可樂定透皮貼治療兒童抽動障礙療效與安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

柯鐘靈 陳燕惠 念欲霞 林桂秀

·論著·

可樂定透皮貼治療兒童抽動障礙療效與安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

柯鐘靈 陳燕惠 念欲霞 林桂秀

目的 評價可樂定透皮貼治療兒童抽動障礙(TD)的臨床療效與安全性。方法 檢索維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、EMCC、PubMed、OVID及Cochrance圖書館，搜集可樂定透皮貼治療TD的RCT和NRCT，檢索時間均為建庫至2016年8月30日。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險后，采用RevMan5.3軟件Meta分析。結(jié)果 最終納入6篇文獻(xiàn)，5篇為RCT，1篇未描述具體隨機(jī)方法。共納入1 043例TD患兒，病例組632例，對照組411例。 對照組為氟哌啶醇3篇、硫必利2篇和安慰劑2篇。①3篇文獻(xiàn)比較了可樂定透皮貼與氟哌啶醇治療TD的療效，文獻(xiàn)間異質(zhì)性小，固定效應(yīng)模型分析，兩組的耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)減分率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，MD=21.82(95%CI：20.97～22.88)。②2篇文獻(xiàn)比較了可樂定透皮貼與硫必利治療TD的療效，文獻(xiàn)間異質(zhì)性大，隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組YGTSS減分率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)，MD=10.66(95%CI：-15.67～36.99)。③2篇文獻(xiàn)以不同評估方式比較了可樂定透皮貼與安慰劑的療效，不適宜合并分析，描述性分析顯示可樂定透皮貼劑能夠有效降低YGTSS的分?jǐn)?shù)。 ④6篇文獻(xiàn)均報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，可樂定透皮貼主要的不良反應(yīng)包括：局部皮膚瘙癢、發(fā)紅(17例)，口干(10例)，頭暈(8例)，血壓下降(4例)等。3篇文獻(xiàn)比較了可樂定透皮貼與氟哌啶醇的不良反應(yīng)發(fā)生率[3.7%(8/218)vs17.8%(37/208)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。2篇文獻(xiàn)比較了可樂定透皮貼與硫必利的不良反應(yīng)發(fā)生率[15.8%(16/101)vs31.0%(35/113)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)。2篇文獻(xiàn)比較了可樂定透皮貼與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率[6.2%(24/384)vs9.3%(12/129)],差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.24)。結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)表明，可樂定透皮貼與治療TD的傳統(tǒng)藥物相比療效相當(dāng)，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率低，且使用方便。

可樂定； 兒童； 抽動障礙； Meta分析

抽動障礙(TD)是一種起病于兒童期，以運(yùn)動抽動和(或)發(fā)聲抽動為特征的神經(jīng)精神疾病[1,2]，臨床主要表現(xiàn)為不自主、反復(fù)、快速和無目的的一個或多個部位肌肉運(yùn)動性或發(fā)聲性抽動，可伴有諸多行為問題，如注意缺陷多動障礙、學(xué)習(xí)困難、強(qiáng)迫障礙、情緒障礙、自傷行為和品行障礙等，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、社會適應(yīng)能力、個性和心理品質(zhì)的健康發(fā)展。對于日常生活、學(xué)習(xí)受影響的中重度TD患兒需要藥物治療，包括多巴胺受體阻滯劑、α-腎上腺受體激動劑以及其他藥物。目前常用的治療TD的藥物是硫必利和氟哌啶醇，可以控制TD患兒的癥狀，但是仍有部分TD患兒療效欠佳?？蓸范ㄊ悄壳皯?yīng)用最為廣泛的α-腎上腺受體激動劑，不良反應(yīng)較抗精神藥物少，可作為治療青少年兒童中等程度TD的一線藥物，特別是共患TD的注意缺陷多動障礙(ADHD)患兒[3]?？诜┬涂蓸范ㄅc安慰劑對比的Meta分析結(jié)果顯示,可樂定在運(yùn)動抽動及功能損害方面的療效均優(yōu)于安慰劑[4]?？蓸范ㄍ钙べN作為可樂定的另一劑型，使用更為方便，有利于提高患兒的依從性，近年已有臨床研究證實(shí)可樂定透皮貼的療效與安全性，但目前國內(nèi)外尚無可樂定透皮貼治療TD的Meta分析。

1 方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫檢索起止時間均為1900年1月1日至2016年8月30日，中文檢索詞“可樂定”、“抽動障礙”，以中國知網(wǎng)為例，建立(摘要=抽動障礙 并且 摘要=可樂定 (模糊匹配))檢索式；檢索英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、OVID和EMCC及Cochrance圖書館),英文檢索數(shù)據(jù)庫的起止時間為各個數(shù)據(jù)庫建庫至2016年8月30日， 以“clonidine”，“tic disorders”為檢索詞，以PubMed為例，建立 (("tic disorders"[MeSH Terms] OR ("tic"[All Fields] AND "disorders"[All Fields]) OR "tic disorders"[All Fields]) AND ("clonidine"[MeSH Terms] OR "clonidine"[All Fields]) )檢索式。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①TD診斷符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》第10次修訂本(ICD-10)、或《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版修訂本(DSM-Ⅳ-TR)和第5版，或《中國精神障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-Ⅲ)；②研究對象年齡<18歲；③RCT或NRCT；④觀察組為可樂定透皮貼治療，對照組采用或氟哌啶醇、或硫必利、或安慰劑治療；⑤主要結(jié)局指標(biāo)：采用耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評定TD的臨床癥狀嚴(yán)重程度，評估治療效果采用YGTSS 減分率[4]，為(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%；排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和偏倚風(fēng)險評估 文獻(xiàn)篩選先閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后再閱讀全文。提取資料主要包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；②研究特征：研究對象的一般人口學(xué)特征、研究時間、基線情況、主要觀察指標(biāo)(YGTSS)和治療的不良反應(yīng)(局部皮膚瘙癢、發(fā)紅，口干，頭暈，血壓下降，心律失常，肝腎功能異常等)。陳燕惠和柯鐘靈檢索和評價英文文獻(xiàn)， 念欲霞和林桂秀檢索和評價中文文獻(xiàn)。采用Cochrane 5.3軟件中的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[5]行偏倚風(fēng)險評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示，各效應(yīng)量均以點(diǎn)估計及其95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。各文獻(xiàn)間為同質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。各文獻(xiàn)間為異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過電子檢索中英文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，依據(jù)本文文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，6篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文分析(圖1)，其中英文文獻(xiàn)2篇[6,7]，中文文獻(xiàn)4篇[8～11]。共納入1 043例TD患兒，病例組632例，對照組411例。

2.2 基本特征 表1顯示，納入的6篇文獻(xiàn)中，3篇[6,9,11]對照組為氟哌啶醇，2篇[8,11]對照組為硫必利，2篇[7,10]對照組為安慰劑。

2.3 偏倚風(fēng)險評估 6篇文獻(xiàn)中5篇具體描述了隨機(jī)方法，1篇[9]未描述具體隨機(jī)方法。文獻(xiàn)[7]和[10]明示分配隱藏且采用了盲法，文獻(xiàn)[6,9～11]無退出和失訪，文獻(xiàn)[7]失訪3例采用了ITT分析。6篇文獻(xiàn)選擇性報告結(jié)果和其他偏倚不確定。總體評價6篇文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 可樂定透皮貼與氟哌啶醇的療效比較[6,9,11]圖2顯示，可樂定透皮貼組218例，氟哌啶醇組191例。文獻(xiàn)間異質(zhì)性小(P=0.48，I2=0)，固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組YGTSS減分率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，MD=21.82(95%CI：20.97～22.88)。

2.4.2 可樂定透皮貼與硫必利的療效比較[8,11]圖3顯示，可樂定透皮貼組95例，氟哌啶醇組103例。文獻(xiàn)間異質(zhì)性大(P<0.001，I2=98%)，隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，兩組YGTSS減分率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)，MD=10.66(95%CI：-15.67～36.99)。

表1 6篇文獻(xiàn)的基本特征

注 1)3例退出，3例失訪；2)退出；3)退出

圖2 可樂定透皮貼與氟哌啶醇療效比較的Meta分析

圖3 可樂定透皮貼與硫必利療效比較的Meta分析

2.4.3 可樂定透皮貼與安慰劑的療效比較[7,10]文獻(xiàn)[7]為YGTSS治療前后分值的差值，文獻(xiàn)[10]為YGTSS治療前后的減分率，雖然文獻(xiàn)[7]可通過公式導(dǎo)出YGTSS減分率，但是基于文獻(xiàn)[7]總體例數(shù)而非原始病例治療前后計算的YGTSS減分率，可能會存在誤差，故采用描述性分析。文獻(xiàn)[7]中經(jīng)過4周治療，試驗(yàn)組YGTSS從(21.5±8.67)分下降至 (9.83±7.77)分,差值為 (11.53±8.22)分，安慰劑組 YGTSS從(22.56±8. 79)分降至 (11.84±8.01)分,差值為 (10.72±7.50)分，兩組治療前后YGTSS差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.630 8,P=0. 032 0)。文獻(xiàn)[10]中，經(jīng)過4周治療后試驗(yàn)組的總YGTSS減分率(53.9±3.2)%較安慰劑組(12.0±5.9)%高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01) 。

2.4.4 安全性評價 6篇文獻(xiàn)均報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 可樂定透皮貼主要的不良反應(yīng)包括局部皮膚瘙癢、發(fā)紅(17例)，口干(10例)，頭暈(8例)，血壓下降(4例)等；無心律失常和肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告。3篇文獻(xiàn)[6,9,11]比較了可樂定透皮貼與氟哌啶醇的不良反應(yīng)發(fā)生率[3.7%(8/218)vs17.8%(37/208)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=22.459，P<0.001)。2篇文獻(xiàn)[8,11]比較了可樂定透皮貼與硫必利的不良反應(yīng)發(fā)生率[15.8%(16/101)vs31.0%(35/113)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.727，P=0.009)。2篇文獻(xiàn)[7,10]比較了可樂定透皮貼與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率[6.2%(24/384)vs9.3%(12/129)],差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.379，P=0.24)。

3 討論

本文納入的5/6篇文獻(xiàn)隨機(jī)方法描述可接受，2篇行安慰劑對照的文獻(xiàn)分配隱藏、盲法描述可接受、6篇文獻(xiàn)選擇性報告結(jié)果和其他偏倚方面不確定，本文納入文獻(xiàn)總體證據(jù)質(zhì)量偏低。

早在20世紀(jì)80年代即有口服劑型可樂定治療TD的研究，證實(shí)可樂定對于TD有效[12～14]。近年國內(nèi)的診療建議也將口服劑型可樂定列為TD的一線治療藥物，尤其適用于合并ADHD的患兒[3]。可樂定透皮貼是新的使用劑型，使用1次即可連續(xù)7 d向體內(nèi)恒速釋放藥物， 使用方便，而且沒有口服制劑常有的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，能充分發(fā)揮藥物的療效[15]。

最新的1篇口服劑型可樂定與安慰劑的Meta分析結(jié)果顯示[2],其治療運(yùn)動性抽動的療效優(yōu)于安慰劑(SMD=-0.55,95%CI:-0.90～-0.20,P=0.002);對發(fā)聲TD的療效與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.30,95%CI:-0.62～ 0.01，P=0.06)；與安慰劑對比，口服劑型可樂定能夠明顯改善TD的功能損害(SMD=-0.54,95%CI:-0.93～-0.16，P=0.006)。在上述系統(tǒng)綜述[2]中，也包含了可樂定透皮貼與安慰劑的對照研究的文獻(xiàn)如本文文獻(xiàn)[7]和[10]。

國外一項(xiàng)研究[16]使用可樂定透皮貼治療9個TS(Tourette綜合征)患者，顯示治療前后抽動癥狀的客觀評估差異不明顯，但患者自覺癥狀有改善；國內(nèi)1篇[17]包含41例TD患兒的病例系列報告顯示，可樂定透皮貼治療4周后，患兒TD的癥狀明顯改善，且不良反應(yīng)少，安全性好。

本文中對3篇比較可樂定透皮貼與氟哌啶醇的療效的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示，可樂定透皮貼和氟哌啶醇YGTSS的減分率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，MD值為21.92(95%CI：20.97～22.88)，提示可樂定透皮貼的治療效果優(yōu)于氟哌啶醇。2篇可樂定透皮貼與硫必利文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示二者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)。2篇文獻(xiàn)異質(zhì)性大(I2=98%)，考慮可能與以下因素有關(guān)，①文獻(xiàn)[8]和[11]中可樂定透皮貼的療程雖然相同，均為12周，但文獻(xiàn)[8]以公斤體重計算劑量，文獻(xiàn)[11]以不同年齡劃分劑量。②文獻(xiàn)[8]對照組硫必利起始劑量每次25 mg，每日2次，每周加量25 mg，最大劑量不超過400 mg·d-1；文獻(xiàn)[11]對照組硫必利100～200 mg·d-1,分2～3次，12周。③文獻(xiàn)[8]可樂定透皮貼組和對照組失訪率分別為7.9%和11.9%，文獻(xiàn)[11]無失訪。

2篇[7,10]比較了可樂定透皮貼與安慰劑的療效，為高質(zhì)量的安慰劑隨機(jī)雙盲對照研究，文獻(xiàn)[7]為YGTSS治療后前的差值，文獻(xiàn)[10]為YGTSS治療前后的減分率，基于文獻(xiàn)[7]總體例數(shù)計算治療前后的YGTSS減分率可能會與原始累計病例計算治療前后的YGTSS減分率不同，因此行單篇描述性分析，均提示可樂定透皮貼用于治療TD有效， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)當(dāng)說明的是，對于TD的治療安慰劑的效應(yīng)是存在的，而且是較大的。文獻(xiàn)[7]顯示，安慰劑組 YGTSS從(22. 56 ±8. 79)分降至 (11. 84 ±8. 01)分,差值為 (10.72±7.50)分，文獻(xiàn)[10]顯示，經(jīng)過4周安慰劑治療后總YGTSS減分率 (12.0±5.9)%。

本文納入的6篇文獻(xiàn)均報告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，與傳統(tǒng)的TD治療藥物氟哌啶醇(7.8%)比較可樂定透皮貼(3.7%)的不良反應(yīng)少。與傳統(tǒng)的TD治療藥物硫必利(31.0%)比較可樂定透皮貼(15.8%)的不良反應(yīng)也少。與安慰劑(9.3%)比較可樂定透皮貼(6.2%)的不良反應(yīng)相當(dāng)?？蓸范ㄍ钙べN主要不良反應(yīng)以皮膚瘙癢和發(fā)紅最多見，對于敏感性皮膚可能不宜使用，其次為口干、頭暈和血壓下降，這與其對中樞和周圍血管的腎上腺素能α2受體均有激活作用相關(guān),治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓等。

本研究可納入的文獻(xiàn)較少，而且大多研究質(zhì)量低，有待將來更多的相關(guān)研究出現(xiàn)，說明可樂定透皮貼治療TD的確切療效。

現(xiàn)有證據(jù)表明，可樂定透皮貼與治療TD的傳統(tǒng)藥物相比療效相當(dāng)，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率少，且使用方便。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Efficacyandsafetyofclonidineadhesivepatchinthetreatmentofchildhoodticdisorders:asystematicreviewandmeta-analysis

KEZhong-ling,CHENYan-hui,NIANYu-xia,LINGui-xiu

(DepartmentofPediatrics,FujianMedicalUniversityUnionHospital,Fuzhou350001,China)

Corresponding Author：CHEN Yan-hui, E-mail: yanhui_0655@126.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of clonidine adhesive patch in the treatment of childhood tic disorders.MethodsVIP, Wanfang, CNKI, CBM, EMCC, PubMed, OVID databases and Cochrance library were searched, in order to collect RCT and non randomized studies which took clonidine adhesive patch therapy, and the retrieval time was from the time that the database was set up to August 30, 2016. Two reviewers independently screened the literature, extracted the data and evaluated the risk of bias in the literature. Meta-analysis was conducted by Revman 5.3 software. ResultsFinally, 6 articles were included in this study, 5 was RCT, and 1 didn't describe whether they used random method or not. A total of 1 043 children with TD were enrolled, including 632 patients in case group and 411 patients in control group. In control group 3 articles were haloperidol, 2 articles were tiapride , and the other 2 articles took placebo as control. In 3 articles comparing clonidine adhesive patch with haloperidol in the treatment of TD, the heterogeneity was small, with the fixed effect model, the results showed that the two groups had statistically significant YGTSS reduction rate (P<0.001), MD=21.82 (95%CI:20.97 to 22.88), which suggested that the clonidine adhesive patch was more effective than haloperidol.② In 2 articles comparing clonidine adhesive patch with sulfur in the treatment of TD, the heterogeneity between studies was large, so a random effects model was used for meta-analysis, the results showed that the difference of YGTSS reduction rate in two groups was not statistically significant (P=0.43), MD=10.66 (95%CI:-15.67 to 36.99), which suggested that the efficacy of clonidine adhesive patch and tiapride was equivalent . ③ In 2 articles comparing clonidine adhesive patch with placebo in the treatment of TD, in both articles it was found that clonidine adhesive patch could effectively reduce YGTSS scores, but the two articles evaluated in different ways, so it was unable to conduct meta-analysis.④All 6 articles had reported the occurrence of adverse reaction, the adverse reactions of clonidine adhesive patch mainly included local skin itching and redness (17 cases), dry mouth (10 cases), dizziness (8 cases), blood pressure drop (4 cases); no serious adverse reactions of cardiac arrhythmia, dysfunction of liver and kidney were reported. In 3 articles comparing the adverse reaction of clonidine adhesive patch with haloperidol [3.7%(8/218)vs17.8% (37/208)], the difference was statistically significant (P<0.001)，and in 2 articles comparing the adverse reaction of clonidine adhesive patch with tiapride [15.8% (16/101)vs31% (35/113)], the difference was also statistically significant (P=0.009)，and in 2 articles comparing the adverse reaction of clonidine adhesive patch with placebo [6.2% (24/384)vs9.3% (12/129)], but there was no statistically significant difference (P=0.24).ConclusionClonidine adhesive patch can significantly control the symptoms of TD just like traditional drugs or even better,and with less side effects and can be used conveniently.

Clonidine； Chidlren； Tic disorder； Meta-analysis

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院兒科 福州，350001

陳燕惠，E-mail: yanhui_0655@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.06.005

2016-11-22

2016-12-20)