奧氮平用于非精神分裂癥治療及不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展

王玉明+劉炳文

【關(guān)鍵詞】 奧氮平；雙相情感障礙；非精神分裂癥；抗精神病藥物；藥物不良反應(yīng)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.20.189

奧氮平（olanzapine）是噻酚苯二氮類衍生物， 由氯氮平的分子結(jié)構(gòu)改造發(fā)展而來(lái)。1996年上市， 1999年引進(jìn)我國(guó)， 是20世紀(jì)90年代新型非典型精神病藥。臨床上除了用于治療精神分裂癥外， 已開(kāi)始廣泛用于雙相情感障礙、阿爾茨海默病伴發(fā)精神障礙、強(qiáng)迫障礙、軀體化障礙等疾病的輔助治療?，F(xiàn)就奧氮平應(yīng)用于非精神分裂癥治療及不良反應(yīng)的國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展作一綜述。

1 雙相情感障礙及抑郁發(fā)作

奧氮平作為新型非典型抗精神病藥物之一， 在抑郁發(fā)作中的應(yīng)用逐漸增多， 特別是針對(duì)難治性、精神病性以及雙相抑郁， 作為輔助藥物能顯著提高療效。

1. 1 雙相障礙躁狂發(fā)作 張艷芳等[1]合用奧氮平（15.48± 5.38） mg/d， 碳酸鋰（1066.6±194.56） mg/d， 對(duì)照治療雙相障礙躁狂發(fā)作患者， 結(jié)果合用藥組痊愈90.3%， 單用藥組痊愈57.1%， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。

1. 2 抑郁發(fā)作 奧氮平可以改善抑郁、焦慮癥狀， 也可以改善抑郁患者的睡眠障礙， 但奧氮平作為抗抑郁藥增效劑， 能否長(zhǎng)期應(yīng)用和安全性等研究的不多。梁海翔等[2]單用西酞普蘭及合用奧氮平各34例治療伴有焦慮的抑郁發(fā)作， 奧氮平劑量為5～10 mg/d， 西酞普蘭單用組、合用組均為30～60 mg/d，

8周后合用組顯效率82.35%， 單用組58.82%。度洛西汀聯(lián)合小劑量奧氮平治療抑郁發(fā)作， 8周后合用組顯效率94%， 單用組62.7%， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）[3]。帕羅西汀聯(lián)合小劑量奧氮平治療抑郁發(fā)作， HAMD評(píng)分減分率第4周差異顯著， 聯(lián)用組療效優(yōu)于單用帕羅西汀組[4]。

1. 3 精神病性癥狀抑郁發(fā)作 氟伏沙明聯(lián)合奧氮平治療精神病性癥狀抑郁發(fā)作， 結(jié)果療效較好， 起效快[5]。

1. 4 難治性抑郁發(fā)作 奧氮平對(duì)難治性抑郁發(fā)作有增效或輔助治療作用。常憲魯?shù)萚6]合用奧氮平2.5～10.0 mg/d， 輔助治療難治性抑郁發(fā)作， 6周后， 合用組療效優(yōu)于文拉法辛單用組。沈瑩等[7]應(yīng)用Meta分析對(duì)9篇（氟西汀6篇、帕羅西汀2篇、西酞普蘭1篇）奧氮平聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁癥對(duì)照研究文章進(jìn)行再分析。聯(lián)合組286例， 對(duì)照組290例， 采用固定效應(yīng)模型計(jì)算， 結(jié)果聯(lián)合組有效率78.7%， 對(duì)照組64.8%， 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=3.84， P<0.01， OR=2.18， 95%CI=（1.47， 3.26）]， 聯(lián)合組有效率顯著高于對(duì)照組。

2 阿爾茨海默病伴發(fā)精神障礙

小劑量（2.5～20.0 mg/d）奧氮平治療老年癡呆行為和精神障礙已取得臨床實(shí)效。有對(duì)照研究奧氮平治療老年癡呆患者， 8周后的有效率為87.5%～94.7%， 與利培酮組、喹硫平組無(wú)差異， 但起效時(shí)間（2周起效）較利培酮組早[8， 9]。奧氮平在改善行為障礙、抑郁、焦慮方面優(yōu)于喹硫平[10， 11]。方亞明等[11]對(duì)照治療血管性癡呆精神行為癥狀， 奧氮平組BEHAVE-AD評(píng)分改善比奎硫平組明顯， 日常生活能力量表（ADL）評(píng)定兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)60～85歲老年譫妄患者， 奧氮平起始量2.5～5.0 mg/d， 7 d內(nèi)增至15 mg/d， 平均（6.4±5.4）mg/d， 2周顯效率64%， 和利培酮組療效相當(dāng)（68%）[12]。

3 其他精神障礙

3. 1 強(qiáng)迫性障礙 舍曲林100～200 mg/d合用奧氮平5～10 mg/d對(duì)照治療強(qiáng)迫性障礙37例， 8周后有效率68%， 高于單用舍曲林組（40%）， 但合用組的體重增加、過(guò)度鎮(zhèn)靜也高于對(duì)照組[13]。

3. 2 軀體化障礙 度洛西汀聯(lián)合奧氮平治療軀體形式障礙， 度洛西汀60～120 mg/d， 合用奧氮平2.5 mg/d， 6周后， 合用組具有療效好、起效快、惡心嘔吐不良反應(yīng)少、脫落率低等優(yōu)點(diǎn)， 對(duì)疑病觀念療效顯著[14]。

3. 3 綜合性醫(yī)院精神科會(huì)診中奧氮平的應(yīng)用 孫輕騎等[15]應(yīng)用奧氮平治療腦器質(zhì)性精神障礙7例， 軀體疾病伴發(fā)精神障礙20例， 成癮物質(zhì)所致精神障礙3例， 共30例， 急性精神異常者奧氮平2.5～10.0 mg/d 1周， 特別興奮的患者合用氯硝西泮針0.5～1.0 mg， i.v.， 時(shí)間<2 d， 顯效率66.33%， 總有效率100.00%， 顯示其起效快， 效果好， 治療前后的心電圖中Q-T間期， 肝功能中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）， 和腎功能中的血肌酐及血壓的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。呼吸頻率療后較療前低。另有治療進(jìn)食障礙與精神分裂癥共病的個(gè)案報(bào)告。

4 劑量和用法

治療雙相障礙躁狂發(fā)作的劑量一般為5～30 mg/d， 與其他藥合用或老年人用藥一般劑量為2.5～10.0 mg/d， 從小劑量開(kāi)始， 低劑量無(wú)效時(shí)可適當(dāng)加量。

5 不良反應(yīng)

5. 1 常見(jiàn)不良反應(yīng) 奧氮平治療6～8周常見(jiàn)的副作用是食欲增加、體質(zhì)量增加、嗜睡， 其次是惡心、便秘、口干、頭昏、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶異常， 相對(duì)較少的是錐外系反應(yīng)、月經(jīng)改變和泌乳[16， 17]。黃楠等[17]隨訪三種抗精神病藥治療首發(fā)精神分裂癥患者6個(gè)月， 奧氮平組的嗜睡、鎮(zhèn)靜、口干、便秘及體質(zhì)量增加發(fā)生率均顯著高于利培酮、阿立哌唑組。張紅霞等[18]對(duì)136例患者隨訪1年， 奧氮平所致體重增加79%、嗜睡53%、便秘23%、口干18%、靜坐不能14%、震顫13%、頭暈10%， 其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)有食欲增加、月經(jīng)周期延長(zhǎng)、經(jīng)量減少或停經(jīng)。有研究者發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量的增加與陰性癥狀相關(guān)， 奧氮平組女性患者體重增加大于男性， 治療4周后體重的增加與TG增加值有顯著相關(guān)關(guān)系[19]。而孕激素（PRL）治療前后測(cè)定無(wú)顯著差異[20]。陳方斌等[21]采用質(zhì)子磁共振波譜分析肝臟脂肪含量（LFC）， 結(jié)果奧氮平組治療8周后LFC較治療前增高（4.99±1.79）%， 高于正常對(duì)照組（3.98±0.83）%， 其中4例（16%）高于脂肪肝診斷臨界值（LFC>5.5%）， 患者LFC值與穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）正相關(guān)。同時(shí)患者體質(zhì)量指數(shù)（BIM）、腰圍身高比（WHR）、甘油三酯、膽固醇、HOMA-IR也較治療前增高。

5. 2 血脂與血糖 多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用奧氮平的患者， 治療后三酰甘油、低密度脂蛋白、總膽固醇升高， 高密度脂蛋白降低， 較治療前差異顯著[19， 22， 23]。郭金宏等[24]研究奧氮平對(duì)女性精神分裂癥代謝的影響， 三酰甘油、總膽固醇4周有增加， 8周進(jìn)一步增加。奧氮平對(duì)血糖的影響， 研究中既有空腹血糖、糖化血紅蛋白較治療前顯著增加的報(bào)告[22， 24， 25]， 也有治療前后無(wú)顯著差異的報(bào)告[19， 26]。

5. 3 對(duì)甲狀腺素的影響 張傳海等[27]研究服用奧氮平者20例， 5～20 mg/d， 4周后甲狀腺激素水平[血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）較正常下降， 促甲狀腺激素（TSH）有反饋性升高趨勢(shì)， 年齡越大、劑量越大、服藥時(shí)間越長(zhǎng)TSH水平越高， 但尚在正常范圍。

5. 4 對(duì)血液流變學(xué)的影響 王冬梅等[28]奧氮平治療精神分裂癥患者血液流變學(xué)變異分析80例， 5～20 mg/d， 全血高切還原粘度、低切還原粘度、血漿粘度值在治療4、8、12周與治療前相比均呈下降趨勢(shì)， 8、12周下降明顯， 紅細(xì)胞壓積變化不明顯。奧氮平在改善癥狀的同時(shí)， 也改變了患者血液流變學(xué)狀況。

5. 5 其他 奧氮平有致噎食死亡、球結(jié)膜水腫、癲癇發(fā)作、持續(xù)性低血壓、伴發(fā)非真實(shí)感的精神癥狀、惡性綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、男性乳腺增生、低血鉀麻痹、雙下肢凹陷性水腫的個(gè)案報(bào)告。也有一次過(guò)量服用奧氮平250、700 mg搶救成功的報(bào)告。

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[收稿日期：2016-04-26]