于慶華+張璇

摘 要 偏差處理是GMP管理的關(guān)鍵要素，也是GMP執(zhí)行過程中的難點(diǎn)之一。科學(xué)地進(jìn)行偏差調(diào)查并合理制定相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施是藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理過程中能夠嚴(yán)格執(zhí)行GMP的保障之一。本文通過對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的偏差處理流程和偏差處理的要點(diǎn)及難點(diǎn)進(jìn)行綜述性的討論，對(duì)藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程中的偏差處理方法提供建議，對(duì)GMP執(zhí)行過程中的重要因素——偏差處理進(jìn)行了詳盡的解讀和分析。

關(guān)鍵詞 偏差處理 GMP 糾正和預(yù)防措施 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）11-0074-04

Deviation handling for the pharmaceutical manufacturing process

YU Qinghua， ZHANG Xuan

（Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 200137， China）

ABSTRACT Deviation handling is a key factor of GMP management and one of the difficult points in the process of GMP implementation. Scientific deviation investigation and reasonable CAPAs can ensure that the GMP would be strictly carried out. This article discusses deviation procedure and key and difficult points of deviation handling in drug manufacturing process， provides some proposals for the method handling deviation in drug manufacturing and testing process， and interprets and analyzes deviation， which is a key factor in the process of GMP implementation.

KEY WORDS deviation handling； GMP； CAPA； risk evaluation

偏差是指偏離已批準(zhǔn)的程序或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。是在產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、包裝或貯存過程中發(fā)生的任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況[1]。它包括藥品生產(chǎn)的全過程（運(yùn)輸、貯存、生產(chǎn)、檢驗(yàn)）中涉及的各種影響因素。偏差的出現(xiàn)是任何藥品生產(chǎn)企業(yè)都不可避免的現(xiàn)象，偏差管理的目標(biāo)是為確保在制造和與質(zhì)量相關(guān)的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調(diào)查并評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的影響，以保持與GMP執(zhí)行的一致性，同時(shí)對(duì)所采取的措施進(jìn)行記錄及執(zhí)行，以防出現(xiàn)同樣的錯(cuò)誤。其重點(diǎn)在于對(duì)偏差的調(diào)查處理，應(yīng)建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上，用各種技術(shù)手段，找出根本原因，并采取適當(dāng)?shù)募m偏措施，包括糾正措施、預(yù)防糾正措施以及糾正與預(yù)防控制（CAPA）[2]。偏差調(diào)查的方法決定了是否能夠準(zhǔn)確及時(shí)找出導(dǎo)致偏差發(fā)生的根本原因，也直接影響了后續(xù)糾偏措施能否防止偏差的再次發(fā)生。各企業(yè)因事務(wù)流程、組織架構(gòu)、責(zé)任分配等不同的環(huán)境條件，將有不同的偏差處理調(diào)查流程，但至少應(yīng)包含偏差識(shí)別、偏差調(diào)查、糾正和預(yù)防措施、糾偏結(jié)果評(píng)價(jià)和偏差記錄（或偏差報(bào)告）這5大要素[3]。

1 偏差識(shí)別

偏差識(shí)別是偏差處理的起點(diǎn)。在大多偏差處理過程中，偏差被識(shí)別和報(bào)告的時(shí)機(jī)直接決定了偏差的影響程度和偏差根本原因的調(diào)查難度，也直接影響了糾偏措施的工作量和工作難度[4]。

為了使偏差更快、更及時(shí)地被識(shí)別并報(bào)告，所有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)人員（特別是一線操作人員和QA現(xiàn)場(chǎng)檢查人員）均應(yīng)接受偏差管理程序的培訓(xùn)，使其理解偏差概念并具備識(shí)別偏差的能力，以提高偏差在操作過程中的第一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)的概率，降低偏差的影響程度和偏差調(diào)查的難度。相關(guān)人員還需要具備判斷偏差發(fā)生后是否需要進(jìn)行應(yīng)急處理、偏差發(fā)生相關(guān)物料或產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行隔離避免誤用、偏差發(fā)生現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)進(jìn)行保護(hù)、偏差發(fā)現(xiàn)過程應(yīng)詳盡描述以便于調(diào)查等基本知識(shí)[5]。

2 偏差調(diào)查

偏差調(diào)查分為偏差原因調(diào)查和偏差影響程度分析這兩部分，是偏差處理的關(guān)鍵。偏差原因調(diào)查是偏差點(diǎn)的故障分析，它直接決定了后期的糾正和預(yù)防措施及偏差再次發(fā)生的可能性（同類偏差反復(fù)發(fā)生通常是由于根本原因未解決造成的）；偏差影響程度分析是偏差點(diǎn)波及到的周邊因素的影響分析，它決定了產(chǎn)品或物料能否放行、設(shè)備或儀器是否可以繼續(xù)使用、空調(diào)系統(tǒng)是否需要調(diào)整等具體事物的處理方式，通常這些具體事物的處理方式也是糾正和預(yù)防措施的一部分。

因偏差調(diào)查的關(guān)鍵性，偏差調(diào)查可由QA或偏差主管部門組織偏差涉及部門人員或?qū)＜?，組建偏差調(diào)查小組進(jìn)行調(diào)查和制定糾偏措施。

偏差調(diào)查可運(yùn)用頭腦風(fēng)暴法、魚骨圖法、5個(gè)為什么法（5Why ）或失效模式與影響分析法（FMEA）[6]等調(diào)查工具，從人、機(jī)、料、法、環(huán)等因素進(jìn)行偏差原因的調(diào)查分析。①操作人員：主操作、復(fù)核者的情況，操作時(shí)有無脫崗、離崗、代操作的現(xiàn)象，操作過程有無違規(guī)行為。②設(shè)備、儀器儀表、動(dòng)力系統(tǒng)：是否正常，檢查排除故障。③原輔料：所用原輔料的批號(hào)、供應(yīng)商或生產(chǎn)廠家批號(hào)、質(zhì)量情況，物料配比是否符合規(guī)定。④中間體：名稱、批號(hào)，追蹤上工序質(zhì)量、收率，操作有無異常。⑤工藝參數(shù)：各工藝參數(shù)、反應(yīng)時(shí)間是否符合規(guī)定，反應(yīng)現(xiàn)象有無異常。⑥生產(chǎn)環(huán)境：是否符合要求，外界天氣有無異常。⑦相關(guān)批號(hào)：對(duì)操作人員、物料、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備及動(dòng)力系統(tǒng)等影響因素的相關(guān)批號(hào)進(jìn)行相應(yīng)檢查。⑧調(diào)查歷史上是否發(fā)生同樣問題及原因和采取的措施。

偏差調(diào)查人員應(yīng)抵達(dá)偏差發(fā)生的第一現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，直接與偏差涉及人員進(jìn)行交流，獲取信息，直接觀察偏差涉及的設(shè)備、設(shè)施和物料、產(chǎn)品等。

偏差原因調(diào)查時(shí)，應(yīng)先找到偏差問題的發(fā)生點(diǎn)，即問題在流程或工藝中出現(xiàn)的點(diǎn)。可通過識(shí)別相應(yīng)的流程或工藝，識(shí)別事件發(fā)生前的正?；虍惓Ｇ闆r，或運(yùn)用時(shí)間軸、流程圖等工具標(biāo)出問題最早可能發(fā)生在哪個(gè)或哪些步驟來查找、評(píng)估問題發(fā)生點(diǎn)。查找、評(píng)估問題發(fā)生點(diǎn)應(yīng)基于事實(shí)和數(shù)據(jù)，而非感覺。

在找到并評(píng)估問題發(fā)生點(diǎn)以后，偏差調(diào)查人員可利用各種調(diào)查工具進(jìn)行分析，如基于問題發(fā)生點(diǎn)開展頭腦風(fēng)暴、使用魚骨圖法分析偏差的直接原因、通過5Why法挖掘深層的原因等，直到找到偏差發(fā)生的根本原因[7]。

在查找直接原因時(shí)，應(yīng)分析產(chǎn)生偏差事件的所有可能性，并通過檢查、測(cè)試、逐一確認(rèn)各種可能原因是否為偏差事件發(fā)生的直接原因。除非有事實(shí)、數(shù)據(jù)或理論的支持，否則不應(yīng)輕易排除任何一種可能原因。

偏差的根本原因有以下幾個(gè)特征：應(yīng)是已確認(rèn)事件的來源、應(yīng)能夠被直接處理、在采取針對(duì)性措施后，能夠防止直接原因的再次發(fā)生、不對(duì)員工本身進(jìn)行指責(zé)。其中，偏差的根本原因被懷疑或認(rèn)為是人為原因造成時(shí)，應(yīng)確保工藝、管理流程或是系統(tǒng)方面可能的差錯(cuò)都得到確認(rèn)而沒有被忽視。

偏差原因調(diào)查評(píng)估還應(yīng)根據(jù)SMART原則設(shè)定合適的目標(biāo)，并確定調(diào)查的深度、調(diào)查的廣度、調(diào)查的時(shí)限以及解除應(yīng)急限制措施的時(shí)限，并與各部門達(dá)成一致。

偏差原因調(diào)查的深度是指偏差調(diào)查的深入程度。有些偏差找到的根本原因可能是人力不可抗拒的因素，如突發(fā)性的停電、停水等，或是現(xiàn)有層面或條件下沒有能力立刻解決的問題，如設(shè)備、設(shè)施的更新?lián)Q代、生產(chǎn)工藝的局限性等。這就需要偏差評(píng)估小組確定偏差調(diào)查的深度，在現(xiàn)有能力范圍內(nèi)制定糾正及預(yù)防糾正措施。

偏差原因調(diào)查的廣度是指偏差調(diào)查的范圍，是僅針對(duì)偏差發(fā)生部門進(jìn)行調(diào)查糾偏，還是需要把調(diào)查范圍擴(kuò)大到所有部門進(jìn)行排查，判斷是否需要啟動(dòng)系統(tǒng)性的糾正與預(yù)防控制措施。

由于偏差往往涉及到藥品生產(chǎn)或物料和產(chǎn)品的放行，因此偏差的調(diào)查評(píng)估應(yīng)設(shè)定相應(yīng)時(shí)限，以便偏差得到及時(shí)的處理，阻止事件進(jìn)一步產(chǎn)生不利影響。

偏差調(diào)查和評(píng)估人員還應(yīng)進(jìn)行偏差影響程度分析，在調(diào)查識(shí)別偏差根本原因的基礎(chǔ)上對(duì)偏差的影響范圍和程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并對(duì)偏差進(jìn)行分類。偏差影響的評(píng)估通常包括兩個(gè)主要方面：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響及對(duì)質(zhì)量管理體系的影響。偏差分類根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小區(qū)分，可分為重大偏差、中度偏差及次要偏差[8]。

對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響包括直接涉及的物料產(chǎn)品質(zhì)量影響及對(duì)其他間接產(chǎn)品的影響或潛在影響等。如偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響，還應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)質(zhì)量受到影響的相應(yīng)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

對(duì)質(zhì)量管理體系的影響包括對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響、對(duì)上市許可文件/注冊(cè)文件的影響及對(duì)客戶質(zhì)量協(xié)議的影響等。

在偏差評(píng)估時(shí)，偏差調(diào)查和評(píng)估人員還應(yīng)考慮偏差最初發(fā)現(xiàn)時(shí)采取的應(yīng)急處理措施的結(jié)果，為下一步的糾偏措施提供指導(dǎo)依據(jù)。

3 糾正和預(yù)防措施

糾正和預(yù)防措施包括偏差的糾正措施及預(yù)防措施，是偏差處理活動(dòng)的主要環(huán)節(jié)，它的執(zhí)行程度也決定了偏差的解決程度[9]。

糾正措施是為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格（偏差）或其他不期望情況的根源所采取的措施。常見的糾正措施包括降級(jí)、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等。

預(yù)防糾正措施是為消除潛在不合格（偏差）或其他不期望情況的原因所采取的措施。常見的預(yù)防糾正措施包括修訂文件、重新培訓(xùn)、改進(jìn)相關(guān)系統(tǒng)等。對(duì)于多次發(fā)生的同類根源偏差、重大偏差及中度偏差，偏差評(píng)估小組應(yīng)對(duì)偏差的影響情況進(jìn)行評(píng)估，如存在質(zhì)量體系缺陷，應(yīng)啟動(dòng)CAPA。

在偏差調(diào)查成員對(duì)偏差調(diào)查評(píng)估及糾偏意見總結(jié)完成后，應(yīng)根據(jù)糾偏意見制定糾正和預(yù)防措施，明確各項(xiàng)糾偏措施的責(zé)任人和執(zhí)行時(shí)限。糾正和預(yù)防措施應(yīng)得到利益相關(guān)方的支持，并與具體的措施執(zhí)行人員溝通，同時(shí)還應(yīng)評(píng)估糾正和預(yù)防措施在消除根本原因的同時(shí)是否會(huì)引入新的風(fēng)險(xiǎn)。

在偏差調(diào)查評(píng)估及制定糾偏計(jì)劃時(shí)，應(yīng)遵循SMART原則，即設(shè)定的目標(biāo)應(yīng)具體明確（specific）：明確具體的行動(dòng)項(xiàng)，而非簡(jiǎn)略的要求，確保沒有歧義；能夠衡量（measurable）：可以量化或行動(dòng)化，可被驗(yàn)證實(shí)施的情況；能夠達(dá)成（attainable）：糾偏措施可帶有挑戰(zhàn)性，但必須是可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，避免糾偏目標(biāo)過高或過低；有相關(guān)性（relevant）：糾正及預(yù)防糾正措施應(yīng)用于消除根本原因，以防止偏差的再次發(fā)生；設(shè)定時(shí)限（time-bound）：糾偏應(yīng)設(shè)定合適的完成時(shí)限，時(shí)限長(zhǎng)短與偏差的嚴(yán)重程度相關(guān)。

在糾正和預(yù)防措施執(zhí)行期間，QA或糾偏部門負(fù)責(zé)人需要跟蹤糾偏措施的實(shí)施情況，確保措施能在設(shè)定的時(shí)限內(nèi)完成。同時(shí)，在糾偏措施執(zhí)行過程中也應(yīng)收集相應(yīng)的數(shù)據(jù)和證據(jù)用于有效性評(píng)估，并建立有足夠的監(jiān)控以確保最終用戶不會(huì)受到影響。

4 糾偏結(jié)果評(píng)價(jià)

糾偏結(jié)果評(píng)價(jià)是糾正和預(yù)防措施執(zhí)行程度的評(píng)估，也是偏差處理活動(dòng)的整體評(píng)估，它是確定偏差點(diǎn)是否已糾正故障、周邊因素是否已解決問題的事件關(guān)閉環(huán)節(jié)。

QA或偏差管理部門應(yīng)跟蹤糾偏措施的完成情況，在糾偏措施全部完成或階段性完成后，組織偏差評(píng)估人員對(duì)糾偏結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)偏差糾正、預(yù)防措施的完成情況以及偏差造成的負(fù)面影響的消除情況，可根據(jù)收集的數(shù)據(jù)和證據(jù)與預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，以確認(rèn)措施是否有效。

針對(duì)偏差的糾偏措施需要較長(zhǎng)時(shí)間來完成的情況，QA或偏差處理部門應(yīng)協(xié)調(diào)偏差涉及部門，分階段對(duì)糾偏結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，監(jiān)督實(shí)施并推進(jìn)糾偏措施的完成。

5 偏差記錄（或偏差報(bào)告）

偏差記錄貫穿于整個(gè)偏差處理過程中，它是偏差處理過程的信息傳遞方式，也是偏差處理回顧的數(shù)據(jù)庫；對(duì)GMP管理審計(jì)而言，它還是偏差事件追溯的見證。

偏差記錄的內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確、完整，盡可能地詳實(shí)，以確保信息傳遞過程的完整性。偏差報(bào)告人應(yīng)至少記錄以下信息：偏差發(fā)現(xiàn)日期、發(fā)生地點(diǎn)或部門、偏差發(fā)現(xiàn)人員、偏差發(fā)現(xiàn)背景、偏差內(nèi)容描述、偏差數(shù)據(jù)以及預(yù)定要求或標(biāo)準(zhǔn)。偏差信息描述應(yīng)實(shí)事求是，清晰易懂，基于事實(shí)表明實(shí)際發(fā)生的問題是什么而不是主觀臆測(cè)感覺發(fā)生了什么，應(yīng)盡可能將偏差問題量化比較，用數(shù)據(jù)確定偏差與標(biāo)準(zhǔn)之間的差距。說明問題時(shí)可采用4W2H的方法：何人（Who），何時(shí)（When），何地（Where），做什么（What），怎么做（How），多少數(shù)量（How much）。必要時(shí)，還可用數(shù)字、圖表、圖片、附件、記錄等輔助說明偏差內(nèi)容。

6 結(jié)語

藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理過程中的偏差發(fā)生雖然不可避免、偏差調(diào)查過程雖然困難重重、偏差糾正措施雖然使相應(yīng)操作束手縛腳，但偏差的發(fā)現(xiàn)和處理過程本身就是問題和矛盾的發(fā)現(xiàn)及解決的過程，偏差點(diǎn)的糾正和類似問題的預(yù)防性改正意味著產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量管理過程的進(jìn)一步規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)整個(gè)藥品的生產(chǎn)過程改善具有決定性意義[10]。在藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的偏差處理過程中，所有人員只要本著實(shí)事求是、科學(xué)探索、知難而進(jìn)的精神，采用科學(xué)的方式和方法分析、解決問題，GMP執(zhí)行中的難點(diǎn)之一——偏差處理也一定會(huì)迎刃而解。

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