鄭茜+李鶯+嚴(yán)偉民

摘 要 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計算機(jī)化系統(tǒng)》是藥品生產(chǎn)企業(yè)所必需遵循的重要法規(guī)之一。對于法規(guī)生效前的計算機(jī)化系統(tǒng)，合規(guī)的關(guān)鍵是根據(jù)差距分析法提出整改措施。差距分析可根據(jù)4大類檢查標(biāo)準(zhǔn)，將系統(tǒng)的現(xiàn)狀與其進(jìn)行對比，從而判斷系統(tǒng)是否符合要求。如檢查的結(jié)果不符合要求，需進(jìn)行整改。

關(guān)鍵詞 法規(guī)生效前計算機(jī)化系統(tǒng) 差距分析 檢查標(biāo)準(zhǔn) 整改建議

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）11-0078-03

Examination of computerized system compliance by gap analysis before GMP Annex coming into force

ZHENG Xi1， LI Ying1， YAN Weimin2

[1.Sinopharm Geptech （Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT “Chinese GMP Annex-computerized system” is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. For the legacy system which has been used before the regulation becoming effective， it is necessary to fix the correction suggestion through the gap analysis. Whether or not the system meets the requirements could be determined by comparing four categories of audit standards with systems current situation. Moreover， the correction must be carried out if the results of the examination would not meet the requirements.

KEY WORDS legacy computerized； gap analysis； audit standards； correction suggestion

國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計算機(jī)化系統(tǒng)》[1]于2015年12月1日生效執(zhí)行。對于法規(guī)生效前的計算機(jī)化系統(tǒng)，合規(guī)的關(guān)鍵是根據(jù)法規(guī)要求，結(jié)合系統(tǒng)現(xiàn)狀，找出系統(tǒng)與法規(guī)的差距，并針對差距提出整改措施。筆者使用差距分析法對法規(guī)生效前系統(tǒng)進(jìn)行合規(guī)檢查，希望能為藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行法規(guī)生效前計算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)性檢查時提供借鑒和幫助。

1 主要定義

1.1 差距分析[2]

差距分析是一種質(zhì)量工具，被美國和歐盟引入GMP領(lǐng)域后，指的是建立檢查表，將標(biāo)準(zhǔn)與實際情況進(jìn)行對比，也稱為“GMP審計標(biāo)準(zhǔn)矩陣”。

1.2 簡單系統(tǒng)[3]

簡單的計算機(jī)化系統(tǒng)往往是非定制的“商用現(xiàn)成品或技術(shù)”軟件（commercial off-shelf software，COTS），這類計算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用非常廣泛。這類系統(tǒng)沒有存儲功能，記錄分類為紙質(zhì)記錄，軟件分類為第三類軟件[4]。

1.3 復(fù)雜系統(tǒng)

復(fù)雜的計算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用軟件往往是系統(tǒng)定制軟件或企業(yè)自行開發(fā)的軟件，這類系統(tǒng)具有存儲功能，記錄分類為混合記錄或電子記錄，軟件分類為第三、四或五類軟件[4]。

1.4 中間軟件

在分布式的計算環(huán)境中能夠使應(yīng)用層的程序直接相互連通的實時系統(tǒng)軟件。中間軟件的最基本功能是使應(yīng)用程序間或單一應(yīng)用系統(tǒng)的（或）跨多個應(yīng)用系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)（database management system，DBMS）能夠相互交流。

2 差距分析法

差距分析法是將系統(tǒng)現(xiàn)有的性能與功能通過與系統(tǒng)分類中得出的控制需求及系統(tǒng)功能性風(fēng)險評估中得出的系統(tǒng)關(guān)鍵功能進(jìn)行對比，找出差距。差距分析檢查表包括[5]：項目、檢查標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)狀、是否符合標(biāo)準(zhǔn)、整改建議等內(nèi)容。

2.1 核查重點(diǎn)

根據(jù)計算機(jī)系統(tǒng)控制需求與關(guān)鍵功能[4]，法規(guī)生效前計算機(jī)化系統(tǒng)的核查標(biāo)準(zhǔn)可分為5大類：校準(zhǔn)，系統(tǒng)安全，數(shù)據(jù)備份及檢查，審計跟蹤，關(guān)鍵功能。

2.1.1 校準(zhǔn)

根據(jù)我國GMP正文要求，檢查標(biāo)準(zhǔn)[6]為：

1）在藥品生產(chǎn)、包裝、倉儲、檢驗等過程中使用自動或電子設(shè)備的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備及儀器應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常，校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

2）在“現(xiàn)狀”欄中填寫關(guān)鍵設(shè)備的校準(zhǔn)情況。需要注意的是計算機(jī)化系統(tǒng)的控制、報警及監(jiān)視功能都是通過儀器環(huán)路來實現(xiàn)的。儀器環(huán)路可以定義為那些通過不同元件組成的測試鏈，這些元件（如感應(yīng)器、輸送器、信號轉(zhuǎn)換器、信號輸入、指示器、記錄器）安裝在鏈上不同位置。為了所有必要的目的，這些測試鏈可以將一種工藝變數(shù)轉(zhuǎn)換成用工程學(xué)單位表達(dá)的模擬值，實現(xiàn)計算機(jī)化功能。所以對計算機(jī)化系統(tǒng)需要進(jìn)行環(huán)路校驗，而不僅是對感應(yīng)器及數(shù)顯儀表進(jìn)行校驗。

2.1.2 系統(tǒng)安全

計算機(jī)化系統(tǒng)安全的目的是為保證成為封閉系統(tǒng)[7]。安全檢查主要包括以下方面：物理和環(huán)境安全、網(wǎng)絡(luò)安全、操作系統(tǒng)安全、應(yīng)用軟件安全、數(shù)據(jù)保護(hù)、程序控制、控制策略。

1）環(huán)境安全。環(huán)境安全的主要目的是采用物理或生物技術(shù)，將與系統(tǒng)記錄無關(guān)的人員隔絕于系統(tǒng)之外，從而保證系統(tǒng)安全。根據(jù)我國GMP附錄 [1]，檢查要求為：計算機(jī)化系統(tǒng)操作是否具有書面程序、相關(guān)記錄及相關(guān)物理隔離手段，且保證只有經(jīng)許可的人員方能進(jìn)行操作。檢查情況填寫在差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中。

2）網(wǎng)絡(luò)安全。計算機(jī)化系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)指的是將地理位置不同的具有獨(dú)立功能的多臺計算機(jī)及其外部設(shè)備，通過通信線路連接起來，在網(wǎng)絡(luò)操作系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)管理軟件及網(wǎng)絡(luò)通信協(xié)議的管理和協(xié)調(diào)下，實現(xiàn)資源共享和信息傳遞。計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)分為無線網(wǎng)絡(luò)和有線網(wǎng)絡(luò)。需指出的是，使用數(shù)據(jù)線直連的簡單系統(tǒng)是沒有網(wǎng)絡(luò)的，因為其沒有通信協(xié)議，如溫濕度記錄儀通過數(shù)據(jù)線連接打印機(jī)。根據(jù)FDA指南[7]，檢查要求為：根據(jù)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)潢P(guān)系，明確數(shù)據(jù)在系統(tǒng)相互作用的設(shè)備中傳輸結(jié)構(gòu)及放置位置。為防止未被授權(quán)的設(shè)備進(jìn)入網(wǎng)絡(luò)，需采取安全措施。在差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中填寫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)安全情況。

3）操作系統(tǒng)安全。操作系統(tǒng)是管理和控制計算機(jī)硬件與軟件資源的計算機(jī)程序，是直接運(yùn)行在“裸機(jī)”上的最基本的系統(tǒng)軟件，任何其他軟件都必須在操作系統(tǒng)的支持下才能運(yùn)行。操作系統(tǒng)為應(yīng)用軟件提供了外圍操作環(huán)境。根據(jù)藥品生產(chǎn)檢查相互承認(rèn)公約（PICS）[8]，檢查要求為：記錄軟件序列號，并已為應(yīng)用軟件提供安全的操作環(huán)境。根據(jù)計算機(jī)化系統(tǒng)的復(fù)雜程度，可對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)化，常見的簡單計算機(jī)化操作系統(tǒng)往往使用DOC系統(tǒng)或PLC編程語言 。因其無長期數(shù)據(jù)存儲功能，賬戶權(quán)限設(shè)置可在應(yīng)用程序中進(jìn)行管理。但要求必須使用正版操作系統(tǒng)。復(fù)雜計算機(jī)化系統(tǒng)具有數(shù)據(jù)存儲功能，所以通過操作系統(tǒng)可以接觸數(shù)據(jù)存儲路徑。要求使用正版操作系統(tǒng)，為每個用戶單獨(dú)設(shè)定賬戶，以避免不同人員對應(yīng)用程序的無序使用。并設(shè)置管理員賬戶，一般不得以普通系統(tǒng)管理員的權(quán)限登錄操作系統(tǒng)，以避免對應(yīng)用程序及數(shù)據(jù)文件夾進(jìn)行修改。檢查情況填入差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中。

4）備份及備份檢查。根據(jù)GMP附錄[1]，檢查要求：建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，需定期對數(shù)據(jù)備份，以保護(hù)存儲的數(shù)據(jù)供將來調(diào)用。備份數(shù)據(jù)應(yīng)儲存在另一個單獨(dú)的、安全的地點(diǎn)，保存時間應(yīng)至少滿足GMP規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存的時限。簡單系統(tǒng)的數(shù)據(jù)為紙質(zhì)記錄，如其為熱敏紙等不能長久保存的記錄，則需要對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)印。復(fù)雜計算機(jī)化系統(tǒng)具有電子記錄存儲功能，所以需對原始電子記錄進(jìn)行備份，包括單獨(dú)記錄、元數(shù)據(jù)[9]及關(guān)系型數(shù)據(jù)庫，并對備份時間進(jìn)行規(guī)定，原則上每批操作結(jié)束后都應(yīng)進(jìn)行備份。備份媒介需制定規(guī)程，對其編號、存儲、銷毀進(jìn)行規(guī)定。備份檢查情況填入差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中。

5）審計跟蹤。根據(jù)GMP附錄[1]，審計檢查要求：如果計算機(jī)系統(tǒng)用于電子捕獲、處理、報告或存貯原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)能保持提供全面審計追蹤，顯示在保存之前和原始數(shù)據(jù)的所有更改。數(shù)據(jù)的所有更改應(yīng)可以顯示更改人、更改時間記錄，并有更改理由。根據(jù)計算機(jī)化系統(tǒng)的復(fù)雜程度，可對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)化。對于簡單系統(tǒng)而言，因其不具備存貯原始數(shù)據(jù)的功能，所以審計追蹤的重點(diǎn)是參數(shù)的設(shè)置，修改的記錄。而復(fù)雜系統(tǒng)因其具備存貯原始數(shù)據(jù)的功能，所以不僅需對參數(shù)的設(shè)置，修改的記錄進(jìn)行檢查，還需對電子數(shù)據(jù)導(dǎo)出、導(dǎo)入刪除記錄進(jìn)行檢查。填入差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中。

6）關(guān)鍵功能。軟件是計算機(jī)化系統(tǒng)實現(xiàn)其既定功能的主要途徑。所以關(guān)鍵功能也稱為關(guān)鍵軟件功能。根據(jù)GMP附錄[1]，檢查要求：系統(tǒng)需標(biāo)明與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的功能，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程，確保在生命周期內(nèi)評估系統(tǒng)的質(zhì)量和性能，軟件功能需進(jìn)行審核，確認(rèn)其滿足用戶需求。根據(jù)法規(guī)生效前計算機(jī)化系統(tǒng)的特點(diǎn)可以細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)，對于處于生命周期的使用階段，與新系統(tǒng)注重供應(yīng)商審計及軟件開發(fā)測試不同。法規(guī)生效前系統(tǒng)的軟件功能需通過風(fēng)險評估的方法確定關(guān)鍵功能，并確認(rèn)關(guān)鍵功能持續(xù)保持驗證狀態(tài)。檢查情況填入差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中。

2.2 完成差距分析檢查表

將各系統(tǒng)現(xiàn)狀逐項填寫在差距分析檢查表“現(xiàn)狀”欄中，并將系統(tǒng)現(xiàn)狀與檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，如現(xiàn)狀符合標(biāo)準(zhǔn)，則在“是否符合標(biāo)準(zhǔn)”中填寫“是”，并在“整改建議”欄中填入不適用或NA，以表明不需進(jìn)行后續(xù)整改。如果現(xiàn)狀與標(biāo)準(zhǔn)不符合，則需在“是否符合標(biāo)準(zhǔn)”中填寫“否”，并在“整改建議”欄中填入相關(guān)整改內(nèi)容。常見整改內(nèi)容包括升級軟件、修改SOP、新建用戶需求，設(shè)置用戶權(quán)限等。

3 結(jié)語

差距分析法是一種質(zhì)量工具，在法規(guī)生效前計算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)行動中，差距分析表可以通過將法規(guī)生效前計算機(jī)化系統(tǒng)的現(xiàn)狀與法規(guī)要求進(jìn)行對比，找出不符合項，提出整改措施。針對差距分析結(jié)果對不符合項進(jìn)行整改使其符合GMP要求。

參考文獻(xiàn)

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