老年食管癌患者外周血血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及其對(duì)放療效果的影響

蘇寶安　蔡文杰　李艾恩

(泉州市第一醫(yī)院放療科，福建　泉州　362000)

老年食管癌患者外周血血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及其對(duì)放療效果的影響

蘇寶安蔡文杰李艾恩

(泉州市第一醫(yī)院放療科，福建泉州362000)

〔摘要〕目的了解老年食管癌患者外周血血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)情況，分析VEGF對(duì)放療效果的影響。方法118例老年食管癌患者為觀察組，42例健康體檢者為對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)老年食管癌患者血清VEGF表達(dá)水平。EORTC QLQ-C30量表評(píng)價(jià)不同VEGF表達(dá)水平食管癌患者的生存質(zhì)量。結(jié)果老年食管癌患者血清VEGF表達(dá)水平較健康對(duì)照組顯著增高(P<0.05)，但變化水平與性別和年齡無關(guān)。發(fā)生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差異不顯著(P>0.05)。血清VEGF濃度隨分化程度加劇、臨床分期的進(jìn)展和浸潤深度加深明顯增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者VEGF明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者(P<0.01)。放療前和治療中40 Gy時(shí)，VEGF>118.43 ng/L患者EORTC QLQ-C30量表指標(biāo)與VEGF≤118.43 ng/L差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束及治療后3、6和12個(gè)月時(shí)，VEGF>118.43 ng/L患者軀體功能和社會(huì)功能及總體健康狀況明顯低于VEGF≤118.43 ng/L，而疲乏、惡心嘔吐和疼痛等癥狀方面則明顯增高(P<0.01)，但其他無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論老年食管癌患者血清VEGF表達(dá)水平顯著增高，VEGF高表達(dá)負(fù)性影響放療效果。

〔關(guān)鍵詞〕食管癌；血管內(nèi)皮生長因子；放療

食管癌占全部惡性腫瘤死亡因素的21.8%，屬全球第九大惡性疾病，以侵襲性強(qiáng)、致死性高為主要臨床特點(diǎn)〔1〕。流行病學(xué)調(diào)查表明，我國是食管癌發(fā)病率占全世界食管癌患者的1/2以上。近年來，雖然在食管癌的診斷和治療上取得了很大成就，但放療后期生存率依然不令人滿意，預(yù)后也較差〔2〕。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)主要起促進(jìn)血管生成的作用，一些文獻(xiàn)資料指出VEGF與食管癌的血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及生存顯著相關(guān)，是食管癌的獨(dú)立預(yù)后因素之一，雖然關(guān)于食管癌中VEGF的表達(dá)已有一些研究報(bào)道〔3，4〕。本文觀察老年食管癌患者VEGF的表達(dá)情況及VEGF對(duì)放療效果的影響。

1資料與方法

1.1一般資料2008年9月至2012年8月本院放療科118例老年食管癌患者，其中男65例，年齡61～82歲，平均(70.8±6.1)歲；女53例，年齡60～79歲，平均(72.1±9.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行食管鏡、鋇餐造影及胸部CT掃描和腹部超聲波檢查，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)均為食管鱗癌〔5〕；②年齡≥60歲；③肝、腎、心和肺及血常規(guī)等方面的基本功能正常；④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥4個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生命體征不穩(wěn)定；②心血管病變和腦血管疾病；③風(fēng)濕、類風(fēng)濕等自身免疫性疾?。虎芡鈧泛徒趯?shí)施手術(shù)史；⑤有精神疾病史。頸段、胸上、中和下段食管癌病例分別為27例、33例、41例和17例。高分化、中分化、低分化鱗癌分別為50例、43例和25例。臨床分期Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為10例、20例、35例、42例和11例。同時(shí)選取年齡、性別等一般資料具有可比性的42例同期本院健康體檢者作為對(duì)照組。對(duì)照組內(nèi)鏡下食管、胃十二指腸未見異常，無消化道及其他器質(zhì)性病變，家族中無腫瘤史。均簽署知情同意書。

1.2放療策略采用真空袋體位固定、CT模擬定位設(shè)計(jì)后三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。參考劑量點(diǎn)位于大體腫瘤體積(GTV)中心，總劑量計(jì)劃靶體積(PTV)1 60 Gy和PTV2 50 Gy，分次劑量2.0 Gy，1次/d，5次/w，參考劑量的95%等劑量曲線覆蓋≤50 Gy；全肺V20≤30%，V30≤20%。V20和V30分別為接受20 Gy和30 Gy照射的肺體積占肺總體積百分比。

1.3樣本采集治療前清晨空腹抽取食管癌患者靜脈血液5 ml，37℃溫箱放置1 h，然后置于4℃冰箱過夜，3 000 r/min離心10 min，收集血清置于4℃，用于VEGF檢測(cè)分析。

1.4血清VEGF表達(dá)水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)各組血清VEGF水平，操作步驟按照VEGF試劑盒說明書進(jìn)行，試劑盒為Bender Med Systems產(chǎn)品。

1.5隨訪調(diào)查按照血清VEGF濃度均值將老年食管癌患者分為兩組，即≤均值組和>均值組，采用EORTC QLQ-C30生存質(zhì)量評(píng)估表調(diào)查治療前、治療中40 Gy時(shí)和治療結(jié)束及治療后3、6和12個(gè)月時(shí)的生存質(zhì)量情況〔6〕。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1老年食管癌患者血清VEGF表達(dá)水平與健康對(duì)照組相比，老年食管癌患者血清VEGF表達(dá)水平顯著增高(P<0.05)。老年食管癌患者男性和女性血清VEGF表達(dá)水平均明顯高于男性和女性對(duì)照組(t=6.836、8.544，均P=0.000)，但兩組男性和女性VEGF水平差異不明顯(P>0.05)。同樣的，60～69歲、70～79歲和80～82歲三個(gè)年齡段老年食管癌患者血清VEGF表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組(t=7.501、6.909、8.912，均P=0.000)，同時(shí)兩組三個(gè)年齡段之間VEGF水平差異不明顯(P>0.05)。見表1。

2.2老年食管癌患者不同臨床及病理指標(biāo)與血清VEGF表達(dá)水平的關(guān)系老年食管癌發(fā)生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。老年食管癌患者血清VEGF濃度隨分化程度加劇、臨床分期的進(jìn)展和浸潤深度加深明顯增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的老年食管癌患者VEGF水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者(P<0.01)。見表2。

2.3VEGF表達(dá)對(duì)老年食管癌患者放療效果的影響以血清VEGF平均表達(dá)水平為分界，分為≤118.43 ng/L和>118.43 ng/L，兩組分別為57例、61例，以評(píng)價(jià)VEGF表達(dá)對(duì)老年食管癌患者放療效果的影響。放療前和治療中40 Gy時(shí)，>118.43 ng/L組功能子量表、總體健康狀況子量表和癥狀子量表各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)雖然差于≤118.43 ng/L組，但兩組差異不明顯(P>0.05)。功能和總體健康狀況方面，治療結(jié)束及治療后3、6和12個(gè)月時(shí)角色功能、情緒功能和認(rèn)知功能兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，>118.43 ng/L組軀體功能和社會(huì)功能及總體健康狀況明顯低于≤118.43 ng/L組，而疲乏、惡心嘔吐和疼痛等癥狀方面則明顯增高(P<0.01)。見表3。

表1　觀察組和對(duì)照組血清VEGF表達(dá)水平

與對(duì)照組比較：1)P<0.001

表2　食管癌不同臨床及病理指標(biāo)與血清VEGF

表3　放療前后EORTC QLQ-C30功能子量表、總體健康狀況子量及癥狀子量表情況比較±s)

與≤118.43 ng/L比較:1)P<0.05

3討論

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)VEGF具有維持血管的基本滲透功能和正常的血管密度，保證在血管內(nèi)外的正常轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)等生物學(xué)功能〔7〕。VEGF在正常黏膜組織中很少表達(dá)或有少量表達(dá)，但在腫瘤組織中常表現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)，是新近被證實(shí)和鑒定在腫瘤血管發(fā)生中起重要作用的內(nèi)源性血管發(fā)生因子。當(dāng)腫瘤生長至直徑≥1 mm時(shí)，進(jìn)一步生長就需要新生血管生成。腫瘤血管新生在惡性腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移中起重要作用。因此，腫瘤組織中VEGF表達(dá)被認(rèn)為是乳腺癌等癌癥的獨(dú)立預(yù)后因素。

研究顯示，食管鱗狀細(xì)胞癌組織中VEGF陽性表達(dá)為74%，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞惡性程度和疾病進(jìn)展有關(guān)〔8〕。多種腫瘤患者的血液、尿液、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液中都能檢測(cè)到VEGF，但國內(nèi)針對(duì)VEGF基因表達(dá)與食管癌的關(guān)系尚未進(jìn)入系統(tǒng)的研究階段，VEGF表達(dá)的大部分研究集中于癌癥組織中，而僅有部分學(xué)者關(guān)注血清中VEGF表達(dá)〔9〕。研究證實(shí)了手術(shù)和化療能夠降低食管癌患者血清VEGF水平，在一定程度上反映食管癌的分期和患者的預(yù)后〔10〕。本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)與臨床分期、腫瘤組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤等有密切相關(guān)性。因此，血清VEGF水平監(jiān)測(cè)可以作為食管癌的治療和預(yù)后判斷中重要項(xiàng)目之一。

臨床上用于治療食管癌的主要方法有手術(shù)治療及放射治療、化療藥物治療、經(jīng)內(nèi)鏡治療在內(nèi)的非手術(shù)治療等。近年來強(qiáng)調(diào)手術(shù)與放療、化療相結(jié)合的綜合治療方法〔11〕。醫(yī)生根據(jù)食管癌患者的臨床分型、分期、病變的部位、一般情況及有無轉(zhuǎn)移來決定是否手術(shù)、放療、化療或綜合治療。老年患者群體中，年齡相關(guān)的變化和并發(fā)癥急劇增加，個(gè)體間生理功能狀態(tài)差異較大，提示他們屬于異質(zhì)性群體〔12〕。1986年，EORTC首次發(fā)開發(fā)面向腫瘤患者的核心量表，其中以QLQ-C30量表應(yīng)用最為廣泛〔13〕，該量表能客觀反映放療患者的近期生存質(zhì)量。以VEGF為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管形成是提高食管癌放療敏感性的新手段〔14〕。目前，一些學(xué)者正在進(jìn)行以VEGF/VEGF受體(R)信號(hào)傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)、結(jié)合放療的研究，包括①VEGF與VEGFR抗體；②突變型VEGFR基因；③利用交叉免疫反應(yīng)對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞攻擊；④反義VEGF基因。

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〔2014-11-27修回〕

(編輯苑云杰)

基金項(xiàng)目：泉州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2009Z45)

〔中圖分類號(hào)〕R473.73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)11-2694-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.057

第一作者：蘇寶安(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療的研究。