孟 遙，夏 泉，2，葛金芳綜述，陳飛虎審校

◇綜 述◇

4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯抗腫瘤作用研究進展

孟 遙1，夏 泉1，2，葛金芳1綜述，陳飛虎1審校

基于良好的抗腫瘤增殖及誘導分化效應，維甲酸及其衍生物是近年來抗腫瘤藥物開發(fā)與研究領域的重點內(nèi)容之一。4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯（ATPR）是以全反式維甲酸（ATRA）為基礎設計合成的新型維甲酸衍生物，其抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯，促進細胞分化，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞侵襲、轉移，阻斷腫瘤細胞信號轉導通路等方面。與ATRA比較，ATPR在體內(nèi)的半衰期更長，清除更慢，預示其極可能成為具有臨床應用價值的抗腫瘤新藥。

4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯；全反式維甲酸；抗腫瘤；抑制增殖；誘導分化；細胞周期阻滯

網(wǎng)絡出版時間：2016-3-8 8：29：02 網(wǎng)絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160308.0829.072.htm l

維甲酸類化合物是指有維生素甲基苯結構和活性的化合物，有著廣泛的生理作用和治療用途。1988年我國學者在國際上首次使用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）誘導分化治療急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）并獲得了成功［1］。目前，ATRA已經(jīng)廣泛用于治療APL［2］等惡性腫瘤，且已成為治療白血病的首選藥物之一。由于ATRA在治療過程中可使患者出現(xiàn)維甲酸綜合征［3］、耐藥性［4］等問題使其臨床應用受到了限制。因此，國內(nèi)外對維甲酸類藥物展開了結構修飾工作，希望能夠拓寬藥物的臨床應用范圍并減少不良反應。該文就新型維甲酸衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯（4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate，ATPR）合成狀況、抗腫瘤活性及作用機制予以綜述。

1 新型維甲酸衍生物　ATPR的合成狀況

眾所周知，維甲酸類藥物是由環(huán)己烯、極性基團和側鏈3個部分組成，如將這3個部分用不同的化學基團取代，即可衍生出許多生物活性及作用特點不同的化合物。

Shen et al［5］以ATRA和三氟甲苯衍生物為原料，采用DCC-DMAP法，合成了一系列維甲酸衍生物，并通過1H-NMR，13C-NMR和HR-MS確認維甲酸衍生物結構?？鼓[瘤活性篩選結果表明，化合物1D，即ATPR（圖1）能有效抑制急性早幼粒細胞白血病細胞（leukemia cell lines NB4，NB4）增殖并誘導其分化。

阮晶晶等［6］以ATRA為母核，在極性基團中引入含三氟甲基的苯酚或者苯胺結構，合成了10種維甲酸衍生物，體外證實這10種維甲酸衍生物中，ATPR顯示出對NB4細胞較強的抑制增殖和誘導分化的活性。通過ATPR在大鼠體內(nèi)的經(jīng)時過程研究［7］顯示，與ATRA比較，ATPR單次或多次給藥后，血漿藥物濃度均能夠維持在較高的水平，且在體內(nèi)的半衰期更長，平均停留時間更長，清除更慢。

圖1 ATPR結構式

2 新型維甲酸衍生物ATPR抗腫瘤生物活性研究現(xiàn)狀

2.1 體外研究 目前維甲酸衍生物ATRA、13-cis-RA、9-cis-RA等不僅是重要的誘導分化劑而且已在臨床上進行腫瘤治療和預防。可以說，維甲酸衍生物具有良好的抗腫瘤治療前景。大量研究［8-20］表明，新型維甲酸衍生物ATPR對于體外培養(yǎng)的多種腫瘤細胞有一定的抑制增殖和誘導分化作用且抗腫瘤活性優(yōu)于ATRA。

體外抗腫瘤活性測定結果顯示，ATPR對白血?。?］、肺腺癌［9-12］、肝癌［13］、乳腺癌［14-17］、卵巢癌［18］、胃癌［19］、鼠淋巴瘤［20］等多種腫瘤細胞均敏感，呈劑量和時間依賴性抑制細胞增殖。流式細胞儀檢測細胞周期顯示，G0/G1期細胞表達量明顯增加，S期細胞表達量減少，提示ATPR可使細胞呈G0/G1期阻滯。瑞氏染色法檢測到加藥后腫瘤細胞形態(tài)趨于分化成熟，NBT還原實驗分析分化指標顯示NBT陽性細胞率增加，ELISA法檢測相應腫瘤標志物抗原的表達水平顯示ATPR是有效的誘導分化劑，甚至比ATRA更有效的刺激分化。

另外，張海濤等［13］發(fā)現(xiàn)ATPR不但是肝癌細胞（HepG2）有效的分化誘導劑，還能明顯促進肝癌細胞凋亡，10μmol/L ATPR作用3 d后使HepG2細胞凋亡率達到38.1%，在細胞周期分布圖上細胞凋亡峰明顯前移。同樣，15μmol/L ATPR作用48 h后就可使人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）凋亡率達到33.2%，而相同濃度的ATRA卻沒有凋亡效果［17］。Hu et al［19］使用50μmol/L的ATPR作用于胃癌細胞（MKN-74）24 h后，發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白Cyclin E表達水平降低，促凋亡蛋白Bax表達增加，說明ATPR誘導了胃癌細胞凋亡。

值得一提的是，ATPR還阻礙腫瘤細胞遷移。研究［11-12］表明，ATPR處理人肺腺癌細胞（A549）3 d后，ATPR可降低遷移相關蛋白MLCK、p-MLC、pp38蛋白在A549細胞中的表達，隨著藥物濃度的增加，下調(diào)作用更為顯著，說明ATPR可阻礙A549細胞遷移。ATPR也可抑制MDA-MB-231細胞遷移，ATRA處理48 h后，MDA-MB-231細胞的相對遷移率為90%，而ATPR同樣處理后則為50%［16］。

2.2 體內(nèi)研究 動物實驗在新型抗腫瘤藥的評價和篩選過程中有著十分重要的作用。在ATPR體外研究的基礎上，體內(nèi)研究也逐漸展開并證實ATPR的抗腫瘤效應。

王新群［21］以ATRA為陽性對照藥物，采用隔日腹腔注射的方法，觀察了ATPR（5、10、20 mg/kg）對人胃癌細胞（SGC-7901）BALB/c-nu/nu移植瘤裸鼠的治療作用。結果表明，ATPR（20 mg/kg）連續(xù)給藥5周后移植瘤重量及瘤體積顯著減小，說明ATPR對裸鼠移植瘤生長具有抑制作用。HE染色可見ATPR組部分瘤細胞出現(xiàn)固縮凋亡。另外，ATPR使 G0/G1期細胞數(shù)目明顯增加，S期、G2/M期細胞數(shù)目減少，細胞周期明顯受到抑制。待裸鼠飼養(yǎng)至衰竭時處死或者讓其自然死亡，記錄死亡時間，其中，ATPR 20 mg/kg劑量組的生命延長率為11.02%，可將小鼠生存期延長將近2周。而ATRA組的生命延長率為9.8%。

陳慧慧［22］建立了NB4細胞 NOD/SCID免疫缺陷小鼠模型，并于建模后第7天開始腹腔注射ATPR（5、10、20 mg/kg），隔日給藥，連續(xù)4周后取腹水瘤細胞觀察形態(tài)，發(fā)現(xiàn)ATPR（20 mg/kg）給藥后腫瘤細胞體積縮小，核仁消失，染色質(zhì)增粗，胞質(zhì)增多，核漿比例縮小，核偏于一側，說明ATPR可誘導腹水瘤細胞分化成熟。NOD/SCID小鼠瘤組織處于G0/ G1期的細胞占（50.12±3.54）%，而ATPR（5、10、20 mg/kg）處理后瘤細胞G0/G1期的細胞顯著增多。ATPR不僅使小鼠體內(nèi)NB4細胞增殖受到抑制，腹水及實體瘤的形成時間延長，還使荷瘤小鼠的生存期顯著延長，ATPR（5、10、20 mg/kg）給藥小鼠的生存期分別為（39.00±6.48）、（44.40±5.46）、（50.20±4.87），生命延長率則分別達到13.04%、28.70%、45.51%。

藥物在體內(nèi)的分布部位及濃度高低與其藥理作用效果密切相關。詹俠等［23］通過對SD大鼠灌胃給ATPR和靜脈注射給ATPR兩種方式后，HPLC法測定各組織中ATPR濃度；發(fā)現(xiàn)ATPR在肝、脾、腎、肺等組織的藥物濃度均在10-5～10-9mol/L范圍內(nèi)，表明ATPR對肝、脾等腫瘤均有利于發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，兩種途徑給藥后ATPR均能在肝臟維持較高濃度，對肝組織的靶向性均較高，提示ATPR在治療肝癌方面可能會有較好的靶向作用。

3 新型維甲酸衍生物ATPR衍生物抗腫瘤機制研究

3.1 抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯 近年來，對維甲酸衍生物ATPR抗腫瘤作用機制的研究愈來愈多，但其確切機制仍不清楚。目前研究表明，ATPR的抗腫瘤作用機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖［18］、誘導細胞周期阻滯［8］，誘導細胞分化［20］和凋亡［13］，抑制腫瘤細胞侵襲［16］并阻斷腫瘤細胞信號轉導通路［11］等方面。

無限增殖性是惡性腫瘤細胞最顯著的特點，細胞周期調(diào)控異常與細胞癌變密切相關。而細胞周期是細胞生命活動的基本過程，分為G0/G1、S、G2、M期，其中G0/G1期是決定細胞增殖狀態(tài)的關鍵階段，該期阻滯可使細胞增殖周期延長，增殖減慢。誘導細胞周期阻滯是抑制腫瘤細胞增殖的重要機制。

阮晶晶等［8］首先報道了ATPR使細胞周期蛋白Cyclin D1、Cyclin E表達量減少，周期蛋白依賴性激酶CDK2、CDK4、CDK6也有不同程度的減少，而細胞周期依賴激酶抑制因子P57kip2表達量則增加明顯，提示ATPR很可能是通過上調(diào)P57kip2的表達從而抑制Cyclin-CDK激酶復合物，使細胞周期停滯于G1期。吳繁榮等［18］使用MTT法分析ATPR對卵巢癌細胞（SKOV3）的抑制作用，結果表明抑制細胞增殖呈劑量依賴性，其中1×10-5mol/L ATPR抑制效應最強，在72 h抑制效應達到最大，對卵巢癌最高抑制率達22.7%。LDH法檢測細胞毒性實驗提示ATPR抑制鼠淋巴瘤細胞（YAC-1）增殖可能與其細胞毒性相關［20］。

另外，維甲酸類藥物通過與核受體RARs或RXRs結合，激活目的基因，從而參與調(diào)控多種重要生理過程［20］。RARβ沉默后，對ATPR敏感的 SGC-7901細胞表現(xiàn)出ATPR抗性，提示RARβ可能介導ATPR抑制細胞增殖［24］。Wang et al［11］發(fā)現(xiàn)ATPR也可下調(diào)RXRα的表達，同時上調(diào)RARα及RARγ的表達，推測ATPR通過影響RARs和RXRs的表達和分布來抑制A549細胞的增殖。還有研究［19］顯示轉錄因子（AP-1）與細胞生長，增殖有關，而ATPR可明顯抑制AP-1活性，提示ATPR參與RXR介導的抑制AP-1活性也可能是其抑制機制。維甲酸受體誘導基因1（RRIG1）是RAR-β2的下游基因，能夠抑制腫瘤細胞生長和侵襲。Wang et al［15］證明ATPR明顯抑制人乳腺癌細胞（MCF-7）增殖并誘導其分化，可能與上調(diào)RRIG1表達，降低p-ERK的表達，提高ERβ和p-p38的表達有關。

3.2 誘導細胞分化 細胞分化是指細胞后代在形態(tài)、結構和功能上發(fā)生差異的過程，細胞一旦沿一定方向分化，一般不能再反分化到原來的幼稚形態(tài)，是細胞由幼稚轉向成熟的標志，因而分化過程的完成也標志著細胞再增殖能力的喪失。腫瘤細胞的周期特點是細胞群體主要分布在DNA合成活躍的S期，而分化細胞群體主要分布在DNA合成靜止的G0/ G1期，這也與ATPR誘導腫瘤細胞出現(xiàn)G0/G1期阻滯相吻合。

myc基因家族是一組在細胞增殖、分化、凋亡中發(fā)揮重要作用的原癌基因，其基因產(chǎn)物c-myc蛋白在許多腫瘤中存在著異常表達，與細胞增殖和分化密切相關的端粒酶活性的激活與端粒酶逆轉錄酶（human telomerase reverset transcriptases，hTERT）的轉錄水平高度一致［25］。陳慧慧等［25］最先報道了1 μmo l/L ATPR誘導NB4細胞分化過程中，c-myc蛋白表達與hTERT的表達水平均呈下降趨勢，所以預測ATPR可能是通過抑制c-myc蛋白的表達從而抑制hTERT及端粒酶活性，最終誘導NB4細胞分化。另外，RARβ基因靶向沉默后，ATPR對SGC-7901細胞的誘導分化能力顯著下降，提示RARβ也可能參與ATPR誘導分化［24］。有研究［14］表明，ATPR誘導分化機制還可能通過調(diào)節(jié)維甲酸受體和雌激素受體的平衡，并上調(diào)RRIG1表達有關。

3.3 誘導細胞凋亡 細胞凋亡亦稱細胞程序性死亡，是一種細胞的主動死亡過程，是一個受細胞內(nèi)基因及細胞外因子多因素調(diào)控的過程。誘導腫瘤細胞凋亡是目前大多數(shù)抗腫瘤藥物共有的藥理研究機制之一。

張海濤等［13］經(jīng)過體外實驗證實ATPR顯著抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xS/L和p-Erk表達，指出ATPR可能是通過MAPK通路影響B(tài)cl-2家族蛋白以及骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的表達，促使線粒體釋放細胞色素C從而影響Caspase家族蛋白表達，最終導致細胞凋亡。趙大海［9］用ATPR作用于A549細胞，HE染色觀察到了凋亡細胞。ATPR可降低細胞周期蛋白Cyclin E表達水平，增加促凋亡蛋白Bax的表達，降低Bcl-2/Bax比率，Bcl-2/Bax比率降低還與促凋亡蛋白Caspase-3活化和后續(xù)的凋亡有關［19］。

Wang et al［17］證明ATPR抑制ERK、JNK和 p38的磷酸化，還抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白BiP蛋白的表達，提高了CHOP蛋白的表達。ATPR降低RXRα蛋白的表達，同時還降低了RARβ和 RXRβ的表達。故推測ATPR誘導細胞凋亡，可能是通過ATPR 與RARβ/RXRβ復合體結合，進而激活MAPK通路介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有關。周佳麗等［26］深入研究發(fā)現(xiàn)，與ATRA比較，相同濃度的ATPR能明顯促進細胞凋亡，且隨著濃度的增加，凋亡作用越加顯著。ATPR下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、NF-κB、survivin的表達，上調(diào)促凋亡蛋白Bax、Grim-19、Caspase-3的表達。Hoechst染色結果顯示ATPR處理細胞可出現(xiàn)明顯的凋亡小體，且隨著濃度升高，凋亡小體顯著增多，而ATRA組凋亡小體明顯少于ATPR組。

ATPR誘導細胞凋亡是復雜的，受多因素影響的，而ATPR誘導細胞凋亡的作用靶點和機制目前還不清楚，需要再行研究。

3.4 抑制腫瘤細胞侵襲、轉移 腫瘤細胞的遷移是腫瘤浸潤和轉移的關鍵步驟，有效控制侵襲和轉移是治療腫瘤的有效途徑之一。近年來顯示肌球蛋白輕鏈激酶MLCK與腫瘤轉移密切相關，但分子機制尚不明確。

研究［27］顯示，ATPR能顯著抑制腫瘤細胞侵襲和轉移。5 mg/L ATPR對A549細胞的抑制率為66%，而相同濃度的ATRA處理后抑制率則為40%。ATPR處理3 d后，可下調(diào)細胞相關蛋白MLCK、p-MLC和p38蛋白的磷酸化表達水平，且隨著藥物濃度的增加下調(diào)作用增強，提示ERK-MARK通路介導的MLCK蛋白的低表達也可能是ATPR抑制細胞遷移機制之一。

ATPR也可能通過RARβ/MLCK通路抑制胃腺癌細胞 （BGC823）的遷移［28］。因而，下調(diào) MLCK的磷酸化水平進而抑制細胞遷移，可能是ATPR抑制腫瘤侵襲的部分機制。

3.5 異常腫瘤細胞信號轉導通路 腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是級聯(lián)反應，非常復雜。各種刺激通過細胞內(nèi)生長因子、細胞因子等介質(zhì)與相應受體結合后誘發(fā)細胞內(nèi)一系列級聯(lián)反應，使細胞發(fā)生抑制增殖、周期停滯和凋亡等反應，由此構成細胞信號轉導系統(tǒng)。細胞信號轉導系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用。

近年來，人們逐漸認識到腫瘤發(fā)生的本質(zhì)是細胞信號轉導通路異常，從而導致腫瘤細胞過度增殖、浸潤與轉移等。

王梅等［10］發(fā)現(xiàn)ATPR組OPN的表達下降、c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平上升，且A549細胞增殖率與OPN的表達量呈正比；加入JNK通路抑制劑后，OPN的表達量上升。說明ATPR顯著抑制A549細胞增殖，可能是通過激活JNK通路，上調(diào)JNK磷酸化水平并抑制骨橋蛋白OPN的表達。

淋巴瘤細胞中抑制Akt的磷酸化可以降低Cyclin D的過表達從而抑制腫瘤細胞的生長［20］。彭曉清等［20］指出 ATPR抑制腫瘤細胞增殖并誘導其分化可能是參與調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/Akt信號通路，從而抑制Cyclin D的過表達。

隨著對ATPR參與調(diào)節(jié)的細胞信號轉導通路的不斷研究，將其研制成新型靶向性的信號轉導抑制劑也是一個非常值得開發(fā)的領域。

4 新型維甲酸衍生物ATPR的前景

20世紀末以來，誘導分化治療逐漸成為腫瘤治療研究最活躍的領域之一。此類治療手段的基本特點在于藥物并不直接殺傷腫瘤細胞而是誘導其分化幫助其成為正?；蚪咏５募毎@樣就避免了骨髓抑制、免疫抑制等毒副作用，因而具有良好的臨床應用前景。

ATRA作為經(jīng)典的細胞分化誘導劑，開創(chuàng)了誘導分化治療腫瘤的新思路，使腫瘤的治療研究有了質(zhì)的飛躍。但由于ATRA具有使患者出現(xiàn)維甲酸綜合征及耐藥性等缺點，使其應用受限。因此，尋找療效更好的維甲酸衍生物成為必然。

大量研究表明，新型維甲酸衍生物ATPR在抑制腫瘤細胞增殖和誘導其分化等方面都明顯優(yōu)于ATRA，抑瘤效果明顯，已被多數(shù)學者認同。值得注意的是，研究［29］表明，ATPR（10-4mol/L）的主要作用機制為細胞毒作用，而在10-5mol/L及以下濃度時則以誘導分化為主要機制。所以，還應加強ATPR的臨床研究，進一步明確不同濃度的ATPR抗腫瘤的作用機制及不良反應，使ATPR真正造福于人類。

隨著對腫瘤細胞的深入研究，開發(fā)分子靶向性維甲酸類藥物將可能在腫瘤治療領域取得突破性和革命性進展。因此，深入研究ATPR對腫瘤細胞作用的信號通路，尋找分子作用靶點，不僅對開發(fā)維甲酸類抗腫瘤藥物具有重要的科學意義，還將為人類最終攻克腫瘤開辟廣闊的前景。

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R 979.1；R 965.1；R 966

A

1000-1492（2016）04-0606-05

2015-12-21接收

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（編號：2011ZX09401-021）

1安徽醫(yī)科大學藥學院，合肥 230032
2安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，合肥 230022

孟 遙，女，碩士研究生；
陳飛虎，男，博士，教授，博士生導師，責任作者，E-mail：cfhchina@sohu.com