保肝降脂方治療非酒精性脂肪肝病的臨床研究*

邱志潔　伊春錦　黃美珍

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保肝降脂方治療非酒精性脂肪肝病的臨床研究*

邱志潔1伊春錦1黃美珍2

1.福建省立醫(yī)院中醫(yī)科(福州 350001);2. 福建中醫(yī)藥大學碩士研究生2012級(福州 350000)

摘要：目的觀察保肝降脂方對非酒精性脂肪肝的治療效果及血脂、血尿酸、肌酐等的影響。方法將入選的117例NAFLD患者隨機分為治療組58例和對照組59例，兩組均予飲食運動控制等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上對照組予易善復(fù)膠囊治療，治療組在服用易善復(fù)膠囊的基礎(chǔ)上，聯(lián)合保肝降脂方，隨證加減。觀察兩組治療前后血清肝功能、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐肌酐及FAI的變化情況。結(jié)果(1)兩組治療后的FAI均較治療前降低(P<0.05)，且較對照組，治療組的降低較為明顯(P<0.05)；(2)與對照組相比，治療組療效明顯升高(P<0.05)。結(jié)論保肝降脂方具有明顯的降酶保肝的效果，且能改善NAFLD的肝臟脂肪變性的程度。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝；保肝降脂方；中醫(yī)藥療法；中醫(yī)肝膽病學

隨著人們生活水平的提高和不良飲食習慣的盛行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)漸漸頻發(fā)的出現(xiàn)在目前疾病譜里，特別是近幾年其發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病年齡呈低齡化趨勢，甚至部分患者可進展為終末期肝病，成為嚴重影響公眾生活質(zhì)量及健康水平的疾病之一。目前有較多的臨床研究表明，中醫(yī)藥治療NAFLD具有較好的療效，在改善患者癥狀、體征等方面具有獨特的優(yōu)勢。伊師從事中醫(yī)治療NAFLD研究多年，其保肝降脂方在臨床中頗有療效，本課題旨在觀察保肝降脂方對NAFLD的療效，研究其可能的療效機制，為中醫(yī)藥防治該病提供理論依據(jù)，并向臨床運用推廣。

1　資料與方法

1.1一般資料117例NAFLD患者均來自福建省立醫(yī)院2014年4月—2015年4月福建省立醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科門診、住院病人。采用隨機數(shù)字表分為治療組和對照組。治療組58例，其中男性52例，女性6例；年齡28～59歲，平均(41.84±8.3)歲；病程3～10年，平均(4.1±2.7)年。對照組59例，其中男性50例，女性9例；年齡26～60歲，平均(43.24±8.33)歲；病程4～10年，平均(4.5±2.4)年。兩組患者性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準參照中華醫(yī)學會肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》(2010年修訂版)臨床診斷標準如下。明確NAFLD的診斷需符合以下3項條件：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周(女性<70 g/周)；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾?。虎鄹位顧z組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。鑒于肝組織學診斷難以獲得，NAFLD定義為：肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；和(或)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上；減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確診斷NAFLD。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標準參照非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2011年)制定。分為肝郁氣滯證、肝郁脾虛證、痰濕內(nèi)阻證、濕熱蘊結(jié)證、痰瘀互結(jié)證五個證型。

1.3納入標準(1)符合非酒精性脂肪肝病的診斷標準；(2)年齡18～60歲，性別不限；(3) 血清天冬氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≤2倍正常上限、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤2倍正常值上限、總膽紅素(TBIL)≤2倍正常上限；(4)能配合完成四診資料采集以及超聲、生化、FAI等檢查者；(5)簽署知情同意書。

1.4排除標準(1)年齡在18歲以下或60歲以上；(2)合并心腦血管、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重疾??；(3)肝硬化、肝癌等患者；(4)妊娠或哺乳期婦女、有心臟搭橋、裝有心臟起搏器患者；(5)無法配合的患者；(6)病理性肥胖者。

1.5治療方法將入選NAFLD患者隨機分為治療組和對照組，兩組均予飲食運動控制等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上治療組予保肝降脂方隨證加減，其中保肝降脂方藥物組成：柴胡10 g，法半夏10 g，車前子15 g，澤瀉15 g，丹參15 g，茵陳15 g，白毛藤30 g，絞股藍15 g，何首烏15 g，黃芪30 g，枸杞子15 g，山楂15 g,決明子15 g，赤芍15 g，黃精15 g。肝郁氣滯證加香附10 g；肝郁脾虛證加黨參15 g，雞內(nèi)金15 g；痰濕內(nèi)阻證加膽南星10 g；濕熱蘊結(jié)證加萊菔子15 g，佩蘭10 g；痰瘀互結(jié)證加川芎10 g。常規(guī)水煎煮，每天1劑，分早晚2次服用，聯(lián)合易善復(fù)膠囊228mg(賽諾菲安萬特制藥有限公司,國藥準字H20059010,規(guī)格228mg/粒)，每天3次，餐后服用，8周為1個療程。對照組予易善復(fù)膠囊，用法及療程同上。

1.6療效標準參照非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見:根據(jù)肝臟酶學(ALT)的療效評定標準：臨床控制：ALT恢復(fù)正常；顯效：ALT指標下降≥50%；有效：ALT下降<50%，但≥30%；無效：ALT下降<30%。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后FAI比較兩組治療前FAI比較無明顯差異，P>0.05；兩組治療后的FAI均較治療前降低(P<0.05)，且較對照組，治療組的降低較為明顯(P<0.05)。見表1。

組別治療前治療后T值P值對照組294.81±31.99266.20±14.036.292<0.05治療組293.78±27.67255.86±18.628.657<0.05

注：FAI比較采用t檢驗

2.2兩組治療前后肝功能比較兩組治療前的肝功能(ALT、AST、GGT)比較無明顯差異(P=0.08>0.05)；兩組治療后的肝功能(ALT、AST、GGT)比較均較治療前降低(P<0.05)；與對照組對比，治療組降低的程度明顯(P<0.05)；兩組治療后的TG、CHOL、LDLC較治療前均有降低，其中治療組TG、CHOL降低明顯(P<0.05)；兩組治療前后HDLC改變不明顯(P>0.05)。兩組治療后的GLU、URIC較治療前均稍有降低，但對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療前后的CREA對比無明顯差異(P>0.05)。與對照組相比，治療組療效明顯升高(P<0.05)。

2.3兩組治療后有效率比較見表2。

表2　兩組病例治療后有效率　(%)

注：有效率比較采用秩和檢驗

3　討論

NAFLD是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。關(guān)于其發(fā)病率，不同國家略有不同，西方國家由于飲食及體質(zhì)的因素發(fā)病率普遍較高，約為20%～30%[1]。而近十年來我國NAFLD患病率增長迅速，上海、廣州等發(fā)達地區(qū)普通成人NAFLD的患病率現(xiàn)已高達15%[2]。另研究還發(fā)現(xiàn)某些特殊人群如糖尿病、高血壓等，患NAFLD的幾率可高達45%以上[3]。如此高發(fā)病率和髙檢出率嚴重威脅著人們的健康,因此脂肪肝已成為21世紀全球重要的公共健康問題。故阻止其發(fā)生發(fā)展有重要的意義。

NAFLD分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者與IR和遺傳易感性有關(guān)，后者則由某些特殊原因或疾病所致。與短期內(nèi)體重增長過快、超重和肥胖、糖尿病、高脂血癥等相關(guān)的脂肪肝和隱源性脂肪肝均為原發(fā)性NAFLD。繼發(fā)性NAFLD的病因包括：營養(yǎng)異常、藥物、毒物、減肥手術(shù)、胰腺疾病、艾滋病、結(jié)核病、惡性腫瘤等。關(guān)于其主要發(fā)病機制至今尚未完全明確，目前許多理論都停留在假說的階段，其中“二次打擊”是目前占主導(dǎo)地位的解釋NAFLD發(fā)病機制的學說。①氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化；②細胞因子：如脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、瘦素、TNF-α、成纖維細胞生長因子-21。③IR引起NAFLD的主要原因是脂代謝紊亂和高胰島素血癥，三者之間有著復(fù)雜的因果關(guān)系。本研究對象空腹血糖檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)其大部分均高于正常值，符合糖尿病或IR的發(fā)生與NAFLD的產(chǎn)生互相關(guān)聯(lián)的說法。另本研究發(fā)現(xiàn)服用保肝降脂方組的患者其血糖水平均較治療前有所下降，但尚未有研究證實保肝降脂方可直接降低患者血糖，本研究中患者血糖的改善目前主要考慮保肝降脂方通過改善NAFLD患者的肝功能后，間接改善患者血糖，該設(shè)想有待進一步證實。而保肝降脂方改善患者NAFLD肝功能的主要機制是什么，是通過改善患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)還是通過調(diào)節(jié)某些細胞因子的表達、亦或是直接改善IR來起到改善肝功能的作用有待于進一步的研究。

隨著NAFLD的深入研究，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與NAFLD密切相關(guān)。高尿酸血癥是代謝綜合征的組分之一，血脂異常、肥胖、糖代謝異常及心血管疾病均可合并高尿酸血癥。趙思文等[5]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可能是非酒精性脂肪肝的易患因素之一。目前認為NAFLD患者的高尿酸血癥可能與以下因素有關(guān)：①胰島素抵抗產(chǎn)生的高胰島素血癥促進尿酸吸收，抑制其排泄；②尿酸可對抗增強的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化而代償性增高。本研究中研究對象的血尿酸水平總體偏高，這與上述研究結(jié)論相符合。兩組在治療后該指標均有一定程度的降低，考慮與治療后胰島素抵抗的改善等代謝的調(diào)節(jié)有關(guān),認為對NAFLD患者的血尿酸的檢測有一定的意義。

NAFLD不僅可以導(dǎo)致肝臟嚴重病變，而且與心腦血管疾病的高發(fā)密切相關(guān)，因此一定要重視本病的治療。目前西醫(yī)關(guān)于本病治療主要包括非藥物治療及藥物治療兩方面。非藥物治療即運動和飲食綜合療法。研究證實通過限制飲食、降低體重可以降低內(nèi)臟脂肪含量，減輕胰島素抵抗，并增加組織對胰島素的敏感性，故運動及飲食控制已被公認為非藥物治療的首選方案[6]。藥物治療主要包括二甲雙胍、水飛薊賓、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等以改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂紊亂、減少活性氧的損傷作用。故本研究中對照組治療前后顯示一定的療效，但仍有限。目前大量研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合上述兩種治療方法對提高該病的療效有一定的幫助。

NAFLD根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬為中醫(yī)的“脅痛、肝著、黃疸、脂滿”等病的范疇?！笆晃濉眹抑嗅t(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點專科協(xié)作組將NAFLD的中醫(yī)病名定為“肝癖”。脂肪肝最早記載見于《難經(jīng)》:“肝之積，名曰肥氣”,故也稱之肥氣病，是指體內(nèi)肥胖之氣過多地蓄積于肝臟?！杜R證指南醫(yī)案》有“而但濕從內(nèi)生者,必其人膏梁酒醴過度”，提出本病與濕密切相關(guān)?！稖責峤?jīng)緯》曰:“過逸則脾滯,脾氣滯而少健運,則飲停濕聚矣”，認為脾虛是本病的基本，濕熱內(nèi)蘊是其主要病因?，F(xiàn)代眾多醫(yī)家認為脾氣虛是脂肪肝損傷的發(fā)病基礎(chǔ)，濕熱內(nèi)生為始動因素，病變在肝，與膽、脾、胃、腎等臟腑密切相關(guān)。此病患者多因飲食不節(jié)、起居無常、情志失調(diào)、久病體虛，引起肝失疏泄，脾失健運，濕邪內(nèi)生，痰濁內(nèi)蘊，腎精虧損，痰濁不化等導(dǎo)致肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，濕熱痰瘀互結(jié)于肝而致。

伊師認為此病多因嗜食肥甘厚味，飽食無度，或情志失調(diào)，或安逸少動、體豐痰盛，或感受濕熱疫毒，或久病體虛以及食積、氣滯、疫氣等而引發(fā)本病。發(fā)病機制是由于肝失疏泄，脾失健運，濕熱內(nèi)蘊，痰濁郁結(jié)，瘀血阻滯而最終形成氣痰濕瘀阻互結(jié)，痹阻肝臟脈絡(luò)而形成脂肪肝。認為治療此病應(yīng)以疏肝解郁、健脾消導(dǎo)、化痰清濕、活血化瘀為主，也可根據(jù)病情輔以清熱、解毒、利膽、化積補腎、養(yǎng)肝等方法，由此擬定保肝降脂方。其中柴胡理氣疏肝，赤芍活血化瘀，二藥相合，增其行氣活血之功，為君藥；半夏化痰祛濕，丹參活血化瘀，為臣藥；車前子、澤瀉、決明子清熱利水，茵陳、白毛藤清熱利濕，為佐藥；山楂消食導(dǎo)滯，為使藥；絞股藍、黃芪、枸杞子、黃精益氣養(yǎng)肝，以上諸藥配合起到了疏肝理氣，清熱祛濕化痰，活血祛瘀兼益氣扶正的作用，正中病機，攻補兼施。本研究結(jié)果證實了伊師的保肝降脂方在治療NAFLD方面有顯著的療效，且CREA治療前后對比無明顯改變，可說明該方治療前后未見腎損害，藥物安全性較高，可廣泛用于臨床。

瞬時彈性成像技術(shù)目前已廣泛的用于各種肝病的無創(chuàng)性診斷。瞬時彈性超聲診斷儀是采用超聲和彈性波的原理，通過探頭振動軸發(fā)出低頻彈性剪切波，改剪切波隨著在肝臟內(nèi)傳播其信號發(fā)生衰減，通過測量超聲波的衰減程度來評估肝臟脂肪變性程度。目前已在臨床上運用的瞬時彈性超聲診斷儀有Fibroscan(法國Echosens公司)和FibroTouch(中國無錫海斯凱爾公司)。目前已有少量研究證實FibroTouch檢測FAI值能評價肝臟脂肪變性，且與病理結(jié)果有較高的相似性。朱夢飛等[7]運用FibroTouch檢測的FAI值與非酒精性脂肪肝肝穿病理結(jié)果進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)隨著肝細胞脂肪變加重，其FAI值逐漸升高，且F1(肝細胞脂肪變5%～32.99%)、F2(肝細胞脂肪變33%～65.99%)、F3(肝細胞脂肪變>66%)患者FAI值的cutop值分別是199dB/m、228dB/m、262dB/m。由此可見，本研究運用FibroTouch評估保肝降脂方對NAFLD的療效具有可行性。另本研究結(jié)果提示保肝降脂方組治療后的FAI值較對照組明顯降低，如此可直觀的闡釋保肝降脂方對NAFLD的治療作用。再次證實了FAI作為無創(chuàng)性檢查，在體檢和復(fù)檢、動態(tài)觀察脂肪肝的進展及用藥療效等方面可廣泛推廣應(yīng)用。

參考文獻

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[7]朱夢飛,劉靜,王潔,等.瞬時彈性超聲診斷儀實施脂肪衰減參數(shù)評價病理確診的肝細胞脂肪變[J].中國醫(yī)刊,2014,49(4):32-35.

*基金項目：國家中醫(yī)藥管理局第五批全國名老中醫(yī)師承項目

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.11.004

文章編號：1003-8914(2016)-11-1524-04

收稿日期：(本文校對：駱杰偉2015-08-07)

The Clinical Research on the Baogan Jiangzhi Prescription in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

QIU Zhijie1YI Chunjin1HUANG Meizhen2

(1.Department of Traditional Chinese Medicine, Fujian Provincial Hospital, Fujian, Fuzhou 350000, China;2.Grade 2012 Graduate, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian, Fuzhou 350000, China)

Abstract：ObjectiveTo observe the therapeutic effect of Baogan Jiangzhi prescription in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease, meanwhile to observe the effect on the blood lipids, blood glucose, blood uric acid, creatinine, etc. MethodThe 117 selected patients with NAFLD were randomly divided into treatment group of 58 cases and control group of 59 cases. The two groups were given diet and movement controlled. The control group was treated with the Essentiale on the basis of the basic treatment. The treatment group was treated with Baogan Jiangzhi prescription on the basis of the Essentiale, and made modification with the different syndrome. The following indicators changes of the two groups before and after treatment, like ALT, AST, GGT, TG, CHOL, HDLC, LDLC, GLU, URIC, CREA and FAI were observed. ResultAfter treatment, the FAI of the two groups decreased (P<0.05), comparing with the control group, the treatment group reduce evidently (P<0.05). Comparing with the control group, the curative effect of the treatment group increased significantly (P<0.05). ConclusionThe Baogan Jiangzhi prescription has obvious effect on protecting liver and declining enzyme, and can improve the degree of liver steatosis of nonalcoholic fatty liver disease.

Key words：Nonalcoholic fatty liver disease; Baogan Jiangzhi prescription; therapy of TCM;Science of Chinese medicine Hepatology