周 培，叢 林，袁　靜

先天性裂手裂足畸形相關(guān)研究

周 培，叢 林，袁靜

通過(guò)對(duì)先天性裂手裂足一家系共15例患者的臨床表現(xiàn)、遺傳方式、臨床分型等方面的分析研究，發(fā)現(xiàn)該家系中先天性裂手裂足畸形患者均為典型裂手裂足，且為非綜合征型。此病在該家系中呈現(xiàn)典型的常染體顯性的遺傳方式，不同患者之間的臨床表現(xiàn)度差異很大，存在明顯的遺傳異質(zhì)性。

先天性裂手裂足

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-3-8 8：29：02 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160308.0829.068.htm l

手足裂畸形 （split hand/foot malformation，SHFM）也叫龍蝦爪或先天性缺指畸形，是指在胎兒期，由于四肢端骨的正中軸發(fā)育異常，引起剩余指/趾發(fā)生不同類(lèi)型的缺失或融合而形成的一種罕見(jiàn)的先天性肢端畸形，其臨床表型多樣且對(duì)患者的肢端功能有嚴(yán)重的影響。該病的發(fā)病率約為1/8 500～25 000，占全部肢端畸形的8% ～17%［1］?，F(xiàn)將一個(gè)有15例先天性裂手裂足畸形患者的家系進(jìn)行報(bào)道。

1 材料與方法

1.1 病例資料 先證者（Ⅲ6）于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心確診為先天性裂手裂足畸形，女，30歲，G2P1，孕24周。該患者為雙側(cè)裂手裂足畸形，雙手的拇指及第一掌骨完全性缺失，其余四指發(fā)育基本正常。雙足的第2趾及其掌骨完全性缺失，拇趾向足中嚴(yán)重彎曲，其余3趾發(fā)育基本正常。患者的行走基本正常，可進(jìn)行簡(jiǎn)單的日常勞動(dòng)，但行走姿勢(shì)明顯異常（圖1）。先證者腹中胎兒經(jīng)產(chǎn)前診斷超聲檢查，結(jié)果提示：宮內(nèi)單活胎，孕24周，胎兒的右手存在第1、2、3指的發(fā)育不全，左手存在第3、

4、5指的發(fā)育不全，雙足中部可見(jiàn)一個(gè)深“V”形裂隙，其他部位未見(jiàn)明顯異常（圖2）。

圖1 先證者患手患足圖片

圖2 先證者腹中胎兒手足超聲圖A：胎兒右手；B：胎兒左手；C、D：胎兒腳部

1.2 方法 對(duì)先證者進(jìn)行腹部B超檢查，對(duì)家族其他成員進(jìn)行隨訪和臨床表現(xiàn)的觀察。

2 結(jié)果

2.1 家系調(diào)查 該家系4代共26人，有15例患者。Ⅲ2、8為兩指（僅有拇指和小指）伴第2、3跖骨缺失畸形；Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ4和Ⅲ7為三指缺陷（食指和中指缺失）伴第2跖骨缺失畸形，癥狀相似。Ⅱ1、Ⅱ5和Ⅲ10為四指裂手（雙側(cè)食指伴掌骨缺失）伴第3跖骨缺失畸形；Ⅱ3和Ⅲ9為五指（雙手拇指均畸形）伴雙足畸形；Ⅲ5為六指（拇指外側(cè)生出贅生指）伴雙足畸形；Ⅳ7癥狀不典型，僅存在影響較小的遠(yuǎn)端局部并指。先證者Ⅲ6與其母Ⅱ3表型差異較大，表明存在遺傳異質(zhì)性。圖中Ⅳ5為先證者腹中胎兒，畸形的具體情況如B超所示（圖2）。

2.2 系譜分析 對(duì)該家系系譜（圖3）特點(diǎn)進(jìn)行分析，總結(jié)如下：①連續(xù)4代共26人，每代均有人發(fā)病，均為雙側(cè)裂手和（或）裂足畸形；②其中男患者8例，女患者7例，比例接近1∶1；③所有患者為先天畸形，未發(fā)現(xiàn)有延遲顯性的現(xiàn)象。④先證者的雙親中母親是患者而父親是正常人，先證者及其兄弟卻均為患者。根據(jù)以上特點(diǎn)推斷該家系中各患者的致病基因很可能是同源的，呈現(xiàn)明顯的常染色體顯性遺傳，但各患者臨床表現(xiàn)存在著明顯差異，提示該畸形的臨床表型多樣并存在遺傳異質(zhì)性。

圖3 患者家系圖（箭頭所指為先證者）

3 討論

3.1 SHFM的發(fā)病機(jī)制 前期研究［2］顯示，“頂端外胚層嵴（apical ectodemal ridge，AER）信號(hào)通路”被干擾是SHFM發(fā)生的主要原因。AER是由肢芽遠(yuǎn)端的外胚層細(xì)胞增厚而形成，是肢體生長(zhǎng)的主要信號(hào)中心。在胚胎發(fā)育期，AER與中胚層的間充質(zhì)細(xì)胞相互作用，促使肢芽向外生長(zhǎng)；同時(shí)AER信號(hào)還可作用于中胚層極性活化區(qū)的細(xì)胞，促使肢體能沿著固定的軸線(xiàn)發(fā)育。AER信號(hào)通路的缺陷，會(huì)造成相關(guān)的肢體生長(zhǎng)控制因子的缺乏，造成四肢遠(yuǎn)端發(fā)育障礙，表現(xiàn)出指（趾）骨的粘連、缺失或贅生的表型，而中間部分指骨的發(fā)育最易受到影響，如該家系中的Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ4和Ⅲ7的表型就是由于中央部指骨發(fā)育缺陷引起。

3.2 SHFM的臨床表現(xiàn) SHFM的臨床表現(xiàn)主要為手足部指（趾）骨中的一個(gè)或數(shù)個(gè)缺失或發(fā)育不全，伴有或不伴有相應(yīng)掌/跖骨缺失，在手足部形成錐形缺損，部分患者還可伴有多指（趾）、并指（趾）等。目前國(guó)內(nèi)主要采用Sandzen的分型方法［3］，將裂手裂足分為3型：Ⅰ型為典型裂手裂足，雙側(cè)手足同時(shí)受累，呈家族聚集性，表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)中央列手指或足趾的缺失；Ⅱ型為非典型裂手裂足，僅手部單側(cè)受累，足部正常，通常為散發(fā)型；Ⅲ型為混合型，患者常有1～3個(gè)指（趾）骨的缺失同時(shí)伴有并指（趾）或多指（趾）畸形。由此可以初步判斷該家系中的全部患者均屬于Ⅰ型裂手裂足畸形。在國(guó)外則主要根據(jù)有無(wú)合并癥將其分為非綜合征型和綜合征型手足畸形兩大類(lèi)，該家系中的全部患者，除了不同程度的裂手裂足畸形外，并不伴有其他器官和肢體功能缺陷，故均屬于非綜合征型裂手裂足。

3.3 SHFM的診斷

3.3.1 對(duì)于出生后的診斷 臨床表現(xiàn)及家族史是其主要的診斷依據(jù)。該病的臨床表現(xiàn)特殊，根據(jù)先證者的臨床表現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行確診后，追問(wèn)其家族史，并對(duì)家族成員進(jìn)行隨訪，從而明確診斷此病在該系中為家族性遺傳病。

3.3.2 對(duì)于胎兒期的診斷 超聲檢查為SHFM產(chǎn)前診斷主要檢查方法，檢出率可達(dá)87.2%［4-7］，主要的超聲聲像圖特征為：手（足）部存在“V”形或“U”型裂缺。先證者于孕24周來(lái)我中心進(jìn)行產(chǎn)前咨詢(xún)，經(jīng)B超檢查確診腹中胎兒為SHFM患者，可見(jiàn)超聲檢查是SHFM的產(chǎn)前篩查的首選方法。此外，還可以采用細(xì)胞遺傳學(xué)檢查和基因?qū)W診斷的方法對(duì)有不良妊娠史或家族史的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查［8-9］。

3.4 SHFM的治療與預(yù)后 對(duì)于不合并其他畸形的先天性裂手裂足畸形患者，如該家系中的全部患者，是沒(méi)有生命威脅的，僅存在外觀缺陷及一些精細(xì)功能的喪失。一般，裂手的功能影響較大，可根據(jù)患者需要行矯治手術(shù)治療；而裂足對(duì)行走的影響較小，可不予矯治［10］。該家系中，Ⅱ3和Ⅲ9僅有部分指骨缺失的患者，可不予治療；Ⅰ1、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ4、Ⅱ5、Ⅲ6、Ⅲ7和Ⅲ10存在指骨完全性缺失且掌部裂隙較深，會(huì)嚴(yán)重影響患者的抓握功能，需要給予矯治以恢復(fù)手掌的完整性；Ⅲ5為多指，一般對(duì)手部功能沒(méi)有影響但影響外觀，可根據(jù)需要選擇切除。通常認(rèn)為最佳的治療時(shí)間段為出生后6～24個(gè)月［11］。對(duì)于合并其他臟器發(fā)育畸形的先天性裂手裂足的胎兒，往往在出生前就死于所合并的嚴(yán)重臟器畸形；即使存活至產(chǎn)后，其圍產(chǎn)期結(jié)局也都很不理想。

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Congenital cleft hand cleft foot deform ities related research

Zhou Pei，Cong Lin，Yuan Jing
（Prenatal Diagnosis Center，The First Affiliated Hospital of AnhuiMedical University，Hefei 230022）

Through a congenital cleft hand cleft foot line analysis of clinicalmanifestations，themode of inheritance，clinical type of 15 patients.Itwas found that the pedigrees of congenital foot deformity in patientswith cleft hand clefthand split foot crack were typical，and non-syndromic.The disease presents the typical pedigree body autosomal dominantmode of inheritance，clinicalmanifestations of the great differences between patients，the presence of significant genetic heterogeneity.

congenital cleft hand cleft foot

R 714

A

1000-1492（2016）04-0601-03

2015-12-08接收

安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目（編號(hào)：KJ2011Z215）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，合肥 230022

周 培，女，碩士研究生；
叢 林，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：conglin1957@163.com