皮疹等過敏事件則更多見于別嘌醇組。痛風發(fā)作是降尿酸治療中不可避免的不良事件，其原因主要是由于體內(nèi)尿酸晶體的快速溶解，尤其是在治療初期。指南推薦所有患者在降尿酸治療初期可采用秋水仙堿或低劑量NSAIDs對此進行預防[9～13]。本研究中，使用降尿酸治療的患者大多在前兩周出現(xiàn)痛風的發(fā)作。

本研究不足之處是我們僅納入了肝腎功能正常、無顯著合并癥(如高血壓、糖尿病、其它風濕病)以及無其它伴隨用藥的患者。這類患者根據(jù)臨床有效性和安全性評估，我們推薦使用非布司他40 mg qd降尿酸。然而，患者病情有復雜之處，具體使用方案還需進行個體化評估，并規(guī)律監(jiān)測相關指標。

[1] Brook RA，F(xiàn)orsythe A，Smeeding JE，et al.Chronic gout：epidemiology，disease progression，treatment and disease burden[J].Curr Med Res Opin，2010，26：2813-2821.

[2] Doherty M.New insights into the epidemiology of gout[J].Rheumatology (Oxford)，2009，48(Suppl 2)：2-8.

[3] Baker JF，Schumacher HR.Update on gout and hyperuricemia[J].Int J Clin Pract，2010，64：371-377.

[4] Neogi T.Clinical Practice：Gout[J].N Engl J Med，2011，364：443-452.

[5] Lonjou C，Borot N，Sekula P，et al.A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs[J].Pharmacogenet Genomics，2008，18：99-107.

[6] German DC，Holmes EW.Hyperuricemia and gout[J].Med Clin North Am，1986，70：419-436.

[7] Hamburger M，Baraf HS，Adamson TC，et al.2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia[J].Phys Sportsmed，2011，39：98-123.

[8] Khanna D，F(xiàn)itzgerald JD，Khanna PP，et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 1：systematic non-pharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J].Arthritis Care & Research，2012，64：1431-1446.

[9] Becker MA，Schumacher HR，Wortmann RL，et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout[J].N Engl J Med，2005，353：2450-2461.

[10]Sundy JS，Baraf HS，Yood RA，et al.Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment：two randomized controlled trials[J].JAMA，2011，306：711-720.

[11] Becker MA，Schumacher HR，Espinoza LR，et al.The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout：the CONFIRMS trial[J].Arthritis Res Ther，2010，12：R63.

[12] Wortmann RL，Macdonald PA，Hunt B，et al.Effect of prophylaxis on gout flares after the initiation of urate lowering therapy：analysis of data from three phase III trials[J].Clin Ther，2010，32：2386-2397.

[13] Khanna D，Khanna PP，F(xiàn)itzgerald JD，et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2：therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care & Research，2012，64：1447-1461.

Comparison of clinical effect and safety between febuxostat and allopurinol in reducing uric acid treatment

ZHOUQiao，SUJiang，WUXiao-dan，ZHOUBin
(DepartmentofRheumatology，SichuanAcademyofMedicalScience&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To evaluate and compare the efficacy and safety of two xanthine oxidase inhibitor：febuxostat and allopurinol in Chinese gout patients.Methods Ninety gout patients treated in our department form November 2011 to December 2014 were selected and divided into three groups：febuxostat 40 mg qd，febuxostat 80 mg qd and allopurinol 0.1 g tid，30 patients in each group. The effect of reducing uric acid and adverse events were compared.Results The levels of serum UA in all three groups were reduced when compared to basic line after one month of treatment (P< 0.05). In the febuxostat 80 mg qd group，serum uric acid levels were significantly decreased in the 1 st，2 nd，3rd and 6th month and in 1st，5th and 6th month after treatment when compared to the allopurinol group and the febuxostat 40 mg qd group，respectively (P< 0.05). There was no significant difference in serum uric acid between febuxostat 40 mg qd group and allopurinol group at different time points (P> 0.05). However，the incidence of abnormal liver function，hyperlipidemia and gout flare was also higher in febuxostat groups when compared to the allopurinol group (P< 0.05).Conclusion Febuxostat 40 mg qd has a better efficacy and acceptable safety concerns than the other dose and allopurinol in gout patients with normal organ function.

Gout；Febuxostat；Allopurinol；Urate lowering therapy

R593.2

A

1672-6170(2016)06-0068-03

2016-01-09；

2016-06-24)