馬奇天方藥業(yè)

微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)在有機(jī)藥物合成中的應(yīng)用研究

馬奇
天方藥業(yè)

在有機(jī)藥物合成領(lǐng)域，微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的應(yīng)用具有一定的優(yōu)勢(shì)。所以，了解該種反應(yīng)的應(yīng)用方法，將有利于促進(jìn)有機(jī)藥物合成技術(shù)的發(fā)展?；谶@種認(rèn)識(shí)，本文在分析微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的應(yīng)用方法及影響因素的基礎(chǔ)上，對(duì)該反應(yīng)在手性藥物和甾體藥物等有機(jī)藥物合成中的應(yīng)用問(wèn)題展開(kāi)研究，從而為關(guān)注這一話題的人們提供參考。

微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)；有機(jī)藥物；合成

引言

作為藥物化學(xué)的重要分支，微生物藥物學(xué)涉及到了分子生物學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物學(xué)和藥物化學(xué)等多門學(xué)科。近年來(lái)，隨著各門學(xué)科的發(fā)展，微生物藥物學(xué)也得到了迅速發(fā)展，從而使微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)在有機(jī)藥物合成中得到了廣泛應(yīng)用。因此，相關(guān)人員有必要對(duì)該反應(yīng)在有機(jī)藥物合成中的應(yīng)用展開(kāi)研究，以便更好的促進(jìn)微生物藥物學(xué)的發(fā)展。

1　微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的應(yīng)用分析

所謂的微生物轉(zhuǎn)化，其實(shí)就是利用生物體系為催化劑實(shí)施有機(jī)合成目的的一種合成方法。相較于傳統(tǒng)化學(xué)合成，微生物轉(zhuǎn)化可以利用細(xì)胞和酶進(jìn)行有機(jī)物合成，所以具有催化效率高、選擇性好、環(huán)境友好和反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。在應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化方法時(shí)，可以采取靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化法、孢子生物轉(zhuǎn)化法、分批培養(yǎng)轉(zhuǎn)化法、干燥細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化法、酶生物轉(zhuǎn)化法和滲透細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化法等多種方法。由于微生物是由強(qiáng)大的酶系構(gòu)成的，所以其具有高效的生物催化體系，能夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)合成難以進(jìn)行的反應(yīng)。但是，微生物轉(zhuǎn)化也將受到較多因素的制約，比如時(shí)間、轉(zhuǎn)化的酶原、酶誘導(dǎo)劑、底物和溫度等因素都會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)化率產(chǎn)生影響。因此，在應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行藥物合成時(shí)，還要做好這些因素的控制。

2　微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)在有機(jī)藥物合成中的應(yīng)用

2.1在手性藥物合成中的應(yīng)用

就現(xiàn)階段而言，手性藥物具有廣闊的發(fā)展前景。該類有機(jī)藥物會(huì)因光學(xué)活性的不同而產(chǎn)生不同的生物學(xué)活性，從而產(chǎn)生不同的藥物作用。而在手性藥物研究領(lǐng)域，利用微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行手性藥物的合成則是熱點(diǎn)研究話題。

2.1.1微生物酶催化不對(duì)稱反應(yīng)

利用微生物酶催化不對(duì)稱反應(yīng)，可以在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)手性藥物的高效合成，并且不會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染。以面包酵母細(xì)胞為例，其中將含有大量能夠催化不對(duì)稱合成反應(yīng)的酶，所以能夠進(jìn)行含有不飽和酮、脂類水解和碳碳雙鍵等底物的不對(duì)稱合成反應(yīng)。但是，利用該種反應(yīng)方法進(jìn)行手性藥物的合成，仍然存在生成的中間體光學(xué)純度和產(chǎn)率不夠高的問(wèn)題。為解決這一問(wèn)題，不少研究人員對(duì)如何改善反應(yīng)的立體選擇性、還原反應(yīng)效率和光學(xué)純度等問(wèn)題展開(kāi)了研究。而除了從反應(yīng)體系角度解決中間體產(chǎn)率和光學(xué)純度不高的問(wèn)題，還能從工藝過(guò)程角度為反應(yīng)創(chuàng)造一個(gè)良好的生理狀態(tài)條件，從而更好的促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。此外，利用不對(duì)稱反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行手性藥物的全程合成，通常只能進(jìn)行一個(gè)有機(jī)合成分子。所以，還要結(jié)合生物催化方法進(jìn)行手性藥物的全合成，并且在關(guān)鍵步驟引入手性中心，才能使反應(yīng)效率得到提高[1]。而就目前來(lái)看，在利用微生物反應(yīng)進(jìn)行手性藥物合成的研究領(lǐng)域，有關(guān)微生物酶催化多步反應(yīng)的研究還在不斷進(jìn)行。

2.1.2微生物酶催化消旋體拆分反應(yīng)

利用含有活性酶的微生物菌體作為反應(yīng)的催化劑，然后對(duì)其中的一個(gè)映體進(jìn)行選擇性轉(zhuǎn)化，則能夠通過(guò)拆分外消旋體獲得手性藥物。而利用該種微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行手性藥物的合成，能夠獲得光學(xué)純度較高的產(chǎn)物，并且反應(yīng)的立體專一性高，產(chǎn)生的副反應(yīng)較少，因此能夠?qū)崿F(xiàn)手性藥物的高效生產(chǎn)。在手性氨基酸的制備方面，該反應(yīng)就得到了有效應(yīng)用。就目前來(lái)看，進(jìn)行該反應(yīng)可以使用的酶包含了氧化還原酶、蛋白酶、轉(zhuǎn)酮酶和裂解酶等等。但是，微生物酶拆分類型并不完全取決于酶的特一性，所以酶在實(shí)際催化反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化能力和立體選擇專一性并不一定相同。因此在進(jìn)行酶的篩選時(shí)，還應(yīng)該從多種類的微生物角度考慮，并且根據(jù)酶的實(shí)際手性轉(zhuǎn)化能力進(jìn)行酶的立體拆分能力分析。此外，利用該反應(yīng)進(jìn)行手性藥物的制備的反應(yīng)體系已然開(kāi)始發(fā)生轉(zhuǎn)變，開(kāi)始從水相酶反應(yīng)體系轉(zhuǎn)向非水相酶反應(yīng)體系。在組建有機(jī)相反應(yīng)體系時(shí)，研究學(xué)者則將研究重點(diǎn)放在微生物酶參與反應(yīng)的形式上，并且對(duì)如何提高拆分反應(yīng)效率的問(wèn)題進(jìn)行了探討。

2.2在甾體藥物合成中的應(yīng)用

在甾體藥物合成方面，可以利用微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行藥物合成。從原理上來(lái)看，就是利用氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)促使甾體藥物發(fā)生羥基化反應(yīng)。就目前來(lái)看，利用微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以進(jìn)行7α，15α-二羥表雄酮的合成。而該種有機(jī)化合物為屈螺酮合成的中間體，是口服避孕藥的重要組成成分。利用亞麻刺盤孢的羥化酶系統(tǒng)，則可以使去氫表雄酮底物發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，并且生成7α，15α-二羥表雄酮。采取間接轉(zhuǎn)化方式，則能夠取得60%的轉(zhuǎn)化率，并且產(chǎn)生的副產(chǎn)物較少，有利于進(jìn)行藥物的純化和提取。此外，利用微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)也能夠合成坎利酮化合物，而該種化合物能夠用于治療心血管疾病[2]。在進(jìn)行該種藥物合成的過(guò)程中，需要利用微生物轉(zhuǎn)化完成其中關(guān)鍵的11位羥化反應(yīng)。

2.3在其他有機(jī)藥物合成中的應(yīng)用

早在上世紀(jì)50年代，微生物轉(zhuǎn)化就被應(yīng)用在有機(jī)藥物合成中。利用該反應(yīng)，能夠進(jìn)行選擇性的羥基化反應(yīng)，所以能夠?yàn)殓摅w藥物的合成提供便利。而到了60、70年代，微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)又被應(yīng)用在各種抗感染的抗生素的合成中。比如在新青霉素和頭孢霉素的合成上，就利用該反應(yīng)成功合成有效的有機(jī)藥物。而即便是同一類微生物，也可以對(duì)不同結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化[3]。同時(shí)，由于微生物中含有眾多種類的酶，所以發(fā)生的反應(yīng)也不完全相同。因此，相信隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)將在更多種類的有機(jī)藥物合成中應(yīng)用。

結(jié)論

總而言之，在第三次工業(yè)生物技術(shù)革命中，微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)是核心的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)。所以在有機(jī)藥物合成領(lǐng)域，相關(guān)研究人員還要加強(qiáng)對(duì)微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的應(yīng)用研究，以便更好的利用該技術(shù)促進(jìn)工業(yè)生物技術(shù)的發(fā)展。

[1]王美玲.氮雜環(huán)烴的微生物轉(zhuǎn)化及其在藥物合成中的潛在應(yīng)用[J].山東食品發(fā)酵,2015,04:46-49.

[2]許正宏,吳燕,李會(huì)等.甾體生物轉(zhuǎn)化技術(shù)研究的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].生物加工過(guò)程,2013,02:30-36.

[3]劉奪,張瑩,周曉等.合成生物技術(shù)生產(chǎn)甾體激素中間體的研究展望[J].生命科學(xué),2013,10:958-965.