新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特點及血常規(guī)和血清酶學(xué)分析

魏艷艷 ，鄒桂舟 ，葉　珺 ，郜玉峰 ，夏國美，李　芳，金　蕾 ，魏　峰

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科，安徽 合肥　230601；2.安徽大學(xué)經(jīng)濟學(xué)院，安徽 合肥　230062)

新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特點及血常規(guī)和血清酶學(xué)分析

魏艷艷1，鄒桂舟1，葉珺1，郜玉峰1，夏國美1，李芳1，金蕾1，魏峰2

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科，安徽 合肥230601；2.安徽大學(xué)經(jīng)濟學(xué)院，安徽 合肥230062)

摘要：目的探討發(fā)熱伴血小板減少綜合征的流行病學(xué)、臨床特征，通過血常規(guī)和血清酶學(xué)動態(tài)變化預(yù)測重癥患者預(yù)后。方法對70例發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例資料進行回顧性分析，比較痊愈組和死亡組病程中臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果，應(yīng)用t檢驗和Spearman分析發(fā)現(xiàn)危重癥及死亡患者預(yù)后相關(guān)危險因素。結(jié)果患者以中老年農(nóng)民為主，多在 5～7月份發(fā)病，17.39%患者有明確蜱叮咬史。14例患者死亡，病死率為20%。癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒寒戰(zhàn)、全身不適、乏力、肌肉酸痛、納差、腹瀉、惡心、嘔吐和頭痛及咳嗽咳痰等。體征主要表現(xiàn)腦膜刺激征陽性，頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大伴觸痛陽性。實驗室指標異常主要為WBC、PLT降低，ALT、 AST、CK、LDH升高。結(jié)論發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床表現(xiàn)多種多樣，常常伴有實驗室檢測指標明顯異常，出現(xiàn)多臟器功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損害、出血傾向及肺部重癥感染，甚至感染性休克的患者預(yù)后差，死亡率高。在診療過程中，宜采取有效對癥支持治療，尤其對重癥患者需加強實驗室指標的監(jiān)測和病情監(jiān)護。

關(guān)鍵詞：布尼亞病毒科感染;血小板減少;疾病特征

發(fā)熱伴血小板減少綜合征 (severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是由一種新型布尼亞病毒感染，以發(fā)熱伴血小板減少為主要表現(xiàn)的新發(fā)傳染病。迄今為止，我國河南、安徽、山東、湖北等11 個省市均有病例報道，病情嚴重患者可出現(xiàn)呼吸衰竭、重癥肺部感染、顱內(nèi)出血、消化道出血、橫紋肌溶解、多臟器功能衰竭等導(dǎo)致患者死亡[1-3]。目前國內(nèi)外，尤其對SFTS的臨床研究較少，且該病多以多臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)，基層醫(yī)務(wù)人員對該病認識不足，致使部分患者被誤診誤治，失去最佳診療時機，并有部分患者因高熱應(yīng)用激素后導(dǎo)致病程遷延，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯時未能得到重視，影響患者預(yù)后[4]。本研究對70例SFTS患者的流行病學(xué)調(diào)查、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、診療過程及轉(zhuǎn)歸資料進行回顧性分析，探討SFTS臨床特點及流行病學(xué)特征，提高對該病的認識，為臨床診療研究提供更多理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象研究對象為安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 2012年9月至2015年9月收治的70 例SFTS 住院患者。其中由血液內(nèi)科轉(zhuǎn)入4例，內(nèi)分泌科、康復(fù)運動科、綜合內(nèi)科、急診內(nèi)科和呼吸內(nèi)科各轉(zhuǎn)入1例。參照《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》[5]診斷標準，70例均符合SFTS臨床診斷標準，其中檢出新型布尼亞病毒抗體和/或核酸陽性者37例。

1.2研究方法收集患者流行病學(xué)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、診療過程及轉(zhuǎn)歸資料，進行回顧性分析。主要根據(jù)患者病程中實驗室指標、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸情況分為痊愈組和死亡組。其中死亡患者14例，痊愈患者56例。計算相應(yīng)指標的發(fā)生率或構(gòu)成比。

2結(jié)果

2.1流行病學(xué)資料

2.1.1時間分布2015年32例；2014年32例；2013年6例；病例發(fā)病時間主要分布在5～9月，其中5月、6月、7月最多，各為13例，占55.71%；4月最少，為3例，占4.29%；其次，1月份為5例，占7.14%；8月為6例，占8.57%；9月份為9例，占12.86%；10月份和11月份各為4例，各占5.71%。

2.1.2性別與年齡分布70例中，男34例， 女36例， 男女比例 0.95∶1。平均年齡58.39歲， 60～69 歲年齡段發(fā)患者數(shù)最多， 占 42.9%。見表1。

表1　年齡段分布

2.1.3職業(yè)分布個體戶1例；工人2例；待業(yè)2例；農(nóng)民59例；司機1例；退休教師1例；學(xué)生1例；職員3例； 患者以農(nóng)民為主。

2.1.4地區(qū)分布病例分布在全市 16個區(qū)縣。其中桐城(20%)、金寨(18.6%)、舒城(14.3%)和肥西(11.4%)較多?；羯胶蛷]江各占5.7%；合肥占4.3%，懷寧、六安和定遠各占2.9%；巢湖、樅陽、霍邱、蒙城、太湖、裕安區(qū)和岳西較少，各占1.4%。

2.1.5接觸史66例患者(94.29%)發(fā)病前有在丘陵、草叢活動或山間、田間勞動史，其中有1例患者有池塘作業(yè)被螞蝗咬傷病史。4例患者否認接觸草叢史，12例患者(17.39%)有明確蜱叮咬史。

2.2臨床表現(xiàn)

2.2.1潛伏期潛伏期最短為 3 d， 最長 30 d，中位數(shù)為11 d。

2.2.2癥狀患者均有發(fā)熱，體溫37.7～41 ℃，平均39.04 ℃。大多數(shù)(49例，占70%)為高熱，多表現(xiàn)為稽留熱；中等程度發(fā)熱14例，占20%； 低熱7例占10%。胃腸道及感染中毒癥狀比較明顯。癥狀表現(xiàn)依次為納差(88.57%)、全身不適(88.41%)、腹瀉(87.14%)、畏寒(82.86%)、乏力(78.57%)、肌肉酸痛(77.14%)、頭痛(68.57%)、意識障礙(32.86%)、便血(10%)、口腔出血(8.57%)、血尿(2.86%)。

2.2.3體征主要陽性體征為淺表淋巴結(jié)腫大伴觸痛，46例(65.7%)出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大，18例(39.13%)以單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)下群腫大多見。腫大淋巴結(jié)恢復(fù)所需時間較長，90%患者臨床生化指標恢復(fù)正常后淋巴結(jié)觸痛消失，淋巴結(jié)較入院縮小趨勢。12 例(17.14%) 有明確蜱蟲或螞蝗叮咬史，其中伴淋巴結(jié)腫大者12 例(100%)表現(xiàn)為叮咬部位皮膚引流區(qū)域淋巴結(jié)腫大。皮膚瘀點及瘀斑多見于靜脈穿刺、肌肉及皮下注射部位如四肢和臀部皮膚。較少數(shù)患者有相對緩脈或球結(jié)膜充血水腫或顏面部潮紅。

2.3實驗室指標

2.3.1全血細胞分析70例病程中 WBC 和PLT均不同程度降低。WBC 為(0.1～1.0)×109·L-1者9例，(1.1～2.0)×109·L-1者39例，(2.1～3.0)×109·L-1者12例，(3.1～3.9)×109·L-1者5例，4.0×109·L-1以上者5例；PLT 為(0～20)×109·L-1者12例，(21～50)×109·L-1者33例，(51～99)×109·L-1者22例，100×109·L-1者3例。貧血51例，其中中度貧血14例，輕度貧血35例，重度貧血2例 。患者一般發(fā)病 1～3 d 內(nèi)WBC 下降，WBC 下降 1～2 d 后PLT多開始下降。

2.3.2尿常規(guī)尿蛋白陽性者56例，其中±～+者16例，++～+++者37例，++++者3例。尿潛血陽性者26例，其中±～+者10例，++～+++者16例。

2.3.3生化學(xué)檢測70例 ALT、 AST、 CK、LDH 均升高，ALT 高于正常值上限 (upper limits of normal,ULN)1～2倍 21例；2～10 倍者48例，10倍以上 1例。AST 高于 ULN 1～2倍 7例；2～10 倍者41例，10倍以上 22例；70例 LDH 高于ULN，高于 ULN 1～2倍18例；2～10 倍者40例，高于ULN10倍者12例；表現(xiàn)為 AST 水平高于 ALT。59例肌酸激酶(CK)升高，1～2倍升高6例，高于 ULN 2～10 倍者30例，高于ULN10倍 16例。69例血清白蛋白(ALB)降低。死亡患者共14例，痊愈患者共56例。

2.4病程特點與轉(zhuǎn)歸(1)縱觀整個病程與轉(zhuǎn)歸，可粗略地將疾病病程劃分為四期，潛伏期1周，前驅(qū)期1周，高峰期2周，恢復(fù)期1周。14例死亡患者均在前驅(qū)期和高峰期病情急驟發(fā)展死亡。SFTS患者一旦度過高峰期，進入恢復(fù)期，出現(xiàn)明顯的自愈傾向，后遺癥少。(2)病死率：該疾病病死率在12%～30%。在本組的臨床資料中，總體病死率為20%，與既往報道相符[4]。(3)死亡患者流行病學(xué)特點：死亡患者發(fā)病時間以7月為主，共4例，占28.57%；5月和9月各3例，各占21.42%；11月2例，占14.29%；4月和6月各1例，占7.14%。死亡患者男性6例，女性8例，男女比例為0.89∶1。死亡患者平均年齡為62.85歲，年齡波動于34～82歲，以60～69歲為主，共占50%；30～39歲占7.14%，40～49歲7.14%，50～59歲占14.29%，70～79歲占21.42%，80～89歲占7.14%。職業(yè)以農(nóng)民13例，占92.9%，退休職工1例，占7.14%。13例患者(92.85%)發(fā)病前有在丘陵、草叢活動或山間、田間勞動史，其中有1例患者系退休職工，否認草叢接觸史和田間勞動史。(4)死亡組與痊愈組實驗室檢測結(jié)果波動特點：病程中死亡組和痊愈者相比在白細胞和血小板下降幅度病程初下降，后期逐漸上升。死亡組于病程第6日白細胞上升明顯，血小板逐漸恢復(fù)正常仍有患者死亡，考慮與繼發(fā)感染和臟器功能損害加重相關(guān)。痊愈組和死亡組患者于病程第6日ALT、AST、LDH、CK四項指標均達到高峰期，死亡組患者各項酶學(xué)均較痊愈組高，上升速度快，但恢復(fù)緩慢，且死亡組于病程第9日再次出現(xiàn)上升。根據(jù)痊愈組與死亡組患者同時間比較，痊愈患者血小板顯著高于死亡患者，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶與乳酸脫氫酶顯著低于死亡患者；白細胞與肌酸激酶的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5危險因素死亡14例患者，女性占8例，男性6例，以中老年患者為主。多數(shù)于病程7～13 d出現(xiàn)病情加重死亡，其中1例患者于病程第6天死亡，另一例患者于病程15 d死亡。10例患者出現(xiàn)嚴重感染，繼發(fā)肺部感染10例，導(dǎo)致敗血癥和感染性休克3例；出現(xiàn)持續(xù)抽搐6例，因患者均病情危重，未能行頭顱CT檢查。4例出現(xiàn)腔道出血，主要表現(xiàn)為口腔內(nèi)出血、消化道和泌尿道出血及皮膚大面積瘀斑；4例患者突發(fā)呼吸心跳驟停，心率和血壓測不出。實驗室檢查表現(xiàn)為腎功能損害進行性加重、尿蛋白持續(xù)陽性、大便隱血陽性和肌紅蛋白、肌鈣蛋白持續(xù)上升。中老年患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀、肝功能明顯異常、尿蛋白持續(xù)陽性、橫紋肌溶解、血鈣重度低下、凝血功能明顯異常、尤其T-T和APTT明顯延長提示病情危重，預(yù)后極差。其中1例老年女性，病程早期以尿路刺激癥狀為主，后期表現(xiàn)為以胸痛為主的全身酸痛，查肌紅蛋白急驟上升，迅速出現(xiàn)呼吸心跳驟停，轉(zhuǎn)入ICU后仍無自主呼吸，大劑量升壓藥難以維持血壓，最終死亡。SFTS患者肝功能檢查結(jié)果TBIL、DBIL一般正?；蜉p度升高，但亦有1例患者出現(xiàn)中度黃疸，排除常見引起肝功能急慢性損害因素后，經(jīng)過護肝、減輕肝細胞炎癥和退黃治療后肝功能恢復(fù)正常。所有患者ALB均明顯下降，考慮與高熱消耗和持續(xù)尿蛋白陽性有關(guān)，但是與預(yù)后無相關(guān)性。AST、ALT明顯升高，尤其以AST升高為主，提示病毒損害肝臟線粒體，其中ALT、AST、LDH是影響預(yù)后的危險因素。SFTS患者出現(xiàn)血小板顯著下降，口腔潰瘍、牙齦出血，消化道出血提示病情危重。根據(jù)Spearman相關(guān)分析，血小板(r=0.317，P=0.000)或者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(r=0.498，P=0.001)或者谷草轉(zhuǎn)氨酶(r=0.595，P=0.000)是影響預(yù)后的危險因素。

3討論

1994年人粒細胞無形體病首次在美國被Chen等[6]報道，2006年于安徽省首次發(fā)現(xiàn)[7]，認為嗜吞噬細胞無形體是本病的病原體。自2007年以來，河南、安徽、湖北等11個省市相繼發(fā)現(xiàn)并報告了以發(fā)熱伴血小板減少為主要臨床表現(xiàn)病例。2010年5月，中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)現(xiàn)病例標本有一種新型布尼亞病毒感染，遂將此種病毒命名為新型布尼亞病毒。通過總結(jié)我院近5年來收治的布尼亞病毒感染病例，發(fā)現(xiàn)該病發(fā)病有逐年上升趨勢，且重癥病例發(fā)病比率亦有上升趨勢，且每年除2月和3月份無發(fā)病病例外全年均有感染病例出現(xiàn)，與近年來有文獻報道相近[8]。

通過本研究顯示，該病以中老年患者為主，死亡患者亦以中老年患者為主，未見學(xué)齡前兒童發(fā)病，職業(yè)以農(nóng)民為主，考慮與近年來從事農(nóng)業(yè)勞動青年人數(shù)減少相關(guān)?；颊咧饕幼≡谇鹆甑貛Щ蛏絽^(qū)，大多患者無明確蜱蟲叮咬史，多數(shù)于發(fā)病前有山林區(qū)、草叢、山間勞動史，這可能與蜱蟲叮咬人的特性有關(guān)。本研究中1例患者有明確的被螞蝗叮咬后發(fā)病史，未見相關(guān)報道。既往報道SFTS有家庭聚集現(xiàn)象[9-10]，發(fā)病前有與SFTS患者血液密切接觸和草叢接觸史，不能明確具體傳染源，提示在護理和治療危重患者時，尤其合并出血的患者，要加強隔離和防護。

本研究中顯示，所有SFTS患者全身毒血和消化道癥狀突出，全部患者均有發(fā)熱，以稽留高熱為主，半數(shù)患者伴有畏寒寒戰(zhàn)。主要陽性體征為淺表淋巴結(jié)腫大伴觸痛，以單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)下群腫大多見；其次為表情淡漠及雙手不自主抖動。實驗室檢測方面，全部患者病程中均有白細胞和血小板不同程度降低，全部患者轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶升高，多為中等度升高。99.1%患者谷草轉(zhuǎn)氨酶升高高于谷丙轉(zhuǎn)氨酶。尿常規(guī)結(jié)果提示80%患者尿蛋白陽性，37.1%患者尿隱血陽性，但僅25.8%患者表現(xiàn)BUN升高，17.4%患者CRE升高，與陳芬芳報道基本相符[11]。凝血功能檢測提示30.2%患者凝血功能障礙，表現(xiàn)為PT、APTT和TT進行性延長。危重患者均出現(xiàn)白細胞、血小板下降，心電圖多數(shù)呈現(xiàn)ST段缺血性改變，心臟超聲提示彌漫性的心肌損害。對于CK和LDH異常以心肌損害或肌肉損害為主，目前尚未有相關(guān)報道出現(xiàn)。

本研究提示，對于不明原因發(fā)熱患者，如系農(nóng)民、4～11月發(fā)病、4周內(nèi)蜱蟲叮咬史或室外勞作史、居住地曾有類似病例發(fā)生等SFTS流行病學(xué)史，接診醫(yī)師應(yīng)高度警惕SFTS。輕型和普通型患者往往在治療2～3 d后退熱，臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)，平均住院7～10 d，預(yù)后良好，提示該病的輕型和普通型具有自限性。但如果該患者出現(xiàn)皮膚黏膜瘀點瘀斑、腔道出血及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，則提示病情重癥趨勢，尤其出現(xiàn)腔道大出血和嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征時，高度提示病情兇險，預(yù)后不佳，與其報道相似[4,12-13]。

目前對于SFTS尚無特異性藥物治療及手段[5]，本研究中治療主要為綜合支持及對癥治療。為防止繼發(fā)細菌及真菌感染，選用青霉素類或呼吸道喹諾酮類抗菌藥物，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和病原學(xué)培養(yǎng)檢查結(jié)果調(diào)整用藥。對于明顯出血傾向或血小板明顯下降者，酌情輸注了血小板、血漿。臨床表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀加重，意識障礙，反復(fù)持續(xù)抽搐的患者預(yù)后極差，與既往報道相符[4]，繼發(fā)肺部曲霉菌，出現(xiàn)呼吸衰竭的患者死亡率高。同為蜱媒傳染病，蜱蟲可攜帶多種病原體，無病原學(xué)確診的情況下較難鑒別，確診主要依靠病原學(xué)檢測，等待血清學(xué)檢測結(jié)果時間常需3～4 d，為避免延誤治療，本研究所有患者均給予米諾環(huán)素抗感染治療，似乎對病情阻斷有一定作用，但因米諾環(huán)素沒有抗病毒作用，尚不能確定米諾環(huán)素治療作用。

本研究結(jié)果提示，SFTS患者全身中毒及消化道癥狀突出，病程中多伴有白細胞、血小板、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶等實驗室生化指標的明顯異常，尤其表現(xiàn)為骨髓抑制明顯，網(wǎng)織紅細胞明顯下降，但其臨床表現(xiàn)多樣化，在診療過程中應(yīng)充分考慮多種因素，掌握危重癥病例的臨床特點及實驗室指標波動情況，力爭做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并采取切實有效的對癥支持治療，最大可能降低病死率。SFTS為一種新發(fā)的傳染病，在發(fā)病機制及治療上仍存在許多尚未解決的問題，短期內(nèi)難以出現(xiàn)針對性的藥物或預(yù)防疫苗，尚須進一步深入探索和研究[14]。

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Study on the clinical characteristics of severe fever with thrombocytopenia syndrome caused by bunyavirus patients and analysis of routine blood and serum enzymology

WEI YAN-yan,ZOU Gui-zhou,YE Jun,et al

(DivisionofLiverDiseases,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the epidemiological and clinical features in patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome(SFTS).Analysing routine blood and serum enzymology predict the prognosis of patients with severe dynamic change.MethodsA retrospective study was conducted in 70 SFTS patients with detailed medical records.Comparing healing group and death group in the course of the clinical manifestations and laboratory test results and Using t test and spearman analysis found that the prognosis of patients with severe disease and death related risk factors.ResultsOld farmers accounted for a large proportion,and the onset of the disease mainly occurred from May to July each year.A history of tick bites was found in 17.39% of the patients.The major clinical symptoms were fever,chill,general malaise,fatigue,muscle pain,loss of nausea,vomiting,headache,cough and expectoration.The major clinical sign were positive meningeal stimulation,the neck,armpits,groin lymph node enlargement with enlargement and tenderness of superficial lymph node.Laboratory findings were characterized by decrease in WBC,PLT,elevated levels of ALT,AST,CK,LDH.Fourteen patients died,with the fatality rate of 20%.ConclusionsThe clinical manifestations of the patients with SFTS maybe diverse,usually accompanied by obvious abnormality of biochemical markers.The mortality of patients with multiple organ function failure,nervous system damage,bleeding tendency and severe lung infection,even the poor prognosis of patients with septic shock is high.Supportive treatment should be initiated in clinical practice,especially for intensive need to strengthen the laboratory indicators monitoring and patient care.

Key words:Bunyaviridae Infections;Thrombocytopenia;Disease Attributes

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.023

(收稿日期：2016-01-07，修回日期：2016-03-11)