王軍，池永學(xué)

延邊大學(xué)

支氣管哮喘氣道炎癥的發(fā)病機(jī)制的研究

王軍，池永學(xué)

延邊大學(xué)

氣道慢性炎癥是哮喘發(fā)作及反復(fù)的病理學(xué)的一個(gè)主要機(jī)制。無論速發(fā)型，還是遲發(fā)型哮喘，甚至雙相型哮喘，病理生理學(xué)上均表現(xiàn)為多種炎癥細(xì)胞相互作用并分泌多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，進(jìn)而在氣道浸潤和聚集。正是炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子相互作用，才造成氣道炎癥的持續(xù)狀態(tài)。

氣道炎癥；炎癥細(xì)胞；炎性介質(zhì)；細(xì)胞因子；相互作用

支氣管哮喘是異質(zhì)性慢性病，嚴(yán)重危害了人體健康，全球大約3億患者[1]。支氣管哮喘屬I型變態(tài)反應(yīng)，是異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為不同程度氣道痙攣、氣道高反應(yīng)性、粘液分泌及慢性炎癥。正是氣道慢性炎癥，才促成氣道高反應(yīng)性，即病理生理上廣泛可變的可逆氣流受限，臨床以喘息、氣促、胸悶及咳嗽為主癥，且癥狀間反復(fù)交替發(fā)作，在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，但是不同的是多數(shù)患者自行緩解或經(jīng)治療后緩解。本文就氣道炎癥相關(guān)炎癥細(xì)胞、介質(zhì)及因子在氣道炎癥中的相互作用等加以說明。

1.樹突狀細(xì)胞（DCs）

1.1 研究如，樹突細(xì)胞是目前已知功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，在哮喘發(fā)生及發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。DC發(fā)出信號(hào)，貳微生物、致敏原和氣道組織微環(huán)境極其敏感，并誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為輔助T細(xì)胞。且因DC的高效攝取、加工處理即呈遞氣道吸入抗原的強(qiáng)大作用，使T細(xì)胞快速建立細(xì)胞記憶和耐受，對維持免疫應(yīng)答起主導(dǎo)作用。

1.2 研究表明，過敏性疾病的患者和正常人表達(dá)和分化的DC有明顯區(qū)別[2]，針對多種特異性炎癥刺激（包括CCR7、CCR8和CCRL2等），DC從外周循環(huán)聚集到呼吸道粘膜，形成密集網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并攝取加工相關(guān)抗原，遷移到各淋巴器官，接觸T細(xì)胞，刺激免疫應(yīng)答。

1.3 呼吸道DCs是未成熟的，表達(dá)低水平MHCII，產(chǎn)生IL-10及極少量IL-12，活化CD4+T細(xì)胞。CD4+T活化后分化成Th2，引起過敏性哮喘。低親和力DCs被低劑量抗原誘導(dǎo)，并和T細(xì)胞相互作用，這才利于Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答。DC在小兒哮喘的發(fā)病機(jī)理中起重要的作用，因哮喘患兒可通過DC進(jìn)行差異性表達(dá)CD40、CD86及HLA-DR等協(xié)調(diào)刺激分子，從而提高激活T淋巴細(xì)胞的作用。

1.4 氣道上皮細(xì)胞分泌的介質(zhì)（如IL-25，IL-33，TSLP和GMGSF）也可以刺激DCs并將其活化，并聚集嗜酸性粒細(xì)胞。

2.氣道上皮細(xì)胞

2.1 氣道上皮細(xì)胞可啟動(dòng)哮喘氣道炎反應(yīng)并使之持久化，不僅保護(hù)組織免受外界侵害，而且在炎癥反應(yīng)中起重要作用。哮喘患者氣道上皮細(xì)胞脫落，隨后修復(fù)，并反復(fù)發(fā)生脫落-重建；而此誘發(fā)了白細(xì)胞在上皮細(xì)胞層的積聚和網(wǎng)狀基底膜的增厚。雖然中性粒細(xì)胞、嗜酸性酸粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞損傷，但也有益：在無完整上皮時(shí)，二者存在利于增強(qiáng)防御，釋放趨化因子及增殖因子，并促進(jìn)上皮再生。

2.2 復(fù)雜的細(xì)胞因子和趨化因子重要來源[3]是呼吸道上皮細(xì)胞，受刺激能合成及分泌多種介質(zhì)，包括IL-8、IL-6、GM-CSF、TNF-α、MIP、MCP、RANTES。其中IL-8是中性粒細(xì)胞趨化因子，重癥哮喘或哮喘的加重狀態(tài)與其關(guān)系密切；IL-6參與T細(xì)胞活化，并誘導(dǎo)B細(xì)胞終未分化及免疫球蛋白的產(chǎn)生；GM-CSF、RANTES是嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，并且RANTES還促使記憶T細(xì)胞向氣道遷移，選擇吸引CD4+T細(xì)胞；MIP、MCP能趨化單核、嗜酸粒和嗜堿粒細(xì)胞，使B細(xì)胞等增殖。

2.3 此外，氣道上皮細(xì)胞還表達(dá)ICAM-1。研究說，哮喘患者上皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)上調(diào)顯著，且中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等跨越血管內(nèi)皮細(xì)胞向氣道遷移的過程中ICAM-1起重要作用。鼻病毒是一些哮喘兒童發(fā)作的誘因，故ICAM-1作為多數(shù)鼻病毒的受體，被認(rèn)為哮喘時(shí)ICAM-1的上調(diào)可能是哮喘炎癥持續(xù)以及哮喘兒童更易患感冒的原因。

3.T細(xì)胞

3.1 哮喘發(fā)生、發(fā)展中多種T細(xì)胞亞型起重要作用，但主要是Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。Th1和Th2細(xì)胞相互制約，并相互調(diào)節(jié)來維持有效免疫應(yīng)答平衡。Th1細(xì)胞是主要介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，抗病毒及胞內(nèi)寄生菌感染，參與植物排斥，主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β等；Th2細(xì)胞主要參與B細(xì)胞的增殖、抗體的產(chǎn)生和超敏反應(yīng)，主要分泌IL-4、IL-10、IL-5、IL-6和IL-3。大多數(shù)哮喘患者以Th2細(xì)胞占主導(dǎo)，表現(xiàn)為IL-4、IL-5和IL-13表達(dá)顯著升高。嗜酸性粒細(xì)胞和B細(xì)胞接收IL-4和IL-13信號(hào)促進(jìn)炎癥發(fā)展，并傳遞信號(hào)至成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞完成氣道重塑。B細(xì)胞的存活、成熟和活化嗜酸性粒細(xì)胞的作用之所以能發(fā)揮，關(guān)鍵在IL-5。

3.2 細(xì)胞亞群的功能取決于Th1和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，且在參與相應(yīng)細(xì)胞亞群活化與增殖中發(fā)揮作用，一方面協(xié)同，另一方面拮抗。Th2細(xì)胞因子不但促進(jìn)自身發(fā)展，而且還抑制Th1細(xì)胞的免疫；同樣，Th1細(xì)胞也可抑制Th2細(xì)胞免疫。Th1細(xì)胞分泌INF-γ，不但促進(jìn)Th1細(xì)胞亞群分化，而且抑制Th2細(xì)胞亞群分化；另一方面Th2細(xì)胞分泌IL-4促進(jìn)Th2細(xì)胞亞群分化，而Th1細(xì)胞的活化卻被Th2細(xì)胞分泌的IL-10所抑制?，F(xiàn)已清楚，吸入性抗原的產(chǎn)生的免疫反應(yīng)本身并不決定哮喘發(fā)病過程，而抗原刺激免疫系統(tǒng)做出免疫反應(yīng)，產(chǎn)生異樣T細(xì)胞的分化才決定哮喘發(fā)生與否。

4.細(xì)胞因子及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)

4.1 細(xì)胞因子是由免疫或非免疫細(xì)胞活化后分泌合成，是小多肽和糖蛋白，其調(diào)節(jié)和介導(dǎo)細(xì)胞免疫及炎癥作用。呼吸道上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞產(chǎn)生大多數(shù)細(xì)胞因子。

4.2 細(xì)胞因子在支氣管哮喘氣道炎癥中起正性或負(fù)性調(diào)節(jié)，機(jī)制是通過影響抗原呈遞、信息傳遞、基因轉(zhuǎn)錄、IgE合成與滅活、氣道平滑肌痙攣及氣道重塑等多個(gè)環(huán)節(jié)共同實(shí)現(xiàn)的。

4.3 細(xì)胞因子組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，而不是不孤立存在，發(fā)揮作用是通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)、受體調(diào)控及生物效價(jià)而相互影響[4]。哮喘發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要的組成部分就是細(xì)胞因子的相互紊亂。

5.結(jié)語

關(guān)于支氣管哮喘在氣道炎癥方面的研究仍在繼續(xù)深入，相信隨著科技進(jìn)步，相關(guān)氣道炎癥的研究將更加明確，并為哮喘的治療提供更為有效的手段。

[1]殷凱生.007.述評.重視以臨床控制為目標(biāo)的防治哮喘新策略.國際呼吸雜志.27（1）.1～2.

[2]殷凱生.呼吸疾病診斷流程與治療策略.第一版.北京：科學(xué)出版社，2007（今日臨床叢書）4-5.

[3]Come JM,Holgate ST,Thorax,1997,52(4)：380～389.

[4]姚澤忠.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與支氣管哮喘.浙江省臺(tái)州醫(yī)院，2001；137-142.

王軍（1989-），男，漢族，山東省滕州市大塢鎮(zhèn)人，延邊大學(xué)，碩士研究生，研究方向：支氣管哮喘中氣道炎癥的發(fā)病機(jī)制。

池永學(xué)。