胡 搶 孫元水

·經(jīng)驗(yàn)交流·

吉西他濱聯(lián)合替吉奧（S-1）治療晚期胰腺癌臨床觀察

胡 搶1孫元水2

胰腺癌；晚期；吉西他濱；替吉奧（S-1）

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，確診后僅4%的患者生存期可以超過5年，手術(shù)切除是其最佳的治療方式，但超過80%～85%的胰腺癌患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期[1]，對(duì)于這些患者，化療是可以接受的方案[2]。目前吉西他濱成已為胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療藥物[3]，但是仍有許多研究嘗試通過吉西他濱與其他細(xì)胞毒性藥物或生物劑相結(jié)合，以提高胰腺癌患者的存活率[4]，研究顯示，吉西他濱聯(lián)合替吉奧（S-I）的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，聯(lián)合用藥可以顯著提高患者的生存率，提高近期化療療效[5-6]。文獻(xiàn)報(bào)道，替吉奧一線治療晚期胰腺癌與傳統(tǒng)的化療藥物相比，具有高效低毒的優(yōu)越性，但其一線治療地位尚未明確[7]。本研究探討吉西他濱聯(lián)合S-1一線治療胰腺癌的有效性及安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2014年1月—2016年4月浙江省立同德醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者42例，按患者就診時(shí)日期的單雙號(hào)順序分為單用替吉奧（S-1）化療組（單藥組）和吉西他濱聯(lián)合替吉奧化療組（聯(lián)合組），各21例。單藥組中男12例，女9例，平均年齡（58.33±11.65）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（20.48± 1.29）kg/m2，平均體表面積（1.65±0.06）m2；按國際抗癌聯(lián)盟（UICC）1997年對(duì)胰腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)[9]：Ⅲ期15例，Ⅳ期6例；腫瘤部位：胰頭8例，胰體6例，胰尾7例；病理類型：導(dǎo)管狀腺癌12例，黏液腺癌6例，腺泡狀細(xì)胞癌3例；聯(lián)合組中男14例，女7例，平均年齡（59.76±10.78）歲，平均BMI（20.71±1.79）kg/ m2，平均體表面積(1.61±0.10)m2；UICC臨床分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期8例；腫瘤部位：胰頭7例，胰體9例，胰尾5例；病理類型：導(dǎo)管狀腺癌14例，黏液腺癌5例，腺泡狀細(xì)胞癌2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)42例均符合中國胰腺癌臨床治療標(biāo)準(zhǔn)[8],（1）影像學(xué)檢查：經(jīng)增強(qiáng)CT、MRI或PET-CT診斷為胰腺癌。（2）病理學(xué)檢查：穿刺后經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為胰腺癌。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：CA199偏高，需結(jié)合影像學(xué)檢查或病理學(xué)檢查。（4）就診前未接受任何形式的放、化療。（5）卡氏評(píng)分（karnofsk performance score，KPS）[10]≥60分，無糖尿病等代謝性疾病。（6）無心、肺、腦和腎等重要臟器疾患。

2 治療方法

兩組患者均為晚期胰腺癌，無法手術(shù)切除，均予吉西他濱（商品名：健擇）1000mg/m2，靜脈滴注30min，第1、第8天，化療完后休息14天，以21天為1個(gè)周期，共治療6個(gè)療程。聯(lián)合組第1～14天同時(shí)聯(lián)合替吉奧（S-1）（替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg）化療，口服替吉奧（S-1），早晚各1次，服用劑量根據(jù)患者的體表面積制定，體表面積＜1.25m2，首次劑量（按替加氟計(jì)），每次40mg；體表面積為1.25～1.5m2，首次劑量（按替加氟計(jì)），每次50mg；體表面積＞1.5m2，首次劑量（按替加氟計(jì)），每次60mg。體表面積計(jì)算公式為：體表面積=0.0061×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.1529，兩組患者體表面積均＞1.5m2。實(shí)際應(yīng)用中并非按照說明書上直接每次60mg，一般第1天1次2粒（40mg），若患者適應(yīng)，第2天1次3粒（60mg），至第14天，休息7天，以21天為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

兩組患者化療前均靜脈輸入約2500mL液體進(jìn)行水化，止吐藥物鹽酸帕洛諾司瓊注射液（商品名：止若）5mL溶于生理鹽水10mL中靜脈注射，1天2次，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等以便調(diào)整用藥量。

所有患者都按療程進(jìn)行化療，每個(gè)療程結(jié)束后行腹部增強(qiáng)CT檢查以便評(píng)價(jià)療效和疾病的控制率，且每位患者治療前后都采用同一種影像學(xué)檢查，即腹部增強(qiáng)CT，并隨訪2年。

觀察指標(biāo)：（1）近期療效，每個(gè)化療周期結(jié)束后，根據(jù)復(fù)查的腹部增強(qiáng)CT，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。（2）不良反應(yīng)，主要觀察白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和血小板以及貧血、惡心/嘔吐、皮疹等發(fā)生情況。（3）生存率。隨訪第6、12、18、24個(gè)月患者的生存情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。兩獨(dú)立樣本比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[11]完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：基線靶病灶最長徑之和至少減少30%；病變進(jìn)展（PD）：基線靶病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和病變進(jìn)展之間。治療有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)× 100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總數(shù)×100%。

3.2 兩組患者近期療效比較兩組患者均按療程進(jìn)行化療，同時(shí)每個(gè)療程結(jié)束后行腹部增強(qiáng)CT檢查，評(píng)價(jià)近期化療的有效性和疾病的控制率，聯(lián)合組化療有效率和疾病的控制率均優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較（例）

3.3 兩組患者不良反應(yīng)兩組患者中白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少、貧血以及血小板的減少均為IV度以下，惡心/嘔吐為II度及II度以下，無II度以上消化道不良反應(yīng)，皮疹和乏力均為II度。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2

表2 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生比較（例）

3.4 兩組患者生存率聯(lián)合組第6、12、18、24個(gè)月生存率分別為90.4%（19/21）、76.2%（16/21）、66.7%（14/21）、52.4%（11/21），中位生存期（OS）18個(gè)月；單藥組第6、12、18、24個(gè)月生存率分別為71.4%（15/ 21）、28.6%（6/21）、9.5%（2/21）、0%（0/21），中位生存期（OS）10個(gè)月。兩組第6、12、18、24個(gè)月的生存率和中位生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組生存率曲線見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線（月）

4 討論

胰腺癌是西方國家癌癥死亡的十大原因之一，雖然現(xiàn)在的診斷技術(shù)不斷進(jìn)步，但胰腺癌確診后只有不到10%的患者可以進(jìn)行手術(shù)，大多數(shù)胰腺癌治療失敗的原因是局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移[12]。因此，選擇耐受性好、療效可靠的姑息性治療方案，對(duì)減輕晚期胰腺癌患者痛苦、提高生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間具有非常重要的意義[13]。

早期對(duì)于胰腺癌最常用的經(jīng)典化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），Burris等[3]對(duì)126例晚期胰腺癌患者進(jìn)行5-氟尿嘧啶（5-FU）和吉西他濱的臨床對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱的作用療效明顯優(yōu)于5-FU，因此，吉西他濱成為胰腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。Plunkett等[14]研究表明，吉西他濱（dFdC）是一種新的抗癌核苷即模擬脫氧胞苷，它是一種嘧啶類抗代謝物，并且一旦轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP），二磷酸和三磷酸核苷通過兩種作用機(jī)制抑制DNA的合成，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒作用。首先二磷酸抑制核苷酸還原酶活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，三磷酸核苷與三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)摻入至DNA鏈中（自增強(qiáng)作用），吉西他濱摻入DNA鏈后延伸的DNA鏈中就增加了一個(gè)核苷酸，這個(gè)增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進(jìn)一步合成（隱蔽鏈終止），最終引起細(xì)胞凋亡。替吉奧（S-1）膠囊為復(fù)方藥物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）3種成分構(gòu)成，口服后替加氟在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可以延長5-氟尿嘧啶的藥效作用的時(shí)間，并提高藥物的濃度，提高化療療效，同時(shí)也可以減少因個(gè)人差異導(dǎo)致的治療上的不同，奧替拉西鉀經(jīng)口服后可以在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，抑制5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，減輕5-氟尿嘧啶引起的胃腸道的不良反應(yīng)，在日本多用于各種胃腸道腫瘤的化療，并取得積極的療效[15-16]。

Masato等[17]研究吉西他濱聯(lián)合S-1在不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者臨床II試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率為64.2%，治療有效率為28.3%，而單用吉西他濱的疾病控制率只有44.1%，治療有效率為6.8%，進(jìn)展期中位時(shí)間（PFS）在聯(lián)合組為6.15個(gè)月，在單藥組為3.78個(gè)月，中位總生存期（OS）在聯(lián)合組為13.7個(gè)月，單藥組為8個(gè)月；T.Ioka等[18]研究吉西他濱聯(lián)合S-1在晚期胰腺癌患者臨床III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位總生存期（OS）為5.7個(gè)月，單藥組為4.1個(gè)月，單藥組治療有效率為13.3%，聯(lián)合組治療有效率為29.3%。

本研究表明，在不良反應(yīng)相近的前提下，近期療效，聯(lián)合組治療有效率76.2%，明顯優(yōu)于單藥組的42.9%（P＜0.05），聯(lián)合組疾病控制率95.2%，顯著高于單藥組的57.2%；遠(yuǎn)期效果，中位生存期時(shí)間聯(lián)合組為18個(gè)月，高于單藥組的10個(gè)月，聯(lián)合組第6、12、18、24個(gè)月的生存期90.4%、76.2%、66.7%、52.4%，均高于單藥組的71.4%、28.6%、9.5%，均P＜0.05。聯(lián)合組的近期療效和遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單藥組，本研究結(jié)果與國外報(bào)道一致。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合替吉奧（S-1）化療，能有效提高晚期胰腺癌患者的近期療效和遠(yuǎn)期效果，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，吉西他濱聯(lián)合替吉奧（S-1）一線治療方案治療晚期胰腺癌患者安全、有效，值得臨床推廣。但是由于本研究樣本量較少，其近期療效及和遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)仍需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

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（收稿：2016-05-04修回：2016-07-14）

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2013C33203）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2浙江省立同德醫(yī)院胃腸外科（杭州310012）

孫元水，E-mail：sunshui818@126.corn