繆鵬飛+王丹

摘 要 目的：研究甲磺酸伊馬替尼片的處方工藝。方法：以制劑的溶出曲線為指標(biāo)，篩選甲磺酸伊馬替尼片處方和制備工藝。結(jié)果：建立了以微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂為輔料的處方及采用95%乙醇濕法制粒的工藝，制備的3批產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、溶出度等指標(biāo)與參比制劑具有相似性，制劑特性滿足制劑質(zhì)量一致性的要求。結(jié)論：甲磺酸伊馬替尼片處方合理，工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞 甲磺酸伊馬替尼片 處方工藝 溶出曲線

中圖分類號(hào)：R944.4； R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）11-0069-05

Formulation and technology for imatinib mesylate tablets

MIAO Pengfei*， WANG Dan

（Shanghai Parling Pharmatech Co. Ltd.， Shanghai 201612， China）

ABSTRACT Objective： To optimize the formulation and technology for the preparation of imatinib mesylate tablets. Methods： The formulation and technology for the preparation of imatinib mesylate tablets was screened out based on the dissolution curve. Results： The formulation taking microcrystalline cellulose， polyvinylpolypyrrolidone， and magnesium stearate as excipients and the technology of wet granulation using 95% ethanol were established. The quality indicators such as the related substances， dissolution and so on detected from three batches of self-prepared preparations of imatinib mesylate tablets were similar to those of the reference Glivec and their characteristics could meet the requirements of the consistency of preparation quality. Conclusion： The formulation for the preparation of imatinib mesylate tablets is reasonable and the technology is simple and easy to be applied in industry.

KEY WORDS imatinib mesylate tablets； formulation and technology； dissolution profile

甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）是瑞士諾華（Novartis）公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類藥物[1]，于2001年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)獲得孤兒藥物地位，用于治療α-干擾素治療失敗胚細(xì)胞危象病期、慢性病期、加速病期的骨髓性白血病患者。2002年FDA又批準(zhǔn)增加該藥的新適應(yīng)證，即可用于不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（ GIST） 患者[2]。經(jīng)廣泛臨床應(yīng)用后它已獲得醫(yī)學(xué)界的高度評(píng)價(jià)，被譽(yù)為近年有重大突破的口服抗癌藥物[3-4]。為了開發(fā)出與原研格列衛(wèi)具有相同質(zhì)量的甲磺酸伊馬替尼片，本試驗(yàn)以瑞士諾華制藥公司的甲磺酸伊馬替尼片（格列衛(wèi)）作為參比制劑，通過考察輔料與甲磺酸伊馬替尼之間的相互作用，采用濕法制粒工藝，并通過不同pH溶出介質(zhì)中溶出行為比較，改良了干法制粒帶來的粉塵和片之間差異波動(dòng)大的問題，篩選出適合工業(yè)化生產(chǎn)的簡(jiǎn)單易行的處方及工藝。

1 材料與方法

1.1 儀器與設(shè)備

HLSG-10高效混合制粒機(jī)（浙江明天機(jī)械有限公司）；DHG-9203A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；ZP-8高速壓片機(jī)（上海信源制藥機(jī)械有限公司）；Waters e2695/2489高效液相色譜儀（美國(guó)W a t e r s公司）；RCZ-8B智能溶出試驗(yàn)儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；UV-8000S 紫外分光光度計(jì)（上海元析儀器有限公司）。

1.2 試藥與試劑

甲磺酸伊馬替尼原料（上海百靈醫(yī)藥科技有限公司），微晶纖維素（明臺(tái)化工股份有限公司），交聯(lián)聚維酮（美國(guó)國(guó)際特品公司），硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司），歐巴代包衣粉（上?？房蛋录夹g(shù)公司），甲磺酸伊馬替尼片（瑞士諾華制藥公司S0014），其余試劑為分析純，水為純化水。

1.3 處方與工藝

1.3.1 原輔料相容性試驗(yàn)

根據(jù) 《化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 [5]中相容性研究方法，參考美國(guó)FDA官方網(wǎng)站諾華GLEEVEC（格列衛(wèi)）使用說明書[6]，結(jié)合本品的劑型特點(diǎn)，選用微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、歐巴代包衣粉進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)。

1.3.2 處方

根據(jù)諾華GLEEVEC（格列衛(wèi)）使用說明書[6]，格列衛(wèi)有0.1 g和0.4 g兩種規(guī)格，0.1 g和0.4 g都是以伊馬替尼計(jì)算的。本次研究設(shè)計(jì)0.1 g規(guī)格的產(chǎn)品，根據(jù)甲磺酸伊馬替尼的分子量589.7和伊馬替尼的分子量493.6計(jì)算，換算后每片應(yīng)含甲磺酸伊馬替尼119.47 mg（計(jì)算公式589.7/493.6×100 mg）。按照1 000片樣品量進(jìn)行制備，甲磺酸伊馬替尼用量為119.47 g，并以不同比例的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂為輔料進(jìn)行處方篩選。

1.3.3 制備工藝

按照處方量稱取甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮，在高效混合制粒機(jī)中混合均勻，加入95%乙醇適量，制成顆粒，將濕顆粒在65 ℃烘箱中干燥，過20目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，用9 mm圓沖壓片。配制濃度12%的歐巴代包衣水溶液，按照理論包衣增重3%包衣。

1.4 檢測(cè)方法

1.4.1 含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑[7-10]；流動(dòng)相A為辛烷磺酸鈉溶液（取辛烷磺酸鈉7.5 g，加水800 ml 使溶解，用10%磷酸溶液調(diào)pH至2.5，加水稀釋至1 000 ml）-甲醇（420∶580）；流動(dòng)相B為辛烷磺酸鈉溶液-甲醇（40∶960）；進(jìn)行線性梯度洗脫（表1），流速1.2 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)268 nm[7，10]；柱溫40 ℃，進(jìn)樣量10 μl。伊馬替尼峰相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于1.5，理論板數(shù)按伊馬替尼峰計(jì)算不低于2 000。

供試品溶液：精密稱取甲磺酸伊馬替尼片細(xì)粉適量（約相當(dāng)于伊馬替尼30 mg），置50 ml容量瓶中，加入溶劑I（甲醇-0.1 mol/L鹽酸的比例為6∶4）適量，超聲30分鐘使充分溶解，冷卻至室溫，并用溶劑I定容至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

對(duì)照品溶液：精密稱取甲磺酸伊馬替尼加對(duì)照品36 mg，置50 ml容量瓶中，加入溶劑I適量，充分振搖使其全部溶解，用溶劑I定容至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液1 ml，置100 ml容量瓶中，加入溶劑I至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。

含量測(cè)定：精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液10 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。

有關(guān)物質(zhì)檢查：精密量取對(duì)照溶液和供試品溶液各10 μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，與對(duì)照溶液主峰面積比較，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于0.1%，總雜質(zhì)不得超過1.0%。

1.4.2 溶出度和溶出曲線測(cè)定

照溶出度測(cè)定法第二法測(cè)定[11] ，以0.1 mol/L鹽酸溶液1 000 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，于15 min時(shí)取溶液適量用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液2 ml用溶出介質(zhì)稀釋10倍，搖勻，作為溶出供試品溶液。精密稱取甲磺酸伊馬替尼對(duì)照品24 mg置于100 ml容量瓶，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋定容，然后精密量取5 ml置于100 ml容量瓶制成每1 ml中約含12 μg甲磺酸伊馬替尼的溶液，作為溶出對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法[11]38-39，在264 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算每片的溶出量。

參考FDA溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)甲磺酸伊馬替尼片溶出度檢查法[12]和《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》[13]，分別采用pH 1.0的鹽酸溶液、水、pH 4.5的醋酸鹽緩沖液、pH 6.8的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，于5、10、15、20、30 min取樣10 ml（同時(shí)補(bǔ)充同溫度、同體積的相同介質(zhì)），測(cè)定各取樣時(shí)間點(diǎn)的累積溶出量，繪制溶出曲線。

1.4.3 其他檢測(cè)項(xiàng)目

按中國(guó)藥典 2015 年版四部收載方法考察片劑的崩解時(shí)限和脆碎度[11]118-120。

2 結(jié)果

2.1 處方選擇

樣品在高溫（60 ℃）、高濕（相對(duì)濕度92.5%，25 ℃）、光照（4 500±500）lx條件下放置10 d，經(jīng)檢測(cè)，高溫和光照條件下的樣品性狀和有關(guān)物質(zhì)無明顯變化，在高濕條件下，樣品均有吸濕增重及外觀變黃現(xiàn)象，有關(guān)物質(zhì)略有增加，但無顯著變化?？疾旖Y(jié)果顯示，在輔料存在下主藥穩(wěn)定，相容性良好，表明可選擇微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂作為本品的輔料。

經(jīng)對(duì)各處方制成的片劑的測(cè)試表明，處方1的脆碎度較差，處方1、2的崩解時(shí)限較長(zhǎng)，溶出度較低，處方3、4、5的外觀、脆碎度良好；隨崩解劑用量增加崩解時(shí)間變短，處方4的崩解時(shí)限和溶出度與參比制劑格列衛(wèi)更接近（表2）。最終選擇以1 000片計(jì)甲磺酸伊馬替尼119.47 g、微晶纖維素61.53 g、交聯(lián)聚維酮17.00 g和硬脂酸鎂2.0 g為本品的處方，并用歐巴代包衣粉包衣。

2.2 制粒工藝

處方中甲磺酸伊馬替尼占處方組成的57%，直接壓片，顆粒流動(dòng)性較差，為此，考慮采用干法和濕法兩種不同的制粒工藝解決。通過對(duì)工藝過程以及顆粒的比較，干法制粒過程中粉塵較大，工業(yè)化生產(chǎn)存在風(fēng)險(xiǎn)，綜合比較采用濕法制粒工藝更適合該產(chǎn)品。對(duì)濕法制粒的潤(rùn)濕劑純化水和不同濃度的乙醇進(jìn)行篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用純化水作為潤(rùn)濕劑，甲磺酸伊馬替尼與水混合黏性較高，制粒過程容易產(chǎn)生較大的黏塊，干燥效率低，且影響后續(xù)整粒工藝和收率，顆粒變黃色；低濃度乙醇制粒過程較純化水好，但仍然有黏團(tuán)現(xiàn)象，顆粒有黃色斑點(diǎn)；95%乙醇制粒過程無黏團(tuán)現(xiàn)象，干燥整粒無異常，顆粒顏色正常。最終處方選用95%乙醇作為潤(rùn)濕劑進(jìn)行濕法制粒。

2.3 質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果

按照最終擬定的處方工藝制備3批樣品（批號(hào)121005，121006，121007），并與參比制劑進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià)（表3）。

2.4 溶出曲線

2.4.1 連續(xù)3批自制樣品的溶出曲線比較

3批自制樣品在0.1 mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線見圖1。它們?cè)诓煌瑫r(shí)間點(diǎn)的溶出度相對(duì)偏差都小于10%，15 min時(shí)樣品的實(shí)際溶出度達(dá)到95%以上。表明該處方工藝生產(chǎn)的不同批之間的溶出曲線重現(xiàn)性較好。

2.4.2 自制樣品與參比制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線

對(duì)自制樣品與參比制劑在4種不同pH溶出介質(zhì)下的溶出曲線進(jìn)行一致性比較[14]，結(jié)果表明它們?cè)?5 min時(shí)的累積溶出度均大于85%，且溶出曲線相似（圖2）。因此，兩種制劑在不同pH的介質(zhì)中，具有相似的體外溶出行為。

3 討論

現(xiàn)有關(guān)于甲磺酸伊馬替尼片采用干法制粒的報(bào)道[15]，但干法制粒生產(chǎn)工藝有一定的缺陷，相對(duì)濕法制粒易產(chǎn)生粉塵，不利于生產(chǎn)者的健康。濕法制粒的研究文獻(xiàn)采用5%淀粉漿作為粘合劑[16]，由于甲磺酸伊馬替尼有較強(qiáng)的吸濕性，用含水量高的粘合劑制軟材時(shí)，粘合過程易產(chǎn)生團(tuán)塊，影響制粒和后續(xù)干燥整粒，原料容易變色。本試驗(yàn)處方以微晶纖維素為填充劑，同時(shí)它還兼有崩解劑的作用，交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，以95%乙醇作為潤(rùn)濕劑，改善了顆粒的流動(dòng)性。

本試驗(yàn)工藝采用濕法制粒，相比較干法制粒多了一步干燥工序，雖然生產(chǎn)周期略有延長(zhǎng)，能耗稍有增加，但制粒的粒度分布更均勻，壓片時(shí)片重變化較小，生產(chǎn)出來的片劑之間的差異性小。對(duì)于仿制藥來說，仿制產(chǎn)品與原研參比制劑溶出曲線的相似不僅是評(píng)價(jià)兩者一致性的重要指標(biāo)，亦是作為評(píng)價(jià)仿制藥水平的重要依據(jù)。本試驗(yàn)處方工藝生產(chǎn)出來的三批樣品比文獻(xiàn)報(bào)道的檢測(cè)結(jié)果更接近參比制劑，體外溶出度更相似，質(zhì)量與原研制劑一致。證明本試驗(yàn)最終選擇的處方合理，制備工藝易于操作，可以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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