張玉潔，劉寶國(guó)，趙治艷，盛今東，馮冬冬

(北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所頭頸外科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100142)

·論著·

甲狀腺乳頭狀癌中BRAF基因突變與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系及臨床意義

張玉潔，劉寶國(guó)△，趙治艷，盛今東，馮冬冬

(北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所頭頸外科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142)

[摘要]目的：闡明BRAF基因突變?cè)诩谞钕偃轭^狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用。方法：采集整理2012年至2014年間于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院頭頸外科行手術(shù)治療的275例甲狀腺乳頭狀癌患者，對(duì)其腫瘤組織進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)并通過(guò)單因素、多因素Logistic回歸模型探索中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：275例患者中，女性224例(81.5%)，男性51例(18.5%)。有57.8%(159/275)的患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，BRAF的突變率為53.8%(148/275)，其中，超聲下有無(wú)鈣化(ORadjusted=1.47，95%CI：1.10～1.98，P=0.01)、腫瘤的長(zhǎng)徑(ORadjusted=1.48，95%CI：1.04～2.30，P=0.048)及患者的年齡(ORadjusted=1.48，95%CI：1.04～2.30，P=0.048)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。分層分析后，BRAF突變?cè)诔曄逻吔缟星褰M(ORadjusted=3.19，95%CI：1.18～9.43，P=0.023)和超聲下無(wú)鈣化組(ORadjusted=4.84，95%CI：1.68～13.84，P=0.003)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)。結(jié)論:甲狀腺乳頭狀癌患者具有一定比例的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，BRAF突變是甲狀腺乳頭狀癌的特征性分子事件，鈣化、低年齡組及腫瘤長(zhǎng)徑較長(zhǎng)的患者更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管超聲下邊界尚清或無(wú)鈣化，但一旦合并BRAF突變則更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)是有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞]甲狀腺癌，乳頭狀；淋巴轉(zhuǎn)移；BRAF；突變；淋巴結(jié)切除術(shù)

甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)是甲狀腺癌中最多見(jiàn)的類(lèi)型，占所有甲狀腺癌的80%～90%，文獻(xiàn)報(bào)道其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%～60%，目前尚無(wú)指導(dǎo)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的合理指標(biāo)及預(yù)測(cè)模型[1-4]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，BRAF突變可能是PTC的驅(qū)動(dòng)事件[5]。本文通過(guò)對(duì)275例PTC患者進(jìn)行BRAF突變檢測(cè)，對(duì)其臨床資料進(jìn)行單因素、多因素分析，探討影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，為PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的實(shí)施提供分子診斷依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

收集2012年至2014年間在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院頭頸外科診斷為PTC并行標(biāo)準(zhǔn)中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，排除因組織過(guò)小無(wú)法冰凍、合并其他重大傳染病以及臨床資料不全的患者，最終共有275例患者納入本研究，記錄患者年齡、性別、單/雙側(cè)發(fā)病、腫瘤長(zhǎng)徑長(zhǎng)度、超聲判讀下的結(jié)節(jié)回聲性質(zhì)(強(qiáng)回聲、等回聲或低回聲)、腫瘤邊界、是否有鈣化、癌灶是否多發(fā)，以及是否有Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外侵犯、頸部廣泛轉(zhuǎn)移，同時(shí)記錄手術(shù)方式共12項(xiàng)臨床和病理參數(shù)(表1)。

1.2主要試劑

應(yīng)用DNA提取試劑盒(QIAampBlood&TissueKit，QIAGEN，Germany)提取DNA。BRAF突變檢測(cè)的正向引物序列為CCTAAACTCTTCATAATGCTTGC，反向引物序列為AACTCAGCAGCATCTCAGGG。采用qPCR探針引物混合體系(KapaBiosystemsWilmington，DE，USA)。探針、去離子水(ddH2O)、尿嘧啶-N-糖基化酶(uracil-N-glycosylase，UNG)、脫氧尿苷三磷酸(deoxyuridinetriphosphate，dUTP)均來(lái)自于北京泛生子生物科技有限公司。

1.3標(biāo)本收集和處理

入組患者接受手術(shù)治療。手術(shù)方式為甲狀腺單側(cè)葉及峽部切除并Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃，如有廣泛頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，具體情況依據(jù)穿刺等診斷判斷。術(shù)后切除的組織均進(jìn)行病理檢查，根據(jù)《美國(guó)癌癥委員會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC)腫瘤分期手冊(cè)(第7版)》進(jìn)行TNM分期，標(biāo)本經(jīng)10%(體積分?jǐn)?shù))甲醛溶液固定及石蠟包埋，蘇木素-伊紅染色后切片，由2位高級(jí)職稱的病理專(zhuān)家確診[6]。將切除的癌組織和癌旁組織立即置于液氮中，1～2h后在-80 ℃低溫保存。

1.4BRAF突變的檢測(cè)

提取癌組織和癌旁組織的DNA后，對(duì)BRAF基因第15號(hào)外顯子進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)序，判斷有無(wú)BRAF 突變,具體操作如下：避光混勻配置BRAF反應(yīng)體系， 取待測(cè)樣本DNA和標(biāo)準(zhǔn)品依次加入已分裝好的反應(yīng)體系PCR板中，擴(kuò)增24個(gè)循環(huán)，每孔同時(shí)搜集FAM熒光和ROX參比熒光信號(hào)。樣本突變信號(hào)(FAM通道)有典型的S型擴(kuò)增曲線升起，則判定該樣本BRAF突變陽(yáng)性；樣本突變信號(hào)(FAM通道)無(wú)典型的S型曲線升起或者Ct≥23時(shí)，則判定該樣本BRAF突變陰性。在PCR反應(yīng)體系中加入熒光基團(tuán)，利用熒光信號(hào)積累實(shí)時(shí)檢測(cè)整個(gè)PCR過(guò)程。

1.5統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從12項(xiàng)甲狀腺癌患者的臨床病理參數(shù)中篩選出和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素，首先使用單因素的二元Logistic回歸分析，然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步行多因素分析，并通過(guò)分層分析去除混雜因素，最后得出與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1PTC的臨床病理學(xué)特征及BRAF突變率

275例PTC患者中，男 51例(18.5%)、女224 例(81.5%)，平均患病年齡(43±11)歲，均接受淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中接受患側(cè)甲狀腺和峽部切除并中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者有264例(96%)(表1)。

2.2PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素和多因素分析

單因素Logistic回歸分析顯示，鈣化、腫瘤長(zhǎng)徑及年齡是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(表2)。進(jìn)一步多因素Logistics回歸分析表明，鈣化(ORadjusted=1.47，95%CI：1.10～1.98，P=0.01)、腫瘤長(zhǎng)徑(ORadjusted=1.48， 95%CI： 1.04～2.30，P=0.048)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)，年齡(ORadjusted=0.32，95%CI：0.20～0.52，P=0.001)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)。

2.3PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的分層分析

回歸分析并未發(fā)現(xiàn)BRAF突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，我們推論BRAF突變可能與其他變量存在交互作用。通過(guò)對(duì)BRAF突變與其他自變量進(jìn)行雙變量交互作用分析發(fā)現(xiàn)，鈣化和腫瘤邊界均與BRAF突變存在交互作用，因此，本研究分別在超聲下是否鈣化和腫瘤邊界不同患者組內(nèi)進(jìn)行進(jìn)一步的Logistic回歸分析，以探討B(tài)RAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

表1　275例甲狀腺乳頭狀癌患者的術(shù)前臨床病理參數(shù)

表2　275例甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素

以超聲下是否有鈣化為分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見(jiàn)表3。進(jìn)一步多因素分析顯示，鈣化組年齡(ORadjusted=0.40，95%CI：0.23～0.71，P=0.002)、腫瘤長(zhǎng)徑(ORadjusted=1.73，95%CI：1.01～2.98，P=0.048)及單/雙側(cè)發(fā)病(ORadjusted=3.55，95%CI：1.26～9.99，P=0.016)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，而B(niǎo)RAF突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)并不顯著。無(wú)鈣化組中高年齡(ORadjusted=0.20，95%CI：0.08～0.54，P=0.001)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素，BRAF突變(ORadjusted=4.84，95%CI：1.68～13.84，P=0.003)顯著增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

以邊界尚清與否為分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見(jiàn)表4。進(jìn)一步多因素分析顯示，邊界尚清組BRAF突變(ORadjusted=3.19，95%CI：1.18～9.43，P=0.023)、年齡(ORadjusted=0.33，95%CI：0.13～0.79，P=0.012)及鈣化與否(ORadjusted=1.74，95%CI：1.02～2.98，P=0.044)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。在邊界不清組中，多因素分析發(fā)現(xiàn)低年齡(ORadjusted=0.27，95%CI：0.15～0.49，P<0.001)、雙側(cè)發(fā)病(ORadjusted=12.22，95%CI：1.25～119.44，P=0.031)及腫瘤長(zhǎng)徑過(guò)長(zhǎng)(ORadjusted=2.09，95%CI：1.20～3.66，P=0.01)顯著增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而B(niǎo)RAF突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)不顯著。

3討論

BRAF突變最早于2003年在甲狀腺癌中檢測(cè)到，約36%～69%的PTC中可以測(cè)得BRAF突變，且99%以上為第5號(hào)外顯子突變導(dǎo)致第600位氨基酸由纈氨酸變成谷氨酸[7-8]。BRAF通過(guò)MAPK通路調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)[9-10]，MAPK激酶通路的突變約占腫瘤全部突變的30%[11]。通常，BRAF突變?cè)诶夏耆酥懈Ｒ?jiàn)，且與腺外侵犯、病理學(xué)高分期以及不良的預(yù)后(包括復(fù)發(fā)及治療失敗)相關(guān)[1-4]。有研究表明，BRAF突變通過(guò)抑制了鈉-碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium-iodidesymporter，NIS)從而導(dǎo)致消融治療的失敗[12]。

表3　甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以是否鈣化分層的單因素分析

表4　甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以邊界尚清與否分層的單因素分析

BRAF突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，Namba等[13]報(bào)道BRAF突變可能和PTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，Nikiforova等[14]報(bào)道BRAF突變可能會(huì)導(dǎo)致PTC分化更差，Kim等[15]則發(fā)現(xiàn)在BRAF突變的前提下，PTC更易發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，但還有一些研究認(rèn)為BRAF突變與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移沒(méi)有關(guān)系[16-17],目前尚缺乏明確的機(jī)制研究以證實(shí)這些假說(shuō)。Xing等[3]的研究表明PTC合并BRAF突變會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)更易轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)等不良事件。不同樣本大小以及研究中各種混雜因素可能是導(dǎo)致上述結(jié)果不一致的原因。我們通過(guò)對(duì)72例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、24例甲狀腺濾泡性腺瘤和10例橋本甲狀腺炎進(jìn)行突變檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)BRAF突變(結(jié)果待發(fā)表)，因此認(rèn)為BRAF突變不存在于甲狀腺良性病變中，其在PTC中的突變率為53.8%，說(shuō)明BRAF突變可以作為預(yù)測(cè)PTC的分子指標(biāo)，即如果有BRAF突變，就可以考慮其為惡性并進(jìn)行甲狀腺患側(cè)的切除。在傳統(tǒng)的超聲診斷基礎(chǔ)上，通過(guò)篩選出邊界、鈣化、腫瘤長(zhǎng)徑、回聲強(qiáng)度等臨床變量并結(jié)合BRAF突變的檢測(cè)結(jié)果，我們應(yīng)用單因素、多因素分析以及分層分析，找到了可能與PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的因素。

盡管《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(TheNationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》建議，無(wú)明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指征的PTC可以不行常規(guī)淋巴結(jié)清掃[18]，但一部分PTC患者仍可能會(huì)進(jìn)展到Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良事件，目前尚缺乏對(duì)這些事件的預(yù)測(cè)模型[5]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常最早發(fā)生在中央?yún)^(qū)，因此，若能及時(shí)清掃中央?yún)^(qū)，往往不會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)的進(jìn)展轉(zhuǎn)移[19]。目前關(guān)于是否對(duì)PTC患者進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃仍存在爭(zhēng)議：如果進(jìn)行常規(guī)清掃，有傷及喉返神經(jīng)、甲狀旁腺乃至頸總動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)，但如果不進(jìn)行常規(guī)清掃，一些腫瘤會(huì)易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至進(jìn)展到低分化型甲狀腺癌[20-22]，尤其是對(duì)于低危型PTC，淋巴結(jié)清掃術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)選擇更為重要[23]。本研究納入的病例53.8%存在BRAF突變，57.8%存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示兩者間可能有潛在的交互作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在無(wú)鈣化組，BRAF突變?cè)黾恿馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而在鈣化組則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這一關(guān)聯(lián)，說(shuō)明在無(wú)鈣化組進(jìn)行BRAF突變檢測(cè)時(shí)，如果存在BRAF突變，則淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較高；在邊界尚清組里，BRAF突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)，而在邊界不清組并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)BRAF突變對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。

本研究除了發(fā)現(xiàn)BRAF突變對(duì)PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定影響外，還發(fā)現(xiàn)年齡較小(≤30歲)、有鈣化灶、長(zhǎng)徑較長(zhǎng)(>3cm)的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示對(duì)于高?；颊呖梢赃M(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，而對(duì)于低?；颊?年齡>50歲、無(wú)鈣化、<1cm的微小癌)則可以考慮相對(duì)保守的治療。對(duì)于高度懷疑PTC者可以進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，并對(duì)活檢組織進(jìn)行BRAF突變的檢測(cè)，以判斷腫瘤的良惡性，同時(shí)結(jié)合超聲的診斷標(biāo)準(zhǔn)，決定是否進(jìn)行患側(cè)預(yù)防性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。一般認(rèn)為超聲下無(wú)鈣化或者邊界尚清者往往不易發(fā)生相關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但當(dāng)其合并BRAF突變時(shí)，可能較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其分子機(jī)制尚不清楚。

本研究尚有一些不足：首先，回顧性研究本身的局限性使偏倚無(wú)法避免；其次，本研究所選擇的患者在時(shí)間跨度上未超過(guò)3年，缺乏預(yù)后的數(shù)據(jù)；最后，本研究借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合現(xiàn)有資料僅選取了12項(xiàng)與PTC可能相關(guān)的臨床參數(shù)進(jìn)行分析，可能有與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的其他因素未被列出，將在后續(xù)的研究中做進(jìn)一步的分析。

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(2015-12-09 收稿)

(本文編輯：趙波)

Relationship and clinical significance between mutated BRAF with prophylactic central-neck nodal dissection in papillary thyroid carcinoma

ZHANG Yu-jie, LIU Bao-guo△, ZHAO Zhi-yan, SHENG Jin-dong, FENG Dong-dong

[DepartmentofHead&Neck,KeyLaboratoryofCarcinogenesisandTranslationalResearch(MinistryofEducation),PekingUniversityCancerHospital&Institute,Beijing100142,China]

ABSTRACTObjective： To evaluate the molecular diagnosis marker of papillary thyroid carcinoma (PTC), the relationship between lymphatic metastasis of central neck compartment PTC, and the operation indication of prophylactic central neck dissection. Methods: We conducted a retrospective study, including 275 PTC patients and detected their BRAF mutation rates during 2012 and 2014 and explored the risk factors of the central node lymphatic metastasis by Logistic regression model. Results: Of the 275 PTC patients, 224 (81.5%) were female and 51 (18.5%) were male. BRAF mutational rates were 53.8% (148/275) and lymphatic metastasis 57.8% (159/275). Multivariate analysis showed calcification (ORadjusted=1.47, 95%CI: 1.10-1.98, P=0.01), tumor diameter (ORadjusted=1.48, 95%CI: 1.04-2.30, P=0.048) and age (ORadjusted=1.48, 95%CI: 1.04-2.30, P=0.048) were associa-ted with lymphatic metastasis. In stratified analysis, BRAF mutation (ORadjusted=3.19, 95%CI: 1.18-9.43, P=0.023) in clear boarder group and BRAF mutation (ORadjusted=4.84, 95%CI: 1.68-13.84, P=0.003) in calcification group were more likely to have lymphatic metastases. Conclusion: Central neck metastasis takes up a high ratio in papillary thyroid cancer patients, BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma is a characteristic molecular event. Furthermore, patients with calcification under ultrasound detection, lower age group and longer tumor diameter are more susceptible to suffer central neck metastasis. Especially for stratified analysis, non-calcified BRAF mutation or BRAF mutation with clear border under ultrasound detection are more susceptible to suffer central neck metastasis, and radical prophylactic central neck dissection should be carried on for these patients.

KEY WORDSThyroid cancer, papillary; Lymphatic metastasis; BRAF; Mutation; Lymph node excision

基金項(xiàng)目:國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃，2012AA02A210)資助Supported by the National High Technology Research and Development Program of China (863 Program, 2012AA02A202)

Corresponding author△’s e-mail, lbg29@163.com

[中圖分類(lèi)號(hào)]R736.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1671-167X(2016)03-0502-05

doi:10.3969/j.issn.1671-167X.2016.03.022

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-5-278：25：35網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160527.0825.006.html