子宮內膜癌組織叉頭框轉錄因子O亞型3a與基質金屬蛋白酶-14表達水平及相關性

王　莉　蔡　旺

(遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧　錦州　121000)

子宮內膜癌組織叉頭框轉錄因子O亞型3a與基質金屬蛋白酶-14表達水平及相關性

王莉蔡旺

(遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧錦州121000)

〔摘要〕目的檢測子宮內膜癌中叉頭框轉錄因子O亞型(FOXO)3a和基質金屬蛋白酶(MMP)-14的表達。方法63例行子宮內膜癌根治手術患者作為觀察組，并留取術后組織，40例子宮內膜復雜性增生患者術后標本作為對照組，40例增生期子宮內膜診刮標本作為正常對照組。采用免疫組化SP法檢測3組中FOXO3a和MMP-14的表達。結果FOXO3a和MMP-14在三組中的表達有統(tǒng)計學意義。觀察組中FOXO3a和MMP-14的陽性率均與肌層浸潤深度、淋巴結累犯密切相關，F(xiàn)OXO3a的陽性率與腫瘤的最大徑密切相關。觀察組中FOXO3a和MMP-14的表達呈負相關性。結論子宮內膜癌中FOXO3a低表達、MMP-14高表達對腫瘤的形成和進展可能有促進作用，二者具有負向協(xié)同作用。

〔關鍵詞〕子宮內膜癌；叉頭框轉錄因子O亞型(FOXO)3a；基質金屬蛋白酶(MMP)-14；免疫組化

子宮內膜癌病變形成和進展中常伴有相關基因調節(jié)的失衡。叉頭框轉錄因子O亞型(FOXO)3a是叉頭框轉錄因子家族的重要成員，對細胞生長發(fā)育、細胞分化、代謝凋亡、信號轉導及轉錄方面均有一定影響，被認為是腫瘤抑制基因〔1，2〕。基質金屬蛋白酶(MMP)-14是MMPs家族的重要成員，是膜型成員中的典型蛋白，可以同時降解基底膜和細胞外基質成分，對促進轉移有一定作用〔3，4〕。本文對子宮內膜癌術后組織中FOXO3a和MMP-14的表達特征進行檢測，探討二者的關系及臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料我院于2013年1月至2015年6月行子宮內膜癌根治手術的患者63例作為觀察組，納入均經(jīng)病理學確診，并符合WHO中的診斷標準，年齡42～79歲，平均(60.1±8.5)歲。術前均未進行放、化療。40例子宮內膜復雜性增生患者術后標本作為對照組，年齡38～71歲，平均(57.6±4.6)歲。40例增生期子宮內膜診刮標本作為正常對照組，年齡34～56歲，平均(46.5±6.4)歲。

1.2FOXO3a和MMP-14的檢測應用免疫組化SP法檢測組織中FOXO3a和MMP-14的表達，操作嚴格按說明書進行，做好質控工作。

1.3FOXO3a和MMP-14的判定FOXO3a染色位于細胞核，MMP-14染色位于細胞質，均以染成棕黃色為陽性細胞。選擇腺上皮細胞集中分布且染色較為明顯的區(qū)域進行觀察，共選擇3個400倍視野，計算陽性細胞百分率，取平均值，均以<10%定為陰性，以≥10%定為陽性。

1.4統(tǒng)計學方法應用SAS6.12統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗、線性相關分析。

2結果

2.1三組中FOXO3a和MMP-14表達陽性率的比較正常對照組、對照組和觀察組中FOXO3a的表達有下降趨勢，而MMP-14的表達有升高趨勢。見表1。

2.2觀察組中FOXO3a和MMP-14陽性率在不同臨床特征中的比較觀察組中FOXO3a和MMP-14的陽性率均與肌層浸潤深度、淋巴結累犯密切相關，F(xiàn)OXO3a的陽性率與腫瘤的最大徑密切相關。二者的陽性率均與分化程度無關。見表2。

表1　三組中FOXO3a和MMP-14表達陽性率的

表2　觀察組中FOXO3a和MMP-14陽性率在

2.3觀察組中FOXO3a和MMP-14的相關性觀察組中FOXO3a和MMP-14具有負相關性(r=-0.45，P=0.028 6)。

3討論

子宮內膜癌的發(fā)生過程復雜，但是其與子宮內膜復雜性增生伴非典型增生密切相關。伴隨著細胞的癌變，機體中存在著基因和蛋白表達的失平衡。叉尖框基因廣泛存在于從酵母到哺乳類的真核生物中，其中家族的重要成員FOXO3a定位于6號染色體，編碼673個氨基酸〔5〕，在抑制腫瘤形成、細胞增生和代謝、免疫調節(jié)、抑制血管形成及人體老化等方面均發(fā)揮著重要作用〔6，7〕。FOXO3a是胰島素/PI3K-Akt信號途徑的直接靶分子，且與多種轉錄密切相關〔8，9〕。郭存存等〔10〕通過檢測結直腸癌中FOXO3a的表達，認為FOXO3a表達降低與β-catenin異常表達相關，認為FOXO3a抑制結直腸癌發(fā)生發(fā)展的作用機制與WNT信號通路有關。MMPs是一組結構上具有很大的同源性，并能有效地降解細胞外基質的蛋白質，因為結構中含有金屬離子(主要是鋅和鈣)而得名〔11，12〕。MMP-14是家族中的重要成員，其發(fā)揮作用時能夠在細胞的表面對家族中MMP-2等成員進行有效的活化，同時能反作用于MMP-14，使MMP-14的表達明顯增高，并形成環(huán)式循環(huán)，進而促進腫瘤細胞離開原發(fā)部位，形成轉移灶〔13，14〕。也有研究顯示MMP-14能促進腫瘤細胞產(chǎn)生更多的蛋白溶解酶，并誘導家族中的其他成員活化，進而發(fā)揮級聯(lián)反應，起到降解細胞外基質的作用〔15〕。

本實驗提示FOXO3a和MMP-14異常表達促進腫瘤的浸潤性生長，使腫瘤的生物學行為呈進展狀態(tài)，腫瘤惡性程度升高。提示FOXO3a低表達、MMP-14高表達可以促進腫瘤淋巴結轉移，使腫瘤細胞呈現(xiàn)高遷移狀態(tài)。FOXO3a低表達使腫瘤的生長旺盛，腫瘤細胞的增殖能力強，細胞異型大，腫瘤體積增大〔16，17〕。本實驗未發(fā)現(xiàn)FOXO3a和MMP-14的陽性率與分化程度的關系，提示二者對腫瘤由幼稚到成熟過程的調節(jié)無明顯影響。FOXO3a和MMP-14二者可能在一定程度上具有負向協(xié)同作用，即FOXO3a在發(fā)揮抑癌作用的同時，也對MMP-14有一定的調節(jié)。當FOXO3a表達下降后，MMP-14的表達升高，此時對細胞外基質的降解作用增強，腫瘤細胞遷移的屏障受到破壞，腫瘤細胞容易離開原發(fā)灶，形成播散〔18，19〕。而當MMP14高表達后，其生物學功能發(fā)揮的更加明顯，如對血管生成的促進作用、對凋亡的抑制作用等，此時腫瘤呈現(xiàn)明顯進展狀態(tài)〔20〕。

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〔2014-11-29修回〕

(編輯苑云杰)

基金項目：遼寧省科技廳自然科學基金項目(No.2013022034)

通訊作者：蔡旺(1974-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤及內分泌研究。

〔中圖分類號〕R363.2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2690-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.055

第一作者：王莉(1971-)，女，碩士，副教授，主要從事臨床婦產(chǎn)科研究。