皮紅泉　李德華　盧盛祥　王蔚浩　鄧樂(lè)華

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心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白和D-二聚體及高敏肌鈣蛋白T在急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期診斷中的應(yīng)用

皮紅泉1★李德華1盧盛祥1王蔚浩2鄧樂(lè)華2

［摘要］目的探討心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（human heart-type fatty acid-binding protein，h-FABP）、D-二聚體（D-dimer）及超敏肌鈣蛋白T（high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTn T）對(duì)急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的早期診斷價(jià)值。方法收集2014年3月至2015年5月東莞市常平醫(yī)院急診科157例胸痛患者、50名健康體檢者（健康對(duì)照組）的靜脈血，分離得血清及血漿。測(cè)定所有研究標(biāo)本的h-FABP、D-二聚體和hs-cTn T。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果ACS患者中的不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina，UA）組、非ST段抬高心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）組、ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）組血清h-FABP水平、血漿D-二聚體水平、血清hs-cTn T水平均高于非缺血性胸痛（non-ischemic chest pain，NICP）組和健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。胸痛3 h以內(nèi)組和3～6 h組ACS患者血清h-FABP水平均高于健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。胸痛3～6 h組ACS患者血漿D-二聚體、血清hs-cTn T水平均高于健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。單獨(dú)應(yīng)用h-FABP診斷ACS（胸痛3～6 h）的敏感度為87.07%，特異度為73.62%，準(zhǔn)確性為82.03%。h-FABP、D-二聚體及hs-cTn T聯(lián)合應(yīng)用診斷ACS（胸痛3～6 h）的敏感度為97.41%，特異度為59.22%，準(zhǔn)確性為87.65%。結(jié)論血清h-FABP是ACS發(fā)病早期心肌缺血的敏感指標(biāo)，優(yōu)于hs-cTn T和血漿D-二聚體對(duì)ACS發(fā)病早期的心肌缺血診斷作用。聯(lián)合檢測(cè)h-FABP、D-二聚體及hs-cTn T可提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，對(duì)指導(dǎo)臨床早期診斷ACS有一定價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］急性冠狀動(dòng)脈綜合征；心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白；D-二聚體；高敏肌鈣蛋白T

★通訊作者：皮紅泉，E-mail：765226306@qq.com

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是在冠狀動(dòng)脈粥樣病變的病理基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈血管痙攣、局部血栓形成，造成心肌的缺血損害和壞死，導(dǎo)致ACS。心肌缺血是ACS常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制，及早診斷心肌缺血并及時(shí)治療，有助于降低心肌梗死的發(fā)生率。目前ACS臨床診斷主要依靠臨床癥狀、心電圖和傳統(tǒng)的生化標(biāo)志物，如血清高敏肌鈣蛋白T（hs-cTn T）、肌酸激酶同工酶CK-MB、肌紅蛋白等。但hs-cTn T和CK-MB是在心肌組織壞死后釋放入血，才能被檢測(cè)出，不利于在ACS早期心肌損傷可逆階段做出診斷；肌紅蛋白雖然在ACS早期出現(xiàn)，但是其特異性較差，其升高不能診斷ACS。最近發(fā)現(xiàn)，心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（human heart-type fatty acid-binding protein，h-FABP）是反映心肌缺血的一個(gè)敏感和早期的生化標(biāo)志物，對(duì)急性胸痛患者的心肌缺血診斷具有高度敏感性［1］。D-二聚體能反映凝血酶和纖溶酶活性，其濃度升高可作為體內(nèi)新鮮血栓形成的標(biāo)志，有人認(rèn)為D-二聚體與冠狀動(dòng)脈損傷的數(shù)目及病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為冠狀動(dòng)脈事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。本研究通過(guò)測(cè)定以胸痛就診患者的h-FABP、D-二聚體和hs-cTn T水平變化，探討三者單獨(dú)應(yīng)用與聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ACS早期診斷的應(yīng)用價(jià)值。

1　材料與方法

1.1對(duì)象

1.1.1對(duì)象

選取2014年3月至2015年5月東莞市常平醫(yī)院急診科胸痛就診患者157例，男性85例，女性72例，年齡在42～68歲之間，平均年齡（55±13）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸痛發(fā)作6 h以內(nèi)；（2）血清白蛋白在35～55 g/L之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、急性腎功能衰竭、急性腦血管病、惡性腫瘤、胃部疾病、肺栓塞、自身免疫性疾病、急慢性傳染病等。選取同期本院體檢科50名健康體檢者作為對(duì)照組，男25名，女25名，年齡在40～68歲之間，平均年齡（54± 13）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，入選者均簽署知情同意書(shū)。胸痛患者與健康對(duì)照組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.1.2病例分組

依據(jù)臨床診斷將入選患者分為非缺血性胸痛（non-ischemic chest pain，NICP）組41例和ACS組116例［其中不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina，UA）亞組62例、非ST段抬高心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）亞組28例、ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）亞組26例］。臨床確診ACS的標(biāo)準(zhǔn)參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)2011年急性心肌梗死診斷和治療指南》、《2007年歐洲心臟病學(xué)會(huì)非ST段持續(xù)性抬高急性冠脈綜合征處理指南》［3-4］。

按胸痛發(fā)作至采血時(shí)間窗將入選患者分為3 h以內(nèi)組76例，其中NICP 20例，ACS 56例（UA 35例、NSTEMI 11例、STEMI 10例）；3～6 h組81例，其中NICP組21例，ACS組60例（UA 27例、NSTEMI 17例、STEMI 16例）。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集

胸痛患者于就診時(shí)即刻采集靜脈血5 mL，健康對(duì)照組于體檢時(shí)空腹采血，分裝2管，一管用枸櫞酸鈉抗凝，離心分離血漿，待檢血中D-二聚體；一管不加抗凝劑，離心分離血清，待檢血清hs-cTn T及h-FABP，剩余血清于-80℃保存。

1.2.2檢測(cè)方法

h-FABP測(cè)定采用寧波美康生物科技有限公司提供的h-FABP試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，檢測(cè)方法為乳膠增強(qiáng)免疫比濁法。血漿D-二聚體檢測(cè)采用法國(guó)STA Compact全自動(dòng)血凝儀。血清hs-cTn T檢測(cè)采用德國(guó)羅氏2010電化學(xué)發(fā)光儀。D-二聚體、hs-cTn T檢測(cè)采用原裝配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

1.2.3結(jié)果判斷

h-FABP診斷ACS最佳截值取值為＞7.0 ng/ mL，D-二聚體＞0.5 mg/L，hs-cTn T＞100 ng/L時(shí)為陽(yáng)性，反之為陰性。其中任一指標(biāo)結(jié)果為陽(yáng)性則聯(lián)合診斷結(jié)果即為陽(yáng)性，所有指標(biāo)均為陰性則聯(lián)合診斷結(jié)果為陰性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。h-FABP、D-二聚體、hs-cTn T為正態(tài)分布數(shù)據(jù)，采用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。檢測(cè)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ACS檢驗(yàn)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1ACS和NICP組患者血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平的變化

入選的157例患者中，臨床最后確診為ACS患者116例，其中h-FABP（+）101例，D-二聚體（+）30例，hs-cTn T（+）21例；臨床最后確診為NICP者41例，其中h-FABP（-）者33例，h-FABP（+）者8例。

UA、NSTEMI、STEMI亞組患者血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平均高于健康對(duì)照組和NICP組（P均＜0.05）。NICP組患者與健康對(duì)照組相比，血漿D-二聚體水平升高（P＜0.05），血清h-FABP和hs-cTn T水平雖然有差異但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　患者組與健康對(duì)照組間血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 1　The levels of serum h-FABP，the hs-cTn T and D-dimer were compared between the patients and healthy controls（±s）

表1　患者組與健康對(duì)照組間血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 1　The levels of serum h-FABP，the hs-cTn T and D-dimer were compared between the patients and healthy controls（±s）

ah-FABP、D-二聚體和hs-cTn T與健康對(duì)照組比較，UA組q值分別為4.39、4.06、4.01，NSTEMI組q值分別為4.02、4.09、4.20，STEMI組q值分別為4.19、3.53、3.99，P均＜0.05；bh-FABP、D-二聚體和hs-cTn T與NICP組比較，UA組q值分別為3.59、3.57、3.86，NSTEMI組q值分別為3.49、3.82、4.23，STEMI組q值分別為4.27、3.85、3.79，P均＜0.05

組別健康對(duì)照組NICP組ACS組UA亞組NSTEMI亞組STEMI亞組F值P值例數(shù)50 41 116 62 28 26 h-FABP（ng/mL）2.96±0.58 3.58±0.67 31.35±22.88ab32.79±22.71ab29.85±21.76ab3.825 0.001 D-二聚體（mg/L）0.251±0.053 0.332±0.085 0.527±0.136ab0.569±0.175ab0.766±0.102ab3.572 0.003 hs-cTn T（ng/L）18±15 29±22 95±29ab88±30ab87±19ab3.682 0.002

2.2不同胸痛時(shí)間ACS患者血清h-FABP、hscTn T和血漿D-二聚體水平的變化

胸痛時(shí)間3 h以內(nèi)組ACS患者血清h-FABP水平高于健康對(duì)照組、NICP組（P＜0.05）。血漿D-二聚體和hs-cTn T水平與健康對(duì)照組、NICP組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胸痛時(shí)間3～6 h組ACS患者血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平均高于健康對(duì)照組、NICP組（P＜0.05）。具體結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ACS的診斷效能

在胸痛發(fā)作（3～6 h）時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用h-FABP診斷ACS的敏感度87.07%，特異度73.62%，準(zhǔn)確性82.03%，大于D-二聚體或hs-cTn T單獨(dú)應(yīng)用診斷ACS敏 感 度（25.86%，18.97%）和 準(zhǔn) 確 性（37.12%，39.02%），但特異度低于 hs-cTn T 91.15%。h-FABP、D-二聚體聯(lián)合應(yīng)用敏感度95.69%、特異度62.03%、準(zhǔn)確性85.29%；h-FABP與hs-cTn T聯(lián)合應(yīng)用敏感度90.52%、特異度68.22%、準(zhǔn)確性84.58%；h-FABP、D-二聚體、hs-cTn T聯(lián)合應(yīng)用診斷ACS的敏感度97.41%，特異度59.22%，準(zhǔn)確性87.65%；血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平2項(xiàng)或3項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用敏感度、特異度、準(zhǔn)確性大于任何一項(xiàng)單獨(dú)應(yīng)用。結(jié)果見(jiàn)表3。

表2　不同胸痛時(shí)間ACS、NICP患者與健康對(duì)照組血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 2　Levels of serum h-FABP，hs-cTn T and plasma D-dimer in patients with ACS，NICP during different time stages of chest pain and healthy controls（±s）

表2　不同胸痛時(shí)間ACS、NICP患者與健康對(duì)照組血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 2　Levels of serum h-FABP，hs-cTn T and plasma D-dimer in patients with ACS，NICP during different time stages of chest pain and healthy controls（±s）

ah-FABP水平3 h以內(nèi)組和3～6 h組與健康對(duì)照組、NICP組比較q值分別為4.02、3.60，D-二聚體水平和hs-cTn T 3～6 h組與健康對(duì)照組、NICP組比較q值分別為4.18、3.77，P＜0.05。

組別胸痛＜3 h組胸痛3～6 h組NICP組健康對(duì)照組F值P值例數(shù)76 81 41 50 h-FABP（ng/mL）33.58±20.36a65.35±23.71a3.58±0.67 2.96±0.58 3.675 0.003 D-二聚體（mg/L）0.352±0.069 0.759±0.204a0.332±0.085 0.251±0.053 2.998 0.005 hs-cTn T（ng/L）20±17 93±28a29±22 18±15 3.526 0.004

表3　血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ACS診斷效能Table 3　Serum levels of h-FABP，the hs-cTn T and plasma D-dimer were used alone or in combination in the diagnosis of ACS

3　討論

ACS患者發(fā)病急、病情進(jìn)展快、死亡率高，在心肌缺血胸痛發(fā)作早期及時(shí)明確診斷、并積極干預(yù)和治療，對(duì)逆轉(zhuǎn)病情、挽救頻死心肌至關(guān)重要。

h-FABP是1972年被英國(guó)Oeker等發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，是心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白。心肌缺血性損傷出現(xiàn)后，h-FABP可以早在胸痛發(fā)作后1～3 h在血液中被發(fā)現(xiàn)，6～8 h達(dá)到峰值而且血漿水平在24～30 h內(nèi)恢復(fù)正常［5-6］。h-FABP是由132個(gè)氨基酸組成，分子量為15 KDa，h-FABP基因位于染色體Ⅰ上。h-FABP是心臟最豐富的蛋白質(zhì)之一，具有高度心臟特異性，但在心臟以外的組織中也有低濃度表達(dá)［7］。

短時(shí)間的心肌缺血不會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死，ACS患者長(zhǎng)期心肌缺血會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的壞死，與細(xì)胞壞死相關(guān)的標(biāo)志物如CK-MB、肌紅蛋白、肌鈣蛋白等就會(huì)升高。h-FABP反映的是實(shí)質(zhì)性細(xì)胞壞死之前的一種變化，可以在不可逆損傷出現(xiàn)之前檢測(cè)到心肌缺血狀態(tài)，因此其作為心肌缺血的早期生化標(biāo)志物，可大大提高對(duì)心肌肌鈣蛋白和心電圖陰性的ACS的診斷率［8］。賈紅龍［9］研究認(rèn)為，h-FABP是診斷缺血性胸痛的敏感指標(biāo)，檢測(cè)h-FABP可標(biāo)志一種亞臨床缺血狀態(tài)，與傳統(tǒng)檢驗(yàn)手段相比，對(duì)疾病的診斷具有早預(yù)知、早發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)。

h-FABP可檢測(cè)心肌缺血細(xì)胞壞死之前的狀態(tài)，此時(shí)采取及時(shí)治療措施可以預(yù)防心肌細(xì)胞壞死［10］。本研究通過(guò)對(duì)ACS組和NICP組患者h(yuǎn)-FABP水平進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，ACS胸痛患者h(yuǎn)-FABP水平高于NICP胸痛患者，胸痛發(fā)作小于3 h血中濃度即有明顯增高，h-FABP水平顯著高于健康對(duì)照組，血清hs-cTn T和血漿D-二聚體水平變化不明顯，表明h-FABP在早期診斷ACS患者缺血方面明顯優(yōu)于hs-cTn T和血漿D-二聚體。由此可見(jiàn)，h-FABP在診斷ACS患者心肌缺血早期更有意義［11-12］。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白及其特異性降解產(chǎn)物，D-二聚體的改變可能提示早期存在微循環(huán)血栓形成和繼發(fā)性纖溶的改變。出現(xiàn)ACS時(shí)，血管內(nèi)斑塊破裂出血，斑塊下膠原和脂肪暴露，血小板黏附活化并聚集，形成微小血栓，可導(dǎo)致D-二聚體濃度升高。吳梅君［13］研究表明在老年冠心病中，D-二聚體可能參與了冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生。趙勇等［14］探討了ACS患者血中D-二聚體與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性，結(jié)論提示血漿中D-二聚體與冠狀動(dòng)脈病變程度及斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。本研究表明，ACS患者中血漿D-二聚體水平明顯高于NICP組和正常對(duì)照組，胸痛3～6 h組血漿D-二聚體水平明顯高于3 h以內(nèi)組，提示D-二聚體水平與冠狀動(dòng)脈病變程度及病情變化密切相關(guān)，對(duì)判斷冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有一定的臨床參考價(jià)值。

hs-cTn T檢測(cè)應(yīng)用于臨床大大提高了ACS診斷的特異性和準(zhǔn)確性。肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞特有的調(diào)節(jié)蛋白，具有獨(dú)特的抗原表位，心肌特異度較高，其檢測(cè)不受骨骼肌損傷的影響。但其在血清中出現(xiàn)較晚（3～6 h之后），往往hs-cTn T升高時(shí)心肌細(xì)胞已經(jīng)受到不可逆的損傷，其敏感性有待進(jìn)一步提高。

項(xiàng)目聯(lián)合檢測(cè)可以提高疾病的診斷效率。崔麗艷等［15］研究聯(lián)合檢測(cè)心型脂肪酸結(jié)合蛋白和缺血修飾白蛋白可能提高肌鈣蛋白T未增高的ACS患者的診斷率，但是缺血修飾白蛋白檢測(cè)比較復(fù)雜，不易普及，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用。本研究顯示h-FABP單獨(dú)診斷ACS的敏感性和準(zhǔn)確性大于D-二聚體或hs-cTn T單獨(dú)應(yīng)用診斷ACS敏感度和準(zhǔn)確性，但特異性低于hs-cTn T。D-二聚體和hs-cTn T聯(lián)合檢測(cè)診斷ACS特異性雖然很高但敏感度低，對(duì)臨床的早期診斷不能提供有意義的幫助。血清h-FABP、D-二聚體及血清hs-cTn T水平2項(xiàng)或3項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用敏感性、特異性、準(zhǔn)確性大于任何一項(xiàng)單獨(dú)應(yīng)用，可以有助于ACS患者在心肌缺血的早期階段被發(fā)現(xiàn)，對(duì)臨床及時(shí)診斷及時(shí)治療和觀察病情發(fā)展有很大指導(dǎo)意義。

綜上所述，h-FABP是急性心肌缺血的生化標(biāo)志物，對(duì)ACS發(fā)病早期的心肌缺血具有早預(yù)知、早發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)，優(yōu)于hs-cTn T和血漿D-二聚體對(duì)ACS的診斷作用。D-二聚體水平對(duì)判斷冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有一定的臨床意義。聯(lián)合檢測(cè)h-FABP、D-二聚體及hs-cTn T，可以提高診斷的敏感度和特異性，對(duì)ACS的早期診斷有一定價(jià)值。

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Human heart-type fatty acid-binding protein，D-dimer and High-sensitive cardiac troponin T in the early diagnosis of acute coronary syndrome

PI Hongquan1★，LI Dehua1，LUShengxiang1，WANG Weihao2，DENG Lehua2
（1.Department of Clinical Laboratory，Dongguan City Changping Hospital，Dongguan，Guangdong，China，523573；2.Department of Cardiology，Dongguan City Changping Hospital，Dongguan，Guangdong，China，523573）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the value of early diagnosis of human heart-type fatty acidbinding protein（h-FABP），D-dimerand high-sensitive cardiac troponin T（hs-cTn T）in acute coronary syndrome（ACS）.MethodsAll 157 blood samples of patients with chest pain in the emergency department of the Dongguan City Changping Hospital were selected.50 healthy individuals were selected as the control group.h-FABP，D-dimer and hs-cTn T were measured in all the specimens.All the experimental data were statistically processed by SPSS 13.0 statistical software.ResultsThe levels of h-FABP，D-dimer，hs-cTn T in the ACS group，which includes the unstable angina（UA）group，non-ST-elevation myocardial infarction（NSTEMI）group，and ST-elevation myocardial infarction（STEMI）group，were significantly higher than those of the non-ischemic chest pain（NICP）group and control group.There were significant differences between the ACS group and the NICP group and the control group（P=0.002）.The levels of h-FABP in the ACS group between 3 to 6 h，were significantly higher than that of the controls（P=0.003）.The levels of D-dimer and the hs-cTn T in the group between 3 to 6 h were significantly higher than those of the controls（P= 0.005）.The sensitivity，specificity and accuracy was 87.07%，73.62%and 82.03%of the h-FABP in a separate diagnosis of ACS（chest pain for 3～6 h），but the sensitivity，specificity and accuracy were 97.41%，59.22% and 87.65%of the h-FABP，D-dimer and the hs-cTn T with the affiliation diagnosis（Chest pain for 3～6 h）. ConclusionThe serum h-FABP is a more sensitive indicator of ACS in early myocardial ischemia than hs-cTn T and plasma D-dimer.Serum h-FABP in combination with D-dimer and hs-cTn T could improve sensitivity and accuracy，which are valuable to guide clinical diagnosis of ACS in early stages.

［KEY WORDS］Acute coronary syndrome；Human heart-type fatty acid-binding protein；D-dimer；High-sensitive cardiac troponin T

作者單位：1.廣東省東莞市常平醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東，東莞523573 2.廣東省東莞市常平醫(yī)院心內(nèi)科，廣東，東莞523573