劉建軍， 谷 磊

(上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200443)

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·臨床研究·

坦索羅辛在輸尿管結(jié)石治療中對急性腎絞痛發(fā)生的預(yù)防價值

劉建軍， 谷 磊

(上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200443)

目的 評價坦索羅辛在治療輸尿管結(jié)石過程中再發(fā)絞痛及排石情況。方法 計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane database、CBMdisc、CNKI和萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索所有關(guān)于坦索羅辛治療輸尿管結(jié)石過程中發(fā)生腎絞痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，檢索時限均為建庫至2015年5月30日。同時手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)由兩人獨(dú)立進(jìn)行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入13項(xiàng)隨機(jī)對照研究研究，其中坦索羅辛組656例，對照組655例。Meta分析顯示： (1) 在腎絞痛再發(fā)生率方面： 與對照組相比，坦索羅辛組的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險明顯降低[RR=0.45,95%CI(0.31,0.65)]，其中下段及上段輸尿管絞痛發(fā)生率分別降低了57%[RR=0.43,95%CI(0.27,0.67)]和46%[RR=0.54,95%CI(0.34,0.85)]。(2) 在結(jié)石排出率方面： 與對照組相比，坦索羅辛組的結(jié)石排出率明顯增加[RR=1.67, 95%CI(1.40,1.99)]。亞組分析顯示坦索羅辛對于下段輸尿管結(jié)石的排出率增加了75%[RR=1.75, 95%CI(1.45～2.13)]，而在上段輸尿管排石率方面無明顯差異。(3) 在結(jié)石排出時間方面： 與對照組相比，坦索羅辛組的結(jié)石排出時間明顯降低[MD=-4.45, 95%CI(-5.20,-3.70)]，其中下段及上段輸尿管的排出時間分別降低3.75d[MD=-4.75, 95%CI(-5.77,-3.73)]和2.20d[MD=-3.20, 95%CI(-4.71,-1.69)]。結(jié)論 坦索羅辛有助于輸尿管結(jié)石過程中再發(fā)絞痛的預(yù)防、促進(jìn)結(jié)石排出，因原始研究數(shù)量尚少，建議臨床上審慎使用，需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT 進(jìn)一步論證。

輸尿管結(jié)石； 坦索羅辛； 腎絞痛； Meta分析

泌尿系結(jié)石患者占泌尿系疾病8%～15%，而輸尿管結(jié)石治療在泌尿外科工作中占有重要位置[1]。對于直徑<1cm的輸尿管結(jié)石，很多學(xué)者提出應(yīng)用有效的藥物療法排石和解除痛，既能簡單廣泛開展，又可明顯降低治療費(fèi)用,其中α受體阻滯劑(坦索羅辛)越來越受到重視[2]。2002年Cervenàkov I等[3]研究者發(fā)現(xiàn)坦索羅辛在治療輸尿管結(jié)石同時，腎絞痛再發(fā)比率明顯降低，考慮坦索羅辛可緩解輸尿管痙攣發(fā)生的劇烈程度，降低輸尿管壁和腎盂壁張力的張力，進(jìn)而緩解疼痛。但相關(guān)報道結(jié)果存在差異，本研究在廣泛檢索文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過對已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，綜合評價坦索羅辛對輸尿管結(jié)石治療過程中腎絞痛發(fā)生的防治效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取

每篇文獻(xiàn)由兩名評價員單獨(dú)進(jìn)行評價，提取資料，包括： 第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究區(qū)域人群、膀胱腫瘤分期、化療具體方案、新輔助化療組及對照組樣本量等。

1.2 檢索策略

以美國國立醫(yī)學(xué)圖書館數(shù)據(jù)庫網(wǎng)上檢索系統(tǒng)(Pubmed/Medline)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)和循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(Cochrane)作為國外文獻(xiàn)的主要來源，以中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普數(shù)據(jù)庫作為國內(nèi)文獻(xiàn)的主要來源，此外手工檢索相關(guān)雜志、會議論文集、學(xué)位論文匯編等。英文檢索詞包括： “Urinary Bladder Neoplasms”、“Neoadjuvant Therapy”、“Chemotherapy”、“Randomised controlled trials”中文檢索詞包括： “膀胱腫瘤”、“新輔助治療”、“化療”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。檢索年限從建庫至2012年7月，文獻(xiàn)語言為中文和英文。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 國內(nèi)外關(guān)于新輔助化療治療肌層浸潤性膀胱癌的前瞻性隨機(jī)對照研究；(2) 研究對象病理類型為浸潤性膀胱；(3) 試驗(yàn)組為新輔助化療后手術(shù)或放療，對照組單純手術(shù)或放療治療；(4) 原始文獻(xiàn)提供充足的生存資料，如死亡風(fēng)險等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 國內(nèi)外關(guān)于新輔助化療治療肌層浸潤性膀胱癌的非隨機(jī)對照研究；(2) 研究對象病理類型為非浸潤性膀胱；(3) 研究對象合并其他惡性腫瘤者或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4) 試驗(yàn)組患者入組前已接受手術(shù)或放療；(5) 不同文獻(xiàn)中多次應(yīng)用的數(shù)據(jù)，剔除早期數(shù)據(jù)，納入最新文獻(xiàn)；(6) 文摘、綜述類文獻(xiàn)。

1.5 質(zhì)量評價

例4宜興窯紫砂梅花鹿原譯：This standing beige boccaro (zisha) deer is craning its neck and holding its head up.With the additions of painted fur and white spots,it is a realistic representation.

采用改良的JADAD量表(Modified Jadad Scoring System)，共8條評價指標(biāo)，每條1分，包括隨機(jī)方法，雙盲方法，隱匿方法，隨訪失訪，基線可比性等5方面，評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，其中高質(zhì)量(A級)研究為4～8分，低質(zhì)量(B級)研究為QUADAS評分0～3分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.10軟件做Meta分析，合并效應(yīng)量前先將納入的試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，對于同質(zhì)性較好的研究(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行加權(quán)合并；對于存在異質(zhì)性的研究(P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行加權(quán)合并，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。本研究涉及計數(shù)資料，應(yīng)用比值比(odds ratio， OR)及其95%可信區(qū)間(credibility interval, CI)表示，檢驗(yàn)水平為P=0.05。對于潛在的發(fā)表偏倚，采用RevMan 5.10軟件繪制漏斗圖(funnel plot)，進(jìn)行定性分析，應(yīng)用Stata 13.0軟件計算Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)，進(jìn)行定量分析。

2 結(jié) 果

2.1 研究資料的基本特征

根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有13項(xiàng)隨機(jī)對照研究[3-15]納入本分析中，其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)10篇，發(fā)表時間為2007年至2013年，合計1311 例研究對象，其中坦索羅辛組656例，對照組655例。所有RCT試驗(yàn)組均為口服坦索羅辛0.4mg/d，試驗(yàn)時間為2周至4周。所有試驗(yàn)詳細(xì)描述了年齡、性別等基線資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，各研究基本情況及文獻(xiàn)治療評價見表1。

表1 納入相關(guān)文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表1)

2.2 腎絞痛再發(fā)生率的比較

應(yīng)用RevMan 5.10對納入數(shù)據(jù)進(jìn)行整體分析研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究結(jié)果間存在一定的異質(zhì)性(χ2=27.19,P=0.007,I2=56%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與對照組相比，坦索羅辛組的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險明顯降低[RR=0.45, 95%CI(0.31, 0.65)]。根據(jù)不同的輸尿管部位的結(jié)石，進(jìn)行亞組分析，明確不同部位結(jié)石的效果。(1) 下段輸尿管組： 11組數(shù)據(jù)間存在一定的異質(zhì)性(χ2=25.94,P=0.004,I2=61%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR=0.43，95%CI為0.27～0.67，P=0.0002，提示與對照組相比，坦索羅辛治療下段輸尿管結(jié)石的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險降低了57%；(2) 上段輸尿管組： 該亞組僅含1組數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR=0.54，95%CI為0.34～0.85，P=0.0008，提示與對照組相比，坦索羅辛治療上段輸尿管結(jié)石的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險降低了46%；(3) 未明確部位組： 該亞組僅含1組數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR=0.30，95%CI為0.09～1.03，P=0.06，提示與對照組相比，坦索羅辛組治療未明確部位的輸尿管結(jié)石的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 結(jié)石排出率的比較

2.4 結(jié)石排出時間的比較

整體異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究結(jié)果間存在一定的異質(zhì)性(χ2=26.39,P=0.0002,I2=77%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與對照組相比，坦索羅辛組的結(jié)石排出時間明顯降低[MD=-4.45,95%CI(-5.20,-3.70)]。根據(jù)不同的輸尿管部位的結(jié)石，進(jìn)行亞組分析，明確不同部位結(jié)石的效果(圖1)。(1) 下段輸尿管組： 5組數(shù)據(jù)間存在一定的異質(zhì)性(χ2=18.07,P=0.001,I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MD=-4.75，95%CI為-5.77～-3.73，P<0.00001，提示與對照組相比，坦索羅辛治療下段輸尿管結(jié)石的排出時間降低了3.75d；(2) 上段輸尿管組： 該亞組僅含1組數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MD=-3.20，95%CI為-4.71～-1.69，P<0.00001，提示與對照組相比，坦索羅辛治療上段輸尿管結(jié)石的排出時間降低了2.20d；(3) 未明確部位組： 該亞組僅含1組數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MD=-4.10，95%CI為-4.53～-3.67，P<0.00001，提示與對照組相比，坦索羅辛組治療未明確部位的輸尿管結(jié)石的排出時間降低了3.10d。

2.5 發(fā)表偏倚

圖2采用RR對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤對RR的漏斗圖來表示納入研究的發(fā)表偏倚。Y軸代表合并效應(yīng)量RR對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤，X軸代表單個研究的RR。虛斜線代表RR對數(shù)95%CI，X軸截距>1，提示采用坦索羅辛治療具有較高的排石率。漏斗圖分析提示，納入研究81.25%(13/16)位于虛斜線之內(nèi)，故存在一定的發(fā)表偏倚。

圖1 輸尿管結(jié)石治療過程中結(jié)石時間的森林圖Fig.1 Forest plot of the expulsion time for lower and upper ureteral stones

圖2 發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.2 Funnel plot of clusters around the overall estimated treatment effect

3 討 論

輸尿管結(jié)石并發(fā)腎絞痛是泌尿外科常見急癥，臨床表現(xiàn)為患者腰腹部劇烈疼痛，伴惡心、嘔吐，偶伴肉眼血尿。一般臨床上作解痙止痛、補(bǔ)液排石處理，包括保守治療和手術(shù)治療。文獻(xiàn)報道直徑 4.0～10mm 輸尿管下段結(jié)石的自然排石率為33%～57%，然而很大一部分結(jié)石不能自然排出，主要是由于輸尿管結(jié)石向下移動時刺激自主神經(jīng)，興奮輸尿管和膀胱腎上腺素能受體，導(dǎo)致輸尿管平滑肌痙攣、膀胱三角區(qū)刺激出現(xiàn)疼痛，加之輸尿管末段及其所需穿過的逼尿肌“隧道”存在很大的阻力最終導(dǎo)致結(jié)石排出困難[3]。

在腎絞痛再發(fā)生率方面，坦索羅辛組的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險降低了55%，其中坦索羅辛在降低下段及上段輸尿管結(jié)石的腎絞痛再發(fā)風(fēng)險方面效果明顯(分別為57%及46%)。排石治療過程中再發(fā)腎絞痛實(shí)際上多是輸尿管絞痛，結(jié)石在腎盂、輸尿管內(nèi)急促移動或突發(fā)嵌頓導(dǎo)致上尿路的急性梗阻，由于管腔輸尿管壁和腎盂壁張力增加，相應(yīng)部位的疼痛感受器受到刺激后引起劇烈疼痛。坦索羅辛作為一種α受體的阻滯劑，可緩解輸尿管痙攣發(fā)生的劇烈程度，降低輸尿管壁和腎盂壁張力的張力，進(jìn)而緩解疼痛[4]。

在結(jié)石排出率方面，坦索羅辛組的結(jié)石排出率增加了67%，其中下段輸尿管結(jié)石的排出率增加了75%，而在上段輸尿管結(jié)石的排出率上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。分析原因包括以下兩點(diǎn)： (1) 坦索羅辛通過高選擇性地阻滯輸尿管遠(yuǎn)端的α1A和α1D受體，α1A受體主要在前列腺、后尿道和膀胱三角區(qū)表達(dá)，α1D受體主要在膀胱逼尿肌、輸尿管下段平滑肌中表達(dá)，這兩種受體主要分布于下段輸尿管。坦索羅辛通過阻斷α1A受體，減輕了結(jié)石對下尿路的刺激癥狀，使患者尿頻、尿急、尿痛的癥狀明顯減輕；同時阻斷α1D受體，使輸尿管平滑肌松弛，緩解痙攣，有利于結(jié)石的排出。由于下段輸尿管的α1A和α1D受體明顯多于上段，故結(jié)石排出率在不同段落的輸尿管中的分布存在差異[6-10]。 (2) 同時報道上段輸尿管結(jié)石的絞痛發(fā)生率和結(jié)石排除率的文章較少，僅為納入1篇，對文章結(jié)果的解讀和判斷產(chǎn)生一定的偏倚[11-14]。

本研究通過增大樣本量，旨在提高結(jié)論的可信度，降低研究結(jié)果的不一致性，由于Meta分析只是對現(xiàn)有資料進(jìn)行綜合分析的結(jié)果，隨著新的研究資料的不斷出現(xiàn)，其結(jié)論應(yīng)加以更新，本研究有待進(jìn)一步的完善的方面包括： (1) 納入的臨床研究大多為中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)只有3篇，但中文文獻(xiàn)的研究多集中于亞洲地區(qū)，缺乏其他地區(qū)的臨床對照研究，可能會產(chǎn)生種族的偏倚[15]。(2) 國內(nèi)外相關(guān)坦索羅辛在腎絞痛發(fā)生率治療方面的文獻(xiàn)較少，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化隨機(jī)對照試驗(yàn)[16]。(3) 納入的部分文獻(xiàn)中分組方案、隨機(jī)方法不恰當(dāng)，或者未使用盲法，這一定程度會對我們分析的“腎絞痛”這一與主觀意志密切相關(guān)的指標(biāo)產(chǎn)生影響。所以還需要控制嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究以及進(jìn)一步的探索。

[1] Rivard R. Tamsulosin: ureteral stones (distal)[J]. Hosp Pharm，2015.50(1): 31-33.

[2] Tasian GE, Cost NG, Granberg CF, et al. Tamsulosin and spontaneous passage of ureteral stones in children: a multi-institutional cohort study[J]. J Urol，2014.192(2): 506-511.

[3] Cervenàkov I, Fillo J, Mardiak J, et al. Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1-blocker-Tamsulosin[J]. Int Urol Nephrol, 2002，34(1): 25-29.

[4] Aldemir M, U?gül YE, Kaygil O. Evaluation of the efficiency of tamsulosin and Rowatinex in patients with distal ureteral stones: a prospective, randomized, controlled study[J]. Int Urol Nephrol, 2011，43(1): 79-83.

[5] Yencilek F, Erturhan S, Canguven O,et al. Does tamsulosin change the management of proximally located ureteral stones?[J]. Urol Res, 2010，38(3): 195-199.

[6] 賴廣平,陳勇,包華宇,等.鹽酸坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石患者166例臨床研究[J].臨床合理用藥雜志，2013，6(4): 15-16.

[7] 王可兵,夏宏輝,李文杰,等.鹽酸坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石的臨床療效[J].海南醫(yī)學(xué)，2009，20(2): 10-12.

[8] 田景昌,趙吉波,宋秀婧,等.鹽酸坦索羅辛治療輸尿管結(jié)石的臨床研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012,33(13): 1756-1757.

[9] 龔云輝,劉澤輝,劉武,等.坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石并腎絞痛的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012，50(29): 139-140.

[10] 孫海容,黃炎松,陳少鍇,等.坦索羅辛在輸尿管下段結(jié)石輔助排石的療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012，19(15): 46-47.

[11] 高劍,宮敬.坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石的臨床分析[J].臨床泌尿外科雜志，2011，26(9): 700-701.

[12] 胡紅星,馬勝利,楊柳平,等.坦索羅辛在輸尿管下段結(jié)石輔助排石的療效[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2011，11(2): 139-142.

[13] 余帆,郭文俊,楊慎柯,等.坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石臨床療效觀察[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2010，19(13): 213-214.

[14] 蔣曉明.鹽酸坦索羅辛對輸尿管結(jié)石的輔助排石作用[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2009，24(1): 55-56.

[15] Basri C, Sinanoglu O, Mahmure U. The effect of tamsulosin on pain and clearance according to ureteral stone location after shock wave lithotripsy[J]. Curr Ther Res Clin Exp，2013，74: 33-35.

[16] Itano N, Ferlic E, Nunez-Nateras R, et al. Medical expulsive therapy in a tertiary care emergency department[J].Urology，2012，79(6): 1242-1246.

Roles of tamsulosin in relief of renal colic and clearance of ureteral calculi: a meta-analysis of randomized controlled trials

LIUJian-jun，GULei

(Dept. of Intensive Care Unit, Shibei Hospital, Zhabei Disttrict, Shanghai 200443, China)

Objective To evaluate the roles of tamsulosin in decreasing incidence of recurrent renal colic and clearance of ureteral calculi. Methods PubMed, Embase, Cochrane, CBMdisc, CNKI and Wanfang database were searched from their establishment to May 2015 for collecting randomized controlled trials (RCTs) of tamsulosin in treatment of renal colic. Meanwhile, the enrolled references from those RCTs were retrieved manually. According to inclusion and exclusion criteria, two independent researchers screened RCTs and evaluated the quality. Then, a meta-analysis was conducted with RevMan 5.3. Results Thirteen RCTs of tamsulosin in treating ureteral calculi were included for meta-analysis, in which 656 patients in tamsulosin group and 655 patients in control group were involved. The results of meta-analyses showed that: (1) Compared with control group, tamsulosin reduced risk of recurrent renal colic significantly during drug therapy of ureteral calculi[RR=0.45, 95%CI(0.31,0.65)]and the risk was decreased by 57% and 46% in lower ureteral calculi[RR=0.43, 95%CI(0.27,0.67)]and upper ureteral calculi[RR=0.54, 95%CI(0.34,0.85)], respectively. (2) Compared with control group, tamsulosin increased the clearance rate of ureteral calculi significantly[RR=1.67, 95%CI(1.40, 1.99)]. And the clearance rate of lower ureteral calculi was increased by 75%[RR=1.75, 95%CI(1.45, 2.13)], while there was no significant change for upper ureteral calculi. (3) Compared with control group, tamsulosin reduced clearance time of calculi significantly[MD=-4.45, 95%CI(-5.20,-3.70)], and the clearance time was reduced by 3.75 and 2.20 days in lower ureteral calculi[MD=-4.75, 95%CI(-5.77,-3.73)]and upper ureteral calculi[MD=-3.20, 95%CI(-4.71,-1.69)], respectively. Conclusion The current evidence demonstrates that tamsulosin can decrease the incidence of recurrent renal colic and accelerate the clearance of ureteral calculi during drug therapy of ureteral calculi. Due to a small amount of original studies, it is suggested to prescribe tamsulosin with prudence. More RCTs with higher quality and larger samples are needed.

ureteral calculi; tamsulosin; renal colic; meta-analysis

10.16118/j.1008-0392.2016.03.023

2015-05-24

劉建軍(1977—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士.E-mail： 27368388@qq.com

谷 磊.E-mail： gulei1215@163.com

R 691.4

A

1008-0392(2016)03-0112-06