季麗莉， 陳　晨， 張雪皎， 王偉光， 程志祥， 袁　玲， 魏　征， 承璐雅， 莊靜麗， 王志梅， 李　鋒， 鄒善華， 劉　澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科， 上海　200032

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·短篇論著·

多發(fā)性骨髓瘤患者血清IL-6、CRP的臨床意義

季麗莉， 陳晨， 張雪皎， 王偉光， 程志祥， 袁玲， 魏征， 承璐雅， 莊靜麗， 王志梅， 李鋒， 鄒善華， 劉澎*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科， 上海200032

[摘要]目的： 探討白介素6(interleukin 6, IL-6)和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)與多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者分期的關(guān)系，及其在預(yù)判療效方面的作用。方法： 檢測2015年1月1日至2016年1月31日復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科收治的MM患者血清中IL-6、CRP水平，并分析不同DS分期、ISS分期以及化療(4周期)效果的MM患者血清中IL-6、CRP水平的差異。結(jié)果： 不同DS分期、ISS分期患者血清中CRP、IL-6水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療高效組、中效組和無效組患者治療前血清CRP水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論： CRP升高可能提示MM患者化療療效不佳，但I(xiàn)L-6水平不足以反映骨髓瘤IL-6信號通路狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；白介素6；C反應(yīng)蛋白

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是B淋巴細(xì)胞終末階段的漿細(xì)胞發(fā)生惡變形成的腫瘤。白介素6(interleukin 6, IL-6)是MM細(xì)胞重要的生長因子[1-2]，其信號通路可調(diào)控MM細(xì)胞的增殖、程序性死亡。MM患者體內(nèi)的IL-6主要來自于骨髓基質(zhì)細(xì)胞旁分泌和骨髓瘤細(xì)胞自分泌[3-4]。而患者血清中IL-6升高與其預(yù)后不良、生存時間短密切相關(guān)[5]。

C反應(yīng)蛋白(C reaction protein，CRP)是急性相蛋白，在IL-6刺激下，由肝細(xì)胞合成，是炎癥和組織損傷的敏感指標(biāo)。有研究指出， IL-6檢測較為復(fù)雜，且在健康人群中CRP是IL-6有效的替代檢測指標(biāo)[6]。本研究旨在了解MM患者CRP、IL-6水平與其分期、治療效果的關(guān)系，分析MM患者血清中CRP水平是否與IL-6水平相關(guān)，并探討兩者的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料2015年1月1日至2016年1月31日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科共收治了MM患者72例?；颊咧杏?例為冒煙型MM，根據(jù)國際骨髓瘤工作組2014年標(biāo)準(zhǔn)不具備SLiMCRAB治療指征[7]，其中1例在我院門診隨訪，1例回當(dāng)?shù)仉S訪?；顒有訫M患者中4例患者診斷后放棄治療；其余66例納入本研究?；颊咧心?5例、女31例；中位年齡62歲(37～82歲)。7例患者為復(fù)發(fā)患者、59例為新診斷患者。53例患者已完成4周期化療，化療方案包括硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(VCD)、硼替佐米+阿霉素或表阿霉素+地塞米松(PAD)、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)和硼替佐米+地塞米松(BD)以及來那度胺+地塞米松(RD)。

1.2觀察指標(biāo)治療前(入院第2天) 完善血紅蛋白、免疫球蛋白定量、血鈣測定、腎功能和24 h尿蛋白定量等，并完善骨骼影像學(xué)檢查，完成DS分期；檢測患者血清中β2微球蛋白、白蛋白含量，完成ISS分期評估；并在化療前(入院第2天)檢測患者的血清IL-6和CRP水平。待患者完成4周期化療復(fù)查血清免疫固定電泳、M蛋白定量、血清游離輕鏈、骨髓穿刺、骨髓活檢以及影像學(xué)檢測，按照NCCN指南評估療效。治療過程中根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語研究標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)評估患者血液學(xué)、非血液學(xué)不良反應(yīng)，并記錄患者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致治療延緩、更改方案或中斷治療的情況。

1.3療效評估根據(jù)NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南2016 V2的療效標(biāo)準(zhǔn)(表1)，將完全緩解(complete response，CR)和非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)合并為治療高效組，部分緩解(partial response，PR)稱為中效組，微小緩解(minor response，MR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)以及死亡合并稱為無效組。

表1　多發(fā)性骨髓瘤NCCN指南2016 V2療效標(biāo)準(zhǔn)

2結(jié)果

2.1患者臨床分期及療效評估患者治療前按照多發(fā)性骨髓瘤NCCN 2016進(jìn)行DS分期和ISS分期，DS Ⅰ期(包括ⅠA和ⅠB期)患者6例，DS Ⅱ期(包括ⅡA和ⅡB期)患者5例，DS Ⅲ期(包括ⅢA和ⅢB期)患者55例。ISS Ⅰ期患者14例，ISS Ⅱ期患者18例，ISS Ⅲ期患者34例。完成4周期化療患者共53例，其中高效組33例，占62.26%；中效組8例，占15.09%；無效組12例，占22.64%。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2　患者基本臨床資料

2.2不同DS分期患者血清CRP、IL-6水平的比較DSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的血清CRP水平分別是(3.00±4.51)、(10.76±20.47)、(13.19±26.29)mg/L，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.937 9)。在DS分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者血清中，IL-6水平分別是(9.98±8.08)、(14.75±10.38)、(5.80±4.50)IU/L，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.059 6)。

2.3不同ISS分期患者血清CRP、IL-6水平的比較ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的血清CRP水平分別是(17.38±28.05)、(14.21±31.76)、(9.31±18.74)mg/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.990 3)。而血清IL-6水平分別是(4.73±3.62)、(7.04±4.73)、(9.01±7.91)IU/L，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.422 1)。

2.4不同化療效果患者治療前血清CRP、 IL-6水平的比較化療4個療程后對患者療效評估，高效組、中效組和無效組患者治療前血清CRP分別為(5.70±9.47)、(13.51±31.67)、(32.75±41.90) mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026 0)。進(jìn)一步兩兩比較，高效組與中效組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.459 0)；無效組與高效組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008 8)，與中效組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.096 8)。而IL-6水平在高效組、中效組和無效組3組中分別是(7.54±8.39)、(7.22±8.19)、(8.65±4.53)IU/L，組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.441 0)。

2.5患者治療前血清CRP與IL-6水平相關(guān)性Spearman分析顯示兩組數(shù)據(jù)正相關(guān)，Spearman系數(shù)0.409 6 (P=0.027 4)。

3討論

本研究觀察了66例MM患者，發(fā)現(xiàn)分期以DSⅢ期、ISSⅢ期為主，這與我國患者分期較晚的現(xiàn)狀相符合[8]。完成4周期化療患者共53例，其中高效組33例，占62.26%；中效組8例，占15.09%；無效組12例，占22.64%。結(jié)果表明基于硼替佐米或來那度胺的新藥化療方案，可獲得較好療效，與國際報道緩解率近似[9]。

IL-6是骨髓瘤的生長因子，主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，同時骨髓瘤細(xì)胞本身也是IL-6的重要來源[3-4]。IL-6需要結(jié)合IL-6受體發(fā)揮其生物學(xué)作用，盡管膜表面表達(dá)IL-6受體的細(xì)胞有限，但在腫瘤背景下IL-6的病理作用更多依靠可溶性IL-6受體(sIL-6R)實(shí)現(xiàn)[4,10-11]：sIL-6R與血清中IL-6結(jié)合后，通過與細(xì)胞表面的gp130結(jié)合觸發(fā)后續(xù)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而gp130幾乎在所有細(xì)胞中表達(dá)[4,12]。因此，多發(fā)性骨髓瘤作為惡性腫瘤，患者異常的IL-6激活狀態(tài)不僅體現(xiàn)在血清IL-6水平升高，更體現(xiàn)在sIL-6R水平上，所以單純檢測血清IL-6水平并不能代表骨髓瘤異常IL-6途徑的激活狀態(tài)。因此，IL-6水平不能代表骨髓瘤的腫瘤負(fù)荷，而DS分期是反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)，因此兩者沒有得到相關(guān)的結(jié)論。ISS分期基于血清白蛋白和β2微球蛋白兩個指標(biāo)進(jìn)行分析，而IL-6能直接干擾肝細(xì)胞合成白蛋白的過程，其水平與低白蛋白血癥的發(fā)生負(fù)相關(guān)[13]。因此，理論上IL-6水平應(yīng)與ISS分期相關(guān)，但本研究未得到顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。IL-6水平的高低能影響骨髓瘤的治療效果：骨髓IL-6R表達(dá)與CRBN表達(dá)負(fù)相關(guān)，而后者編碼的Cereboln是免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)揮活性的關(guān)鍵性蛋白[14]。然而，血清IL-6水平不能替代IL-6R的檢測，這也可能是各療效組間血清IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因之一。

在MM患者體內(nèi)，CRP主要由肝細(xì)胞受IL-6誘導(dǎo)合成，并能刺激骨髓瘤細(xì)胞分泌IL-6[15]，與IL-6關(guān)系密切：骨髓瘤患者CRP水平能反映IL-6信號通路的活性[16]。本研究結(jié)果也證實(shí)骨髓瘤患者血清IL-6與CRP正相關(guān)。但CRP水平與患者DS分期、ISS分期未發(fā)現(xiàn)有明確的相關(guān)性結(jié)論，可能與CRP同時還受到其他病理狀態(tài)(如感染)和其他細(xì)胞因子(如IL-1)的影響有關(guān)。CRP能與骨髓瘤細(xì)胞表面激活型FcγRⅡ結(jié)合，激活下游PI3K/Akt、ERK和NF-κB通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，對化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡具有“保護(hù)”作用[15]。大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，CRP升高是MM獨(dú)立的不良預(yù)后因素[17]，與本文療效不佳患者初診時CRP升高相符合。

綜上所述，MM患者CRP升高往往能預(yù)示治療效果不佳，且CRP升高與IL-6水平升高相關(guān)，如臨床機(jī)構(gòu)檢測IL-6尚未開展，可通過CRP的檢測粗略評價IL-6信號通路狀態(tài)。而評價IL-6信號通路狀態(tài)，單純檢測血清IL-6是不全面的，更需要同時檢測血清sIL-6R的水平。

參考文獻(xiàn)

[1]Kishimoto T. Interleukin-6: from basic science to medicine—40 years in immunology[J]. Annu Rev Immunol, 2005, 23: 1-21.

[2]Hideshima T, Mitsiades C, Tonon G, et al. Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutic targets[J]. Nat Rev Cancer, 2007, 7(8): 585-598.

[3]Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, et al. Induction of a chronic disease state in patients with smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin 1β-induced interleukin 6 production and the myeloma proliferative component[J]. Mayo Clin Proc, 2009, 84(2): 114-122.

[4]Mauer J, Denson JL, Bruning JC. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer[J]. Trends Immunol, 2015, 36(2): 92-101.

[5]Kurzrock R, Voorhees PM, Casper C, et al. A phase Ⅰ, open-label study of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, or Castleman disease[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(13): 3659-3670.

[6]Berrahmoune H, Herbeth B, Lamont JV, et al. Association of classical and related inflammatory markers with high-sensitivity C-reactive protein in healthy individuals: results from the Stanislas cohort[J]. Clin Chem Lab Med, 2007, 45(10): 1339-1346.

[7]Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(12): e538-e548.

[8]陶中飛, 傅衛(wèi)軍, 陳玉寶, 等. 206例多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后因素分析及分期評價[J]. 癌癥，2006，25(4): 461-464.

[9]Mailankody S, Korde N, Lesokhin AM, et al. Minimal residual disease in multiple myeloma: bringing the bench to the bedside[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2015, 12(5): 286-295.

[10]Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, et al. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6[J]. Biochim Biophys Acta, 2011, 1813(5): 878-888.

[11]Jones SA, Richards PJ, Scheller J, et al. IL-6 transsignaling: the in vivo consequences[J]. J Interferon Cytokine Res, 2005, 25(5): 241-253.

[12]Jones SA, Horiuchi S, Topley N, et al. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease[J]. FASEB J, 2001, 15(1): 43-58.

[13]Jacobson JL, Hussein MA, Barlogie B, et al. A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience[J]. Br J Haematol, 2003, 122(3): 441-450.

[14]Bedewy AM, El-Maghraby SM. Do baseline Cereblon gene expression and IL-6 receptor expression determine the response to thalidomide-dexamethasone treatment in multiple myeloma patients[J]. Eur J Haematol, 2014, 92(1):13-18.

[15]Yang J, Wezeman M, Zhang X, et al. Human C-reactive protein binds activating Fcgamma receptors and protects myeloma tumor cells from apoptosis[J]. Cancer Cell, 2007, 12(3): 252-265.

[16]Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, et al. Reduction in C-reactive protein indicates successful targeting of the IL-1/IL-6 axis resulting in improved survival in early stage multiple myeloma[J]. Am J Hematol, 2016, 91(6): 571-574.

[17]Ludwig H, Durie BG, Bolejack V, et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group[J]. Blood, 2008, 111(8): 4039-4047.

[本文編輯]葉婷， 曉璐

[收稿日期]2016-03-29[接受日期] 2016-05-05

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金(81300381，81570123)，上海市衛(wèi)計委青年科研項(xiàng)目(20134y117). Supported by National Natural Science Foundation of China (81300381,81570123) and Youth Research Projects of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning(20134y117).

[作者簡介]季麗莉，博士，主治醫(yī)師.E-mail: ji.lili@zs-hospital.sh.cn *通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: liu.peng@zs-hospital.sh.cn

[中圖分類號]R 856.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

Clinical significance of serum IL-6 and CRP in multiple myeloma patients

JI Li-li, CHEN Chen, ZHANG Xue-jiao, WANG Wei-guang, CHENG Zhi-xiang, YUAN Ling, WEI Zheng, CHENG Lu-ya, ZHUANG Jing-li, WANG Zhi-mei, LI Feng, ZOU Shan-hua, LIU Peng*

Department of Hematology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai200032, China

[Abstract]Objective： To explore the relationship between interleukin 6 (IL-6), C reactive protein (CRP) and the staging of multiple myeloma (MM) patients and their role in predicting efficacy. Methods： Serum IL-6 and CRP levels in MM patients admitted to the Department of Hematology, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, between January 1, 2015 and January 31, 2016 were reviewed and the differences of serum IL-6 and CRP levels in MM patients with different DS stages, ISS stages and chemotherapy efficacy (4 circles) were analyzed.Results： There was no significant difference in serum IL-6 and CRP levels in the patients with different DS stages or ISS stages. There was statistical significance (P<0.05) in serum CRP levels in the patients pre-treatment between the high-efficiency group, the medium-efficiency group, and the ineffective group. Conclusions： Elevated CRP might indicate poor efficacy of chemotherapy in MM patients, and IL-6 level is not enough to reflect the status of myeloma IL-6 signaling pathway.

[Key Words]multiple myeloma; IL-6; C reactive protein