吳靜 周靈麗 白玉曉 紀(jì)立農(nóng)*

1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100044 2. 河南省開封市第二人民醫(yī)院，開封 475002

糖尿病及骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)均為常見的代謝性疾病。早在1948年Albright等[1]發(fā)現(xiàn)糖尿病與骨質(zhì)疏松相關(guān)，并首次提出糖尿病性骨質(zhì)疏松的概念。兩者之間的聯(lián)系已成為目前醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一。2型糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，同時(shí)合并多種代謝紊亂，其引起骨代謝紊亂的機(jī)制尚不明確，在病程不同階段的骨量變化可能是不同的。目前對(duì)新診斷T2DM患者的骨密度改變尚未引起廣泛關(guān)注。故本研究通過(guò)觀察新診斷T2DM患者糖脂代謝生化指標(biāo)和骨密度變化，旨在探討影響新診斷T2DM患者骨密度的相關(guān)因素，以幫助早期識(shí)別和篩查新診斷T2DM患者骨量異常的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選擇2009年4月至2010年12月在北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的新診斷T2DM患者111例，其中男75例，女36例，平均年齡(50.5±14.4)歲。糖尿病診斷參照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)(1999年)：空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L；需要排除妊娠糖尿病、1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病。排除T2DM急性并發(fā)癥者及肝腎功能異常者，無(wú)長(zhǎng)期臥床史，并排除服用影響骨代謝藥物者(如類固醇激素、維生素D及其衍生物、鈣、雙膦酸鹽、噻唑烷二酮類降糖藥物等)。依據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，骨量正常：骨密度與健康同性別峰值骨量的比值大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，即T值>-1.0 SD，骨量減少：-2.5SD

1.2 方法

1.2.1臨床資料：對(duì)入選者準(zhǔn)確記錄性別、年齡，測(cè)身高、體重、腰圍，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。BMI=體重(kg)/身高的平方(m2)。并空腹行腹部超聲檢查。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定：所有患者均于清晨6：00～6：30空腹采血。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相層析法測(cè)定(Premier Hb9210，Trinity Biotech )， FT3、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)及C肽均采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(Cobas E411)。FBG、尿酸、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C的測(cè)定采用美國(guó)Beckman AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定?？崭挂葝u素(FINS)的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫法(Cobas E411)。用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島B細(xì)胞功能(HOMA-B)和胰島素抵抗(HOMA-IR)[2]。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，HOMA-B(%)=FINSx20/(FBG-3.5)，其中FBG的單位為mmol/L，F(xiàn)INS的單位為mIU/L。

1.2.3BMD測(cè)定：采用美國(guó)Hologic雙能X射線骨密度儀，測(cè)量每位患者正位腰椎1-4(L1-4)、左側(cè)髖部股骨頸及全髖的BMD，分別表示為BMD1、BMD2、BMD3。所有測(cè)定均由同一技術(shù)員用同一臺(tái)儀器完成，每日常規(guī)作儀器質(zhì)量控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 骨量減少組和骨量正常組的臨床資料和生化指標(biāo)比較

111例T2DM患者中只有3例女性合并OP，未計(jì)入統(tǒng)計(jì)。骨量減少組的年齡大于骨量正常組(P<0.05)，而體重及BMI低于后者(P分別<0.05及<0.01)。骨量減少組的Ln(HOMA-IR)稍低于骨量正常組，而FT3高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的血壓、FBG、血尿酸、HbA1c、空腹C肽、TG、TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、FT4、TSH、FINS以及Ln(HOMA-B)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。骨量減少組合并脂肪肝的比例為51.2%，明顯低于骨量正常組合并脂肪肝的比例(71.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組骨密度比較

骨量減少組的L1-4、股骨頸及全髖BMD均明顯低于骨量正常組 (P均<0.01)，見表2。

2.3 各臨床及生化指標(biāo)與BMD相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，腰椎骨密度與舒張壓負(fù)相關(guān)，與體重、FBG、Ln(HOMA-IR)正相關(guān)。股骨頸及全髖骨密度均與年齡及HDL-C負(fù)相關(guān)，與體重、腰圍、BMI及尿酸正相關(guān)，結(jié)果見表3、4。偏相關(guān)分析顯示，在校正年齡、體重及BMI等影響因素后，股骨頸骨密度與HDL-C負(fù)相關(guān)(r=-0.269，P=0.028)。

表1 兩組的臨床資料和生化指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

注：與骨量正常組比較，*P<0.05，**P<0.01。Note: Compared with the normal bone mass,*P<0.05，**P<0.01.

表2 兩組的骨密度比較Table 2 Comparison of BMD values between the two groups

注：與骨量正常組比較，*P<0.01。Note: Compared with the normal bone mass group,*P<0.01.

表3 BMD1與各臨床指標(biāo)相關(guān)性分析Table 3 Correlation between BMD1 and related clinical indexes

3 討論

T2DM是全身代謝性疾病，糖尿病及其所致代謝紊亂可影響骨代謝過(guò)程，導(dǎo)致代謝性骨病如糖尿病性骨質(zhì)疏松。越來(lái)越多的研究表明：糖尿病影響骨轉(zhuǎn)換及骨骼的完整性，但具體機(jī)制尚不明確。

表4 BMD2及BMD3與各臨床指標(biāo)相關(guān)性分析Table 4 Correlation between BMD2, BMD3 and related clinical indexes

本研究共納入111例新診斷T2DM，只有3例合并OP，明顯低于其他研究的骨質(zhì)疏松患病率[3，4]，與本研究入選病例的平均年齡偏小有關(guān)。但本研究中合并骨量減少的患者比例為38.7%，提示初診2型糖尿病中近2/5的患者已經(jīng)是骨質(zhì)疏松的高危人群，對(duì)該人群進(jìn)行早期篩查骨密度非常重要。

骨質(zhì)疏松癥與增齡和低體重密切相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)骨量減少組的年齡大于骨量正常組，而體重及BMI均低于后者，相關(guān)分析顯示各部位骨密度均與體重正相關(guān)。其機(jī)制可能與以下因素有關(guān)(1)機(jī)械負(fù)荷因素[5]：骨骼承重負(fù)荷不同引起B(yǎng)MD的差別，力學(xué)變化決定骨的形態(tài)和構(gòu)筑；(2) 激素因素[6]：體胖者絕經(jīng)后相對(duì)多的雌激素轉(zhuǎn)換。(3)營(yíng)養(yǎng)因素[7]：體重反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，不良的營(yíng)養(yǎng)狀況直接影響骨重建。

HDL-C與骨質(zhì)疏松的關(guān)系存在一定的爭(zhēng)議，各家報(bào)道不一。Yamaguchi等[8]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性血漿HDL-C水平與骨密度呈明顯正相關(guān)。Hyder等[9]研究顯示HDL-C水平與絕經(jīng)前后女性骨密度無(wú)關(guān)，不能把低HDL-C血癥作為骨質(zhì)疏松的高危因素。韓國(guó)一項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)后婦女平均隨訪7.1年的研究發(fā)現(xiàn)，腰椎骨密度與HDL-C水平無(wú)關(guān)，股骨頸骨密度在隨訪之初與HDL-C呈較弱的正相關(guān)關(guān)系，但隨訪結(jié)束時(shí)及隨訪期間骨密度的變化均與HDL-C無(wú)關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)新診斷2型糖尿病患者的HDL-C升高可能與骨密度降低有關(guān)，與國(guó)內(nèi)林東平的報(bào)道[11]一致，后者發(fā)現(xiàn)中青年糖尿病患者HDL-C 增加可能與骨密度降低有一定的關(guān)系。Li[12]對(duì)中國(guó)790名絕經(jīng)后婦女的研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平較高者的骨質(zhì)疏松癥患病率高于HDL-C水平低者，校正年齡、絕經(jīng)年限、BMI等因素后，高HDL-C水平與骨質(zhì)疏松正相關(guān)，提示高HDL-C是心血管疾病的保護(hù)因子，但同時(shí)可能是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因子。由于骨密度及HDL-C水平均受種族、遺傳、性別、年齡及絕經(jīng)狀態(tài)的影響[13]，所以不同的研究由于研究背景、種族、研究人群和疾病狀態(tài)不同，很難取得一致的結(jié)果。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均有直接的作用，其中涉及復(fù)雜的分子機(jī)制：Brodeur[14]等的研究顯示LDL-C的氧化可導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡增加和骨形成的降低，而HDL-C可阻止該效應(yīng)。HDL-C還可協(xié)助破骨細(xì)胞清除膽固醇，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的凋亡[15]。另一方面，HDL-C顆粒由蛋白質(zhì)、可溶性維生素(包括維生素E和K等)及甾體酯構(gòu)成。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素E可抑制早期成骨細(xì)胞的成熟[16]。HDL-C可能通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的物質(zhì)至骨微環(huán)境，從而參與骨吸收和骨形成的調(diào)節(jié)[13]。

非酒精性脂肪性肝病及糖尿病是共存疾病，二者有發(fā)病的“共同土壤”，即胰島素抵抗。本研究發(fā)現(xiàn)，較之于骨量正常者，低骨量者的體重偏輕，脂肪肝的發(fā)生率更低， Ln(HOMA-IR)也更低，這些其實(shí)都反映出骨量減低者的胰島素抵抗程度較輕。胰島素抵抗與骨密度的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)。胰島素通過(guò)骨細(xì)胞表面的胰島素受體發(fā)揮成骨作用，并能促進(jìn)骨膠原組織合成。還可以通過(guò)抑制環(huán)磷酸腺苷(c-AMP)的合成而減少骨吸收，同時(shí)抑制高血糖對(duì)成骨細(xì)胞成熟和分化的毒性作用[17]。Shin[18]采用胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法，調(diào)查了韓國(guó)3113名健康男性胰島素抵抗與骨密度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗程度較輕時(shí)，空腹胰島素與骨密度正相關(guān)，而隨著胰島素抵抗程度加重，空腹胰島素與骨密度負(fù)相關(guān)。多元回歸分析顯示HOMA-IR指數(shù)較高者發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)增加。Arikan[19]等對(duì)59例T2DM研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期嚴(yán)重的胰島素抵抗對(duì)骨密度有負(fù)性影響，高胰島素血癥與低骨量相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于老年T2DM男性患者的研究[20], 對(duì)腰椎及股骨頸骨密度進(jìn)行為期2年的隨訪觀察，結(jié)果提示體內(nèi)胰島素水平下降和胰島素敏感性降低是T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因。本研究在新診斷T2DM人群中發(fā)現(xiàn)骨量減少組的Ln(HOMA-IR)稍低于骨量正常組，相關(guān)分析提示腰椎骨密度與Ln(HOMA-IR)存在正相關(guān)，提示HOMA-IR指數(shù)較高者發(fā)生骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)減少?？赡艿慕忉屖牵略\斷2 型糖尿病患者的特點(diǎn)是病程短，胰島分泌功能尚可，而胰島素抵抗突出，表現(xiàn)為胰島素相對(duì)不足、高胰島素血癥，大量胰島素作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞代謝，從而在一定程度上增加骨形成。該結(jié)果尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)骨量減少組的FT3高于骨量正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見有類似的報(bào)導(dǎo)，還需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。甲狀腺激素對(duì)骨骼的生長(zhǎng)及維持成人骨骼結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度起著關(guān)鍵作用，但其細(xì)胞和分子機(jī)制并不完全清楚。很多研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素參與骨轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)可通過(guò)自分泌及旁分泌的機(jī)制參與調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和功能，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)來(lái)間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性[21]。FT3及FT4水平無(wú)論是缺乏還是過(guò)多，都可引起骨組織損害[22]。FT3是否與T2DM患者OP發(fā)生有關(guān)，還需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，新診斷T2DM人群中有部分患者已存在骨量減少，應(yīng)對(duì)該人群早期篩查骨密度，以便早發(fā)現(xiàn)、早治療骨質(zhì)疏松的高危個(gè)體，預(yù)防骨質(zhì)疏松所造成的骨折和畸形。新診斷T2DM患者骨密度與多種因素有關(guān)，除了年齡及體重以外，本研究發(fā)現(xiàn)HDL-C升高可能與骨密度降低有一定的關(guān)系。T2DM患者多合并脂代謝紊亂，在調(diào)脂治療中要注意HDL-C水平對(duì)骨密度的影響。另外，對(duì)胰島素抵抗及FT3與骨代謝及骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。