史兆博　　蘇剛趙莘瑜

多發(fā)性腦結(jié)核瘤的診斷及治療（附4例報告）

史兆博*蘇剛*趙莘瑜*

目的 探討多發(fā)性腦結(jié)核瘤的臨床特點及診療方案。方法 回顧性分析4例多發(fā)性腦結(jié)核瘤患者的臨床資料。結(jié)果 多發(fā)性腦結(jié)核瘤多以頭痛、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀為主要臨床表現(xiàn)，可伴隨發(fā)熱及癲癇發(fā)作，常伴有顱外結(jié)核。4例患者均給予四聯(lián)抗結(jié)核治療，其中3例聯(lián)合鞘內(nèi)注射，臨床療效顯著。結(jié)論 多發(fā)性腦結(jié)核瘤的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、腦脊液化驗及抗結(jié)核療效等綜合分析，對臨床疑似病例，應(yīng)積極試驗性正規(guī)抗結(jié)核治療，必要時手術(shù)摘除病灶，聯(lián)合鞘內(nèi)注射異煙肼及地塞米松可能取得更好的療效。

腦結(jié)核瘤 診斷 治療

腦結(jié)核瘤是一種臨床少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，可發(fā)生于顱內(nèi)任何部位，單發(fā)或多發(fā)，以顱內(nèi)壓增高癥狀為主要表現(xiàn)［1］。臨床研究中對多發(fā)性腦結(jié)核瘤的診斷及治療情況報道很少。本文通過回顧性分析4例多發(fā)性腦結(jié)核瘤患者的臨床特點并結(jié)合文獻(xiàn)及研究新進(jìn)展對本病進(jìn)行探討分析。

1　臨床資料

病例1男，29歲，因“頭痛、發(fā)熱4 d”入院。4 d前無明顯誘因出現(xiàn)整個頭部劇烈脹痛，伴惡心、嘔吐、午后低熱，無意識喪失、肢體抽搐等。既往史：2個月前因“左髖關(guān)節(jié)感染”住院給予引流及抗感染治療。入院查體：左下肢因疼痛而制動；頸軟，無抵抗，右側(cè)Kernig's征陽性。腦MRI增強掃描如圖1A：雙側(cè)大腦半球、右側(cè)小腦半球、胼胝體、橋腦多發(fā)結(jié)節(jié)狀或小環(huán)狀異常強化。左髖部CT示：左髖關(guān)節(jié)炎癥，結(jié)核待排。胸部CT示：兩下肺炎癥，胸膜局限性增厚。行腰椎穿刺術(shù)，測壓力為260 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)60×106/L，淋巴細(xì)胞占49%，中性粒占49%；蛋白定性陽性，定量為135 mg/dL（參考值：15～45 mg/dL），葡萄糖含量為30～40 mg/ dL（參考值：50～75 mg/dL），氯化物含量正常，ADA含量正常，腦脊液病原學(xué)化驗未見明顯異常。血清結(jié)核分支桿菌抗體-IgG弱陽性，結(jié)核特異分泌抗原抗體弱陽性。左髖關(guān)節(jié)病理提示：肉芽腫性炎并較多中性粒細(xì)胞浸潤，抗酸染色查見1個桿菌陽性，不除外結(jié)核。結(jié)核基因檢測結(jié)果：臨界陽性。給予甘露醇、異煙肼、利福霉素、左氧氟沙星靜滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服治療1個月后，復(fù)查顱腦MRI增強如圖1B：未見明顯強化影。再次行腰椎穿刺術(shù)，測腦脊液壓力為195 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)50×106/L，淋巴細(xì)胞占67%，中性粒細(xì)胞占25%；蛋白定性陽性，定量為87 mg/dL，葡萄糖：40～50 mg/dL，氯化物含量正常，ADA含量正常，腦脊液病原學(xué)化驗未見明顯異常?；颊呶丛俪霈F(xiàn)發(fā)熱，頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀明顯改善出院，出院后繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物（異煙肼片+利福平膠囊+乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片）。

圖1 A：顱腦MRI增強所示雙側(cè)大腦半球、右側(cè)小腦半球、胼胝體、橋腦多發(fā)結(jié)節(jié)狀或小環(huán)狀異常強化；B為抗結(jié)核治療1個月后復(fù)查顱腦MRI增強未見明顯強化影

病例2男，26歲，因“頭痛伴發(fā)熱10余天”入院。10余天前受涼后頂枕部脹痛，伴發(fā)熱，體溫最高38.5℃，以午后低熱為主，伴惡心、嘔吐、乏力，無意識障礙、視物不清、抽搐等。既往胸廓發(fā)育畸形。入院查體：體型消瘦，胸廓畸形，左下肺呼吸音低。頸項強直，頦下4指。胸部CT示胸廓畸形，左肺下葉后基底段可見點片狀密度增高影，左側(cè)包裹性胸腔積液。顱腦MRI平掃及增強結(jié)果如圖2A、B：雙側(cè)小腦半球、右側(cè)丘腦、右側(cè)側(cè)腦室旁、左顳葉深部多發(fā)類圓形長T2信號，增強顯示類圓形強化。小腦幕及額頂顳枕葉柔腦膜強化。行腰椎穿刺術(shù)，測腦脊液壓力為240 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)333×106/L，淋巴細(xì)胞占88%，蛋白定性陽性，定量為78.4 mg/dL，氯化物含量106.1 mmol/L（參考值：120～130 mmol/L），葡萄糖1.84 mmol/L（參考值：2.5～4.4 mmol/L），ADA含量正常，腦脊液病原學(xué)化驗未見明顯異常。給予甘露醇、異煙肼、利福霉素、左氧氟沙星靜滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服治療1個月余，并聯(lián)合規(guī)律鞘內(nèi)注射異煙肼、地塞米松。復(fù)查頭顱MRI平掃如圖2C：右側(cè)小腦半球、左側(cè)顳島葉、右側(cè)丘腦、右側(cè)側(cè)腦室旁可見點片狀長T2信號，病灶較前明顯縮小。行腰椎穿刺術(shù)測腦脊液壓力240 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)54×106/L，淋巴細(xì)胞占76%，嗜中性粒細(xì)胞13%；蛋白定性陰性，蛋白定量75.5 mg/dL，葡萄糖40～50 mg/dL，氯化物118 mmol/L，ADA含量正常，腦脊液病原學(xué)化驗未見明顯異常。患者癥狀明顯改善出院，院外繼續(xù)口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇治療。2個月后至我院復(fù)診，腰椎穿刺術(shù)測壓130 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)為32×106/L，細(xì)胞學(xué)分類正常，蛋白定性陰性，定量64.5 mg/dL，葡萄糖及氯化物含量正常。

圖2 A：雙側(cè)小腦半球、右側(cè)丘腦、右側(cè)側(cè)腦室旁、左顳葉深部多發(fā)類圓形長T2信號，增強顯示類圓形強化；B：小腦幕及額頂顳枕葉柔腦膜強化；C：為抗結(jié)核治療1個月余后復(fù)查顱腦MRI平掃病灶較前明顯縮小

病例3女，27歲，因“頭痛伴發(fā)作性意識喪失4個月”入院。4個月前人工流產(chǎn)后出現(xiàn)頭頂枕部持續(xù)性撕裂樣疼痛，加重時伴意識不清，使用“甘露醇”后好轉(zhuǎn)，伴乏力、間斷午后發(fā)熱，體溫最高38.0℃。繼之出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失，伴雙眼上翻、口吐白沫、四肢抽搐等，持續(xù)約半小時后好轉(zhuǎn)。既往史：7個月前行“試管嬰兒移植術(shù)”，4個月前行“人工流產(chǎn)術(shù)”。入院查體：頸項強直，頦下3指。輔助檢查：顱腦MRI平掃回示如圖3A：顱內(nèi)多發(fā)片狀長T2信號，左側(cè)額葉及右側(cè)基底節(jié)區(qū)可見“環(huán)靶征”；圖3B MRI增強顯示結(jié)節(jié)狀強化或環(huán)形強化，部分病灶周圍有水腫帶。行腰椎穿刺術(shù)，測壓力大于400 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)為290×106/L，嗜中性粒細(xì)胞占65%，淋巴細(xì)胞占27%；蛋白定性陽性，定量為297.5 mg/dL，葡萄糖含量為30～40 mg/dL，氯化物含量為119 mmol/L，ADA含量正常，腦脊液病原學(xué)化驗未見明顯異常。予以甘露醇、異煙肼、利福霉素、左氧氟沙星靜滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙戊酸鎂緩釋片口服1個月后未見明顯好轉(zhuǎn)，治療過程中出現(xiàn)腦疝形成，急診行“腰大池引流術(shù)”，持續(xù)引流1周后拔管。后在正規(guī)四聯(lián)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合規(guī)律鞘內(nèi)注射異煙肼+地塞米松+糜蛋白酶，共鞘內(nèi)注射35次，復(fù)查顱腦MRI平掃+增強如圖3C所示：增強呈斑點狀、小環(huán)形異常強化，病灶較前明顯縮小。行腰椎穿刺術(shù)，測壓力為190 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)為30×106/L，淋巴細(xì)胞占79%，嗜中性粒細(xì)胞占6%，蛋白定性陽性，定量為99.5 mg/dL，葡萄糖及氯化物含量正常，ADA含量正常，腦脊液病原學(xué)化驗未見明顯異常?；颊呶丛俪霈F(xiàn)癲癇、發(fā)熱，頭痛癥狀明顯減輕，癥狀明顯改善出院，出院后繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物（異煙肼片+利福平膠囊+乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片）。

圖3 A：正規(guī)抗結(jié)核治療后顱腦MRI平掃示：顱內(nèi)多發(fā)片狀長T2信號，左側(cè)額葉及右側(cè)基底節(jié)區(qū)可見“環(huán)靶征”；B：增強顯示結(jié)節(jié)狀強化或環(huán)形強化，部分病灶周圍有水腫帶；C：為正規(guī)四聯(lián)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合規(guī)律鞘內(nèi)注射后復(fù)查顱腦MRI提示顱內(nèi)點狀長T2信號，增強呈斑點狀、小環(huán)形異常強化，病灶較前明顯縮小

病例4女，27歲，因“頭痛伴惡心、嘔吐半天”入院。半天前出現(xiàn)頭痛，伴惡心、嘔吐、精神錯亂，繼之出現(xiàn)睡眠增多。既往史：半年前行“人工試管嬰兒植入術(shù)”；1月前行“引產(chǎn)術(shù)”，術(shù)后出現(xiàn)高熱，診斷為“間質(zhì)性肺炎”，已治愈。入院后神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。顱腦MRI檢查如圖Ⅳa：顱內(nèi)多發(fā)點片狀長T2信號，部分病灶呈現(xiàn)“環(huán)靶征”。增強可見結(jié)節(jié)狀強化及環(huán)形強化。行腰椎穿刺術(shù)，測壓力為110 mmH20，白細(xì)胞數(shù)為22×106/L，淋巴細(xì)胞占73%，中性粒細(xì)胞占11%；蛋白定性陽性，定量為121.2 mg/dL，葡萄糖含量為40～50 mg/ dL，氯化物含量正常，CSF結(jié)核桿菌抗原PPD陽性細(xì)胞率為26%（參考值：＜13.5%），ESAT-6陽性細(xì)胞率為25%（參考值：＜9.5%）。給予甘露醇、異煙肼、利福霉素、左氧氟沙星靜滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服治療1個月后，癥狀未見緩解。復(fù)查顱腦MRI如圖4B：較圖4A無明顯變化。聯(lián)合規(guī)律鞘內(nèi)注射地塞米松、異煙肼及糜蛋白酶2個月后，患者臨床癥狀明顯緩解，復(fù)查顱腦MRI如圖4C：病灶較前明顯縮小，病灶數(shù)目明顯減少。出院后繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物（異煙肼片+利福平膠囊+乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片）。出院4個月后至我院我復(fù)診，患者癥狀完全消失，復(fù)查顱腦MRI平掃如圖4D：未見明顯異常。

2　討論

腦結(jié)核瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的2%［2］，常伴結(jié)核性腦膜炎［3］及顱外結(jié)核表現(xiàn)，可單發(fā)或多發(fā)，一般為多發(fā)，可見于腦內(nèi)任何部位，常位于血運豐富的皮質(zhì)內(nèi)或皮質(zhì)下及腦底部。多發(fā)性腦結(jié)核瘤多沒有特征性的臨床癥狀，臨床表現(xiàn)取決于其大小和部位，主要表現(xiàn)為腦膜腦炎和占位影響［4］。本組4例患者均有頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓力增高癥狀，3例患者腦膜刺激征陽性，2例患者伴有午后低熱，1例伴有癲癇，2例有顱外結(jié)核表現(xiàn)。

圖4 A：顱腦MRI平掃示顱內(nèi)多發(fā)點片狀長T2信號，部分病灶呈現(xiàn)“環(huán)靶征”，增強可見結(jié)節(jié)狀強化及環(huán)形強化；B：抗結(jié)核治療1月后復(fù)查顱腦MRI，未見明顯變化；C：聯(lián)合規(guī)律鞘內(nèi)注射2月后復(fù)查顱腦MRI，病灶較前明顯縮小，病灶數(shù)目明顯減少；D：繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物治療4月后復(fù)查顱腦MRI，未見明顯異常

MRI檢查是多發(fā)性腦結(jié)核瘤的重要診斷手段。多數(shù)結(jié)核瘤在T1WI呈現(xiàn)中央等信號、邊緣等信號，T2WI呈現(xiàn)中央低信號、邊緣高信號的類圓形病灶［5］。最典型的表現(xiàn)是“環(huán)靶征”，由干酪性物質(zhì)中央的液化壞死、干酪性物質(zhì)、外周炎性肉芽組織及結(jié)核結(jié)節(jié)外圍被膜組成，病灶由中心向外T2WI信號依次為高信號-低信號-高信號-低信號［6］。MRI增強的表現(xiàn)是由結(jié)核性肉芽腫的性質(zhì)決定的，在慢性肉芽腫性炎階段，可均勻強化，中央干酪樣壞死形成后，可出現(xiàn)環(huán)形強化［7］。典型的多發(fā)性腦結(jié)核瘤有特征性MRI表現(xiàn)，診斷較容易。本組4例患者M(jìn)RI均顯示多發(fā)結(jié)核結(jié)節(jié)。病例3和病例4具有“環(huán)靶征”及環(huán)形強化等典型腦結(jié)核瘤的影像特征。對于不典型的病灶，需要與以下多發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相鑒別：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如多中心的膠質(zhì)瘤或淋巴瘤）；顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤（包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤或肉瘤）；嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥；結(jié)節(jié)病和感染性病變?nèi)缁撔阅撃[、腦囊蟲病、弓形蟲病和無痛性真菌感染［2，8］。需結(jié)合臨床表現(xiàn)及病史進(jìn)行綜合診斷，必要時行穿刺活檢或手術(shù)［9］。

常規(guī)腦脊液（CSF）化驗對多發(fā)性腦結(jié)核瘤的診斷價值不大，部分腦結(jié)核瘤患者早期CSF化驗可完全正常，合并結(jié)核性腦膜炎者可出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)增多、蛋白升高，葡萄糖及氯化物降低［5］。本組前3例均合并結(jié)核性腦膜炎，腦脊液化驗結(jié)果支持結(jié)核感染。THWAITES等［10］研究發(fā)現(xiàn)，不伴結(jié)核性腦膜炎的腦結(jié)核瘤患者，CSF蛋白可升高，但未必都能查到抗酸桿菌。另有研究發(fā)現(xiàn)［11］，在不合并結(jié)核性腦膜炎及抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)陰性的情況下，對CSF進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測分枝桿菌DNA是用于快速診斷腦結(jié)核瘤的非侵入性前沿技術(shù)。與CSF抗酸染色及抗酸桿菌培養(yǎng)相比，PCR有33%～90%的敏感性和88%～100%的特異性。

MRI及CSF檢查只能作為輔助診斷手段，本病的確診依靠病理活檢。但由于病理活檢為有創(chuàng)檢查，一般不作為首選。診斷主要依靠臨床經(jīng)驗，臨床上一旦疑診腦結(jié)核瘤，應(yīng)立即給予抗結(jié)核治療。經(jīng)驗性治療藥物的選擇應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幠Ｊ?、可實施性及藥物敏感性。?lián)合治療通常包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和第四劑，如氨基糖苷類、乙胺丁醇或乙硫異煙胺。此外，聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療［即潑尼松2～4 mg/（kg.d）1個月］被推薦用于合并結(jié)核腦膜炎的患者、累及胸膜或心包的兒童患者、嚴(yán)重的粟粒性疾病和支氣管疾病患者［4］。重癥患者和腦脊液蛋白數(shù)較高者可采取鞘注，注入抗結(jié)核藥物和地塞米松。已有研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射可獲得較好的療效［12］。本組前3例患者均合并結(jié)核性腦膜炎，治療過程中均給予潑尼松口服，療程1個月。病例1和病例2患者經(jīng)試驗性抗結(jié)核治療1個月后均有效。病例2在正規(guī)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射異煙肼、地塞米松，癥狀及CSF化驗指標(biāo)好轉(zhuǎn)更明顯。病例3及病例4經(jīng)五聯(lián)抗結(jié)核治療1個月后無效，且病例3治療過程中出現(xiàn)腦疝形成癥狀，行“腰大池引流術(shù)”對癥處理。該2例患者聯(lián)合規(guī)律鞘內(nèi)注射異煙肼、地塞米松、糜蛋白酶后取得顯著療效。

對于抗結(jié)核治療效果不好的患者可進(jìn)行手術(shù)治療［13］，不僅可以緩解癥狀，也可取組織病理檢查以明確診斷。結(jié)合文獻(xiàn)［14-18］，我們認(rèn)為有下列情況者應(yīng)考慮手術(shù)治療：①顱內(nèi)壓增高癥狀或重要的神經(jīng)功能缺損，抗結(jié)核藥物治療未能取得效果者或出現(xiàn)顱高壓危象危及生命者；②單發(fā)或多發(fā)體積較大占位效應(yīng)明顯者，且為成熟的結(jié)核瘤；③術(shù)前不能定性者且有明顯占位效應(yīng)或伴有腦積水者。

綜上，我們得出結(jié)論：多發(fā)性腦結(jié)核瘤是一種臨床少見的多發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核性肉芽腫，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、腦脊液化驗及抗結(jié)核療效等綜合分析，對臨床疑似病例，應(yīng)積極試驗性正規(guī)抗結(jié)核治療，必要時手術(shù)摘除病灶，聯(lián)合鞘內(nèi)注射異煙肼及地塞米松可能取得更好的療效，但有待進(jìn)一步研究證實。

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（責(zé)任編輯：李立）

R529.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.011
☆河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項目（編號：340600531605）
*鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（鄭州450001）

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2015-07-01）