吳冰

[摘要] 糖尿病腎病是由不同病因與發(fā)病機(jī)制引起的體內(nèi)胰島素不足所致的糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝障礙，而以慢性高血糖、腎小球硬化，尿蛋白量超標(biāo)為主要臨床表現(xiàn)的全身性疾病。該文僅就糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制和臨床治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病；發(fā)病機(jī)制；臨床研究

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）03（b）-0197-02

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是由于糖尿病引起的一種嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是一種常見的代謝性、循環(huán)性的全身系統(tǒng)疾病，如不及時(shí)治療，最終會(huì)導(dǎo)致終末期腎病，腎衰竭，對腎臟造成不可逆的損傷，最終形成糖尿病腎病，其發(fā)病率和危害僅次于腎小球腎炎[1-2]。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，經(jīng)過多年的臨床研究，現(xiàn)在普遍認(rèn)為DN的形成是由于糖尿病的糖代謝異常，蛋白質(zhì)代謝異常，脂肪代謝異常引起的腎臟血流動(dòng)力改變而引起的腎臟嚴(yán)重病變。據(jù)報(bào)道，2008年，中國有9 200萬糖尿病患者，此后每年以550萬人數(shù)的速度增加，2015年達(dá)到1.3億，處于糖尿病前期的患者更是高達(dá)1.6億，而血糖不正常的人超過3億。探討DN的發(fā)病機(jī)理和尋找有效的防治方法一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向，該文僅對糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理和臨床治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1 糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理及臨床研究進(jìn)展

DN的組織學(xué)病變是腎小球基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)增多，經(jīng)過多年的臨床研究，學(xué)術(shù)界一直認(rèn)為DN的發(fā)生發(fā)展是由于糖尿病患者的持續(xù)高血糖，高血脂引起血液學(xué)改變，血液動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)生成增多，最終導(dǎo)致對腎臟的不可逆損傷導(dǎo)致的嚴(yán)重病變。

1.1 糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生

糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycationend products，AGEs）的出現(xiàn)是由于糖尿病患者胰島素分泌不足導(dǎo)致的血液中血糖濃度一直維持較高水平，長時(shí)間的持續(xù)高血糖導(dǎo)致葡萄糖與血液中的蛋白、核酸、氨基酸和各種脂類等大分子物質(zhì)的游離氨基與葡萄糖、果糖等還原糖的醛基發(fā)生的縮合、重排、氧化修飾等一些列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，最終形成的穩(wěn)定化合物-AGEs，結(jié)構(gòu)多樣，在機(jī)體內(nèi)以多種形式存在[3]。形成的AGEs在機(jī)體的不同組織和器官上都有積累，成纖維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球，心肌，肝臟，它不僅直接影響各個(gè)組織器官的功能，參與疾病的產(chǎn)生，還可以通過特異性的受體結(jié)合改變蛋白質(zhì)和細(xì)胞的功能，引起病理變化。如AGEs常常吸附在腎臟上，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，基質(zhì)增寬，腎小球硬化或者間質(zhì)纖維化等腎臟病變。引起糖尿病腎病，還能導(dǎo)致糖尿病繼發(fā)的視網(wǎng)膜病變，老年性癡呆、動(dòng)脈血管粥樣硬化等嚴(yán)重疾病。許惠琴等觀察山茱萸環(huán)烯醚萜總苷（ICO）對糖化終產(chǎn)物（AGEs）培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞（GMC）形態(tài)學(xué)、細(xì)胞周期及氧化應(yīng)激的影響。結(jié)果形態(tài)學(xué)顯示，GMC在AGEs的刺激下，細(xì)胞數(shù)量明顯增多，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不甚清晰，細(xì)胞S期延長，G0/G1縮短，細(xì)胞內(nèi)SOD、GSH-Px下調(diào)，ROS、MDA上調(diào)。在系統(tǒng)中加入ICO后細(xì)胞異常增殖明顯減少，細(xì)胞形態(tài)趨于正常，使S期細(xì)胞減少，SOD、GSH-Px活力提高，ROS、MDA含量降低。ICO能對抗AGEs對GMC的損傷作用，其可能是通過抑制氧化應(yīng)激來保護(hù)GMC免受AGEs的損害，從而達(dá)到防治糖尿病腎病的目的。

1.2 活化多元醇代謝通路

人身體中的醛糖還原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇多路的開關(guān)，在正常的生理?xiàng)l件下，AR與葡萄糖結(jié)合率很低，多元醇通路處于關(guān)閉狀態(tài)。而糖尿病患者的長期高血糖狀態(tài)可以激活A(yù)R，激活狀態(tài)的AR造成體內(nèi)山梨醇的增多和NADPH的缺失，引起細(xì)胞內(nèi)肌醇濃度下降，使機(jī)體的氧化能力增提，干擾細(xì)胞正常的代謝[4]。封衛(wèi)毅等研究甲鈷胺、格列齊特及其聯(lián)合用藥對鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)功能和多元醇代謝通路的影響。聯(lián)合用藥對鏈脲佐菌素糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變有明顯保護(hù)作用，坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯提高，坐骨神經(jīng)Na+，K+ ATP酶活性增強(qiáng)，醛糖還原酶活性降低，葡萄糖含量減少，結(jié)果顯示，其聯(lián)合用藥對STZ糖尿病大鼠周圍神經(jīng)功能有明顯的保護(hù)作用，對周圍神經(jīng)組織多元醇通路增強(qiáng)有明顯的抑制作用。

1.3 蛋白激酶C活性增強(qiáng)

蛋白激酶C是體內(nèi)一組重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體的細(xì)胞、組織和器官中，參與細(xì)胞增值、分化、信號傳遞等。糖尿病患者的持續(xù)高血糖使組織細(xì)胞中的DAG增加，使蛋白激酶C被激活，增加MC的NO產(chǎn)生，使血管擴(kuò)張，腎臟血流增加，腎小球通透性增高，導(dǎo)致早期DN。王海穎等研究糖尿病大鼠腎皮質(zhì)蛋白激酶C活性的變化及牛蒡子提取物對其影響，探討牛蒡子粗粉及提取物治療糖尿病腎病的作用機(jī)制。結(jié)果表明，經(jīng)牛蒡子粗粉及提取物治療后，糖尿病大鼠尿量、腎重 體重、尿白蛋白均有明顯減少。牛蒡子提取物能降低胞膜PKC活性，起到對腎臟的保護(hù)作用。羅霞等[5]觀察AMPK基因治療對糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用并進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究，rAAV2介導(dǎo)的AMPK-CA基因治療可能通過增加糖尿病大鼠腎臟AMPK活性，抑制mTOR信號通路，緩解基質(zhì)沉積，對糖尿病大鼠腎臟起保護(hù)作用。

1.4 脂肪代謝異常

糖尿病患者除了糖代謝異常外，常常伴隨著脂肪代謝異常。DN患者早期以甘油三酯升高為主，伴隨著病情的發(fā)展，出現(xiàn)蛋白尿，出現(xiàn)TG，GC，LDL-C均顯著升高，終末期上述參數(shù)更加嚴(yán)重，并可出現(xiàn)低密度脂蛋白顯著增高的現(xiàn)象，脂肪代謝異常是指脂肪不能正常代謝，大量蓄積沉降在身體的組織器官中，對身體的器官和組織帶來損害[6]。近年來，植物多酚在預(yù)防和改善脂肪代謝紊亂等方面取得了一定進(jìn)展[7]。李斐，雷雨穎[8]研究了益氣養(yǎng)陰化瘀方辨治對糖尿病高脂血癥模型小鼠的影響性，對照組給予四氧嘧啶治療，試驗(yàn)服組給予益氣養(yǎng)陰化瘀方治療，均連續(xù)灌胃4周后觀察小鼠體質(zhì)量、FBG、CHO、TG、INS、C-P、HOMA-IR、IS差異性。結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰化瘀方可改善糖尿病高脂血癥小鼠一般體征，對糖、脂代謝紊亂和胰島素抵抗有拮抗作用。賈忠輝等比較了大黃酸和辛伐他汀對糖尿病db/db小鼠脂代謝紊亂的影響以及它們對糖尿病腎病腎臟損傷的保護(hù)作用，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，大黃酸和辛伐他汀均能夠改善2型糖尿病模型db/db小鼠的脂代謝紊亂，但二者療效無明顯差異；大黃酸在降血糖、降低尿白蛋白排泄量、穩(wěn)定腎功能的作用、減少腎小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì)增生的作用和對TGF-β、FN表達(dá)的下調(diào)作用等主要指標(biāo)都明顯強(qiáng)于辛伐他汀。大黃酸作為一種全新的降低血脂藥物，可以作為治療糖尿病腎病的候選藥物。

綜上所述，腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，氧化應(yīng)激以及遺傳學(xué)因素，都有可能引起DN的發(fā)生，雖然經(jīng)過多年的研究，但其發(fā)病機(jī)制還沒有完全闡明，該文僅僅是對近些年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，要想取得更好的治療效果，還需要對該病進(jìn)行更加深入的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周希靜. 糖尿病腎病的治療進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4（10）：559.

[2] 李敏州，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 2012， 18（22）：344-346.

[3] 周燕瓊，金成，張英. 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）形成途徑、檢測方法和抑制手段研究進(jìn)展[J].中國食品科學(xué)，2013，13（6）：175-184.

[4] 陳振宇，湯禮軍. 多元醇通路與氧化應(yīng)激在糖尿病慢性并發(fā)癥中的關(guān)系[J].西南軍醫(yī)，2014，16（3）：334-336.

[5] 羅霞，鄧玲艷，許文娟.腺苷酸活化蛋白激酶通過抑制mTOR信號通路緩解糖尿病大鼠腎臟細(xì)胞外基質(zhì)沉積[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2015（1）：45-48.

[6] 孫曉威，姜曉艷. 非酒精性脂肪肝與慢性腎臟病關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016（1）：56-58.

[7] 代燕麗， 鄒宇曉，劉凡，等. 植物多酚干預(yù)脂質(zhì)代謝紊亂作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志，2015（21）：30-35.

[8] 李斐，雷雨穎. 益氣養(yǎng)陰化瘀方辨治對糖尿病高脂血癥模型小鼠影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014（11）：39-40.

[9] 賈忠輝，劉志紅，鄭敬民，等. 大黃酸和辛伐他汀對db/db糖尿病小鼠脂代謝紊亂和腎臟保護(hù)作用的比較[J]. 腎臟病與透析移植雜志，2006（3）：38-44.

（收稿日期：2015-12-15）