喬向勇，劉艷玲天方藥業(yè)

化學合成的復雜天然改構藥物艾日布林研究

喬向勇，劉艷玲
天方藥業(yè)

新藥物的研發(fā)涉及到科學研究、技術創(chuàng)新和醫(yī)療效果等多維科技活動，不同藥物都有著自身的研發(fā)軌跡。對于艾日布林來說，其是通過復雜天然活性物質(zhì)的改構而生成的一種抗腫瘤藥物，研發(fā)的過程中，在化學合成和分子設計兩個方面都面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)?；谝陨?，本文從軟海綿素B概述入手，

化學合成；天然改構藥物；艾日布林；軟海綿素B

前言

艾日布林是海洋天然產(chǎn)物Halichondrin B（軟海綿素B）的類似物。軟海綿素B是1986年從海綿Halichondria okadai中分離出來的具有抗癌活性的天然產(chǎn)物。在哈佛大學的Y Kishi研究小組對軟海綿素B的全合成研究中，發(fā)現(xiàn)了比軟海綿素B結構簡單，藥效更好的艾日布林。下面簡要研究化學合成的復雜天然改構藥物艾日布林。

1　軟海綿素B概述

軟海綿素B源自海綿，是從海綿中分離出的一種聚醚大環(huán)內(nèi)酯，軟海綿素B是一種坦然產(chǎn)物，其只含有C、H、O三種元素。經(jīng)過生物實驗證明，軟海綿素B對于小鼠體內(nèi)外癌細胞有著較強的抑制作用。軟海綿素B最初從稀缺海綿中分離提取，之后的研究發(fā)現(xiàn)，從常見海綿中也能夠分理處軟海綿素B，軟海綿素B的出現(xiàn)有效緩解了抗癌機制研究的樣品來源不足的問題。

1.1抗癌機制

美國腫瘤研究所對癌細胞系進行了活性評價研究，其選擇了60個癌細胞系，發(fā)現(xiàn)軟海綿素B的抗細胞增殖作用與抗微管蛋白藥物相類似，但在生化機制方面還存在著一定的區(qū)別。軟海綿素B對微管蛋白的解聚有著抑制作用，相較于其他抑制劑來說，軟海綿素B在結合位點和作用機制上有著一定的差異性，與其他作用于微管蛋白上的藥物不同，軟海綿素能夠較少的產(chǎn)生交叉耐藥作用。

1.2結構特征

軟海綿素B主要由兩部分結構組成，分別是大環(huán)內(nèi)酯和聚醚，軟海綿素的分子式為C61H88O36,其含有手性碳原子32個，含有大環(huán)內(nèi)酯32個，含有聚醚片段共18個，在C29和C30上，大環(huán)內(nèi)酯和聚醚相連。在C30連接點上主要是內(nèi)酯，一旦發(fā)生水解作用，其并環(huán)結構會打開，構象會產(chǎn)生一定的變化，從而導致功能集團的空間位置也出現(xiàn)了一定的變化。

2　軟海綿素B簡化物合成

艾日布林的研制成功與軟海綿素B的全合成研究息息相關，開始軟海綿素的合成路線合成的樣品只是微克級別的，Eisei公司則對軟海綿素B的全合成方法進行了優(yōu)化，在優(yōu)化之后，能夠合成g級別的樣品，這就能夠為軟海綿素B的相關藥理研究提供必要的樣品量。而在之后的工藝研究中，實現(xiàn)了臨床研究，在艾日布林成功上市之后，實現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)，通過小分子化合物經(jīng)過有機合成制備出了艾日布林。

3　艾日布林的全合成

艾日布林是迄今為止用純化學合成方法研制生成的結構最復雜的藥物，艾日布林分子中含有19個手性碳原子，通過工業(yè)原料經(jīng)過六十二步反應合成。之后醉著Kishi等人的研究以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學的推動，艾日布林的合成很好的處理率風險、時間以及投入三者的關系，下面對艾日布林的全合成反應室進行分析，以此來對艾日布林的復雜性進行展示。

3.1C1-C13合成分析

在手性配體誘導下，L-甘露糖酸-γ-內(nèi)酯會發(fā)生C-丙基化合成、邁克爾加成環(huán)合合成等多部合成過程，C1的羥酸甲酯成醛基經(jīng)過二異丁基鋁氫的還原會合成C1-C13的片段，從而完成C1-C13片段的合成。

3.2C14-C21合成分析

L-（+）-赤蘚酮糖經(jīng)過五步反應之后會生成溴丙烯化合物，溴丙烯化合物受到羥基保護，在鋅粉存在的條件下，溴丙烯化合物會與醛產(chǎn)生縮合反應，縮合為仲醇，仲醇在Swern氧化作用下和立體選擇性還原作用下，經(jīng)過散步反應就能夠合成C14-C21片段，此片段為四氫呋喃甲醛片段，從而完成C14-C21片段的合成。

3.3C22-C26合成分析

羥甲基丁內(nèi)酯在Kishi合成下，經(jīng)過多個步驟的反應會生成酮基磷酸酯，此酮基磷酸酯能夠生成C22-C26片段，從而完成C22-C26片段的合成。

3.4C14-C26合成分析

四氫呋喃甲醛化合物種包含C14-C21，其與包含C22-C26片段的酮基磷酸酯在Kishi合成下，經(jīng)過多個步驟的化學反應會生成一個中間體，此中間體中含有C14-C26片段，從而完成C14-C26片段的合成。

3.5C27-C35合成分析

C27-C35片段中含有9個碳原子，其合成主要通過兩個簡單原料來完成，丁炔醇經(jīng)過五步化學反應之后會生成待開環(huán)的環(huán)氧化合物，此環(huán)氧化合物中包含C27-C30a片段，丁三醇經(jīng)過四步化學反應則會合成戊炔二醇，戊炔二醇中含有C31-C35片段，C27-C30a片段和C31-C35片段在正丁鋰活化作用下和Lewis酸催化偶聯(lián)作用下會得到炔醇，炔烴的一部分會氫化還原和甲烷磺?；饔孟拢瑫杀涣u基保護的四氫呋喃乙醛化合物，此化合物中包含C27-C35片段，從而實現(xiàn)C27-C35片段的合成。

3.6C14-C35合成分析

C14-C26片段碘代乙烯化合物與C27-C35片段四氫呋喃乙醛化合物發(fā)生偶聯(lián)反應，生成差向異構體混合物，其中C27的構型比例為3/1，經(jīng)過單柱色譜分離。C30a羥基經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)變會生成苯磺?；瑢14中的新戊酰保護基進行去除處理，此時會得到C14-C35片段中間體，合成此片段中間體共需要59步反應。

3.7艾日布林的合成分析

艾日布林的合成就是將C1-C13片段與C14-C35片段連接的過程，兩個片段的中間體經(jīng)過三步反應之后生成的產(chǎn)物在一定條件下發(fā)生大環(huán)合環(huán)，丙烯在氧化作用下會生成烯酮，之后經(jīng)過邁克爾加成能夠形成二醇，二醇為籠狀結構，將籠狀結構的二醇經(jīng)過甲磺酸酐酯化，之后用氫氧化銨處理，從而得到氨基的最終目標物，此最終目標物會與甲磺酸生成鹽，從而得到甲磺酸艾日布林，實現(xiàn)艾日布林的合成。

4　甲磺酸艾日布林的品種特點

甲磺酸艾日布林是第一個用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的單化療藥物，其能夠改善患者的總生存期，甲磺酸艾日布林能夠單獨進行化療從而治療各種癌癥，其也可以與其他化療藥物聯(lián)合使用來治療各種癌癥，例如胰腺癌、頭頸癌、膀胱癌等。甲磺酸艾日布林對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療作用十分顯著，在后期開發(fā)的過程中，其適應癥廣泛，應用價值較高。

結論

綜上所述，本文從軟海綿素B概述入手，分析了艾日布林的合成，并探討了甲磺酸艾日布林的品種特點，旨在為相關研究提供參考。

[1]郭宗儒.化學合成的復雜天然改構藥物艾日布林[J].藥學學報,2015,v.5009:1197-1202.

[2]賈振亞,胡夕春,傅鳳鳴,張劍,王碧蕓.艾日布林誘發(fā)毛細血管滲漏綜合征1例[J].中國癌癥雜志,2016,v.26;No.19702:198-200.