熊峰，王海蓉，丁進葉

培哚普利聯(lián)合螺內酯治療慢性心力衰竭對神經內分泌的影響

熊峰1，王海蓉1，丁進葉1

目的 觀察培哚普利聯(lián)合螺內酯治療慢性心力衰竭（CHF）患者對其神經內分泌系統(tǒng)的影響，以及治療的有效性和安全性。方法 選取2013年1月～2014年10月于武漢大學中南醫(yī)院心內科住院的CHF患者40例，其中男性22例，女性18例。根據射血分數分為射血分數減少（HF-REF）組，共20例；射血分數正常（HF-PEF）組，共20例。兩組患者均接受心力衰竭標準化治療，在此基礎上均接受培哚普利聯(lián)合螺內酯治療4周。比較兩組治療前后N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎素（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Adlo）的水平和左室射血分數（LVEF）變化，并記錄治療的安全性。結果 兩組患者年齡、性別比例、體質指數、心功能分級等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。HF-REF組治療后較治療前NT-proBNP、PRA、AngⅡ水平均下降，LVEF升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與HF-PEF組比較，HF-REF組治療后NT-proBNP［（457.87±103.23）pg/ml vs. （785.76±73.45）pg/ml］ 升高，PRA［（17.92± 5.37）ng（ml·h） vs. （9.81±6.94）ng（ml·h）］、AngⅡ［（78.28±18.89）pg/ml vs. （63.28±20.31）pg/ml］、LVEF［（65.15±3.54）% vs. （56.51±7.42）%］降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。結論 培哚普利聯(lián)合螺內酯治療射血分數減少的慢性心力衰竭患者，可以有效改善PRA、AngⅡ水平，并且安全性較好。

心力衰竭；螺內酯；培哚普利；神經內分泌系統(tǒng)

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的臨床終末階段，逐漸成為威脅人類健康的重要疾病，同時，每年人類在治療慢性心力衰竭方面經濟負擔沉重。盡管近年來治療慢性心力衰竭的方法有了重大的發(fā)展，但是其發(fā)病率和死亡率仍非常高，且呈現逐年上升趨勢［1］。

CHF的病理生理過程非常復雜，其發(fā)病機制主要包括了泵衰竭、內皮功能障礙、自身免疫激活、交感神經系統(tǒng)（SNS）的機能亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活和心肌損傷等。神經內分泌系統(tǒng)激活加速CHF的發(fā)生發(fā)展，長期過度激活RAAS系統(tǒng)會導致細胞肥大、凋亡、纖維化形成，最終發(fā)展為器官功能不全［2］。因此，RAAS被認為是非常有效的治療靶點，并且已有不同的藥物作用于RAAS級聯(lián)效應中不同階段，包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、直接腎素拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑等。

培哚普利是一種ACEI，能夠選擇性的作用于血管緊張素轉化酶，從而阻斷了血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），抑制RAAS激活，能夠舒張血管，降低血管緊張素對血壓和心肌細胞的正性作用［3］。培哚普利能夠抑制神經體液系統(tǒng)的過度激活，抑制RAAS，調節(jié)血流動力學異常，改善心力衰竭預后。螺內酯是有效的醛固酮拮抗劑，能夠明顯抑制醛固酮對心肌的重構和纖維化作用，還能夠抑制使用ACEI出現的“醛固酮逃逸”現象，從而發(fā)揮很好的抗心力衰竭作用［4］。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2013年1月～2014年10月于武漢大學中南醫(yī)院心內科住院的CHF患者40例，其中男性22例，女性18例。納入標準：依據2014年中華醫(yī)學會發(fā)布的心力衰竭診斷與治療指南確診為CHF的標準［5］，符合①②④或①③④即可診斷，①有CHF的臨床表現，包括勞力性呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、水腫、胸腹水形成；②左心室收縮功能降低［左室射血分數（LVEF）＜55%］；③左心室舒張功能減低，舒張性功能不全的證據（LVEF＞55%），被確診為正常射血分數心力衰竭（HF-PEF）；④參照NYHA心功能分級定級為Ⅱ～Ⅳ級。

1.2排除標準和分組 高排出量性心力衰竭，包括甲亢、貧血導致的心力衰竭；先天性心臟病導致的心力衰竭；酒精性心臟??；合并嚴重肝功能不全；ACEI禁忌癥患者；雙側腎動脈狹窄，有血管神經性水腫病史；懷孕或育齡期婦女；低血壓者（收縮壓＜90 mmHg）（1mmHg=0.133kPa）、血鉀升高至＞6.0 mmol/L、或肌酐增高＞50%或增高至＞3 mg/dl（265μmol/L）；合并繼發(fā)性高血壓及其他嚴重疾??；合并心房顫動、結締組織疾病等。診斷符合①②④納入射血分數減少（HFREF）組，共20例；診斷符合①③④納入射血分數正常（HF-PEF）組，共20例。

1.3研究方法

1.3.1給藥方法 兩組入院后常規(guī)予以標準化抗心力衰竭治療方案，包括利尿劑、硝酸酯類藥物、洋地黃類藥等，治療劑量根據患者病情嚴重程度選擇。在此標準化治療基礎上，兩組均口服培哚普利（施維雅制藥有限公司提供，國藥準字H20034053）8 mg/日和螺內酯（哈藥集團三精制藥四廠有限公司提供，國藥準字H23020207）20 mg/日。總共治療時間為4周。

1.3.2心功能的測定 所有患者入院前和治療后均需進行超聲心動圖規(guī)范化檢測LVEF。采用美國GE Logiq 多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為1.7～3.4MHz。按照美國超聲心動圖協(xié)會制定的標準，選用胸骨旁左室長軸切面測量，患者取仰臥位或者左側臥位，待呼吸平穩(wěn)、心率穩(wěn)定后，于胸骨旁左緣2～4肋間為聲窗，調整探頭，使其平行于右胸鎖關節(jié)與心尖搏動最強點的連線或者與左腋前線、左肋緣交點的連線，調整畫面至清晰，使用二維Simpson法測定LVEF。

1.3.3生化指標檢測 入院時和治療4周后均測定NT-proBNP、腎素（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Aldo）水平。NT-proBNP測定方法：于清晨空腹肘靜脈采靜脈血2 ml，保存于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，使用Nano-Checker710免疫層析檢測儀快速測定全血NT-proBNP濃度。腎素、AngⅡ和醛固酮含量測定：采血管使用酶抑制劑（15%EDTA）抗凝管，清晨空腹抽取靜脈血5 ml，為保證激素活性，抗凝管于采血前使用冰水浴冷卻，采血后搖勻放回冰水中。醛固酮采血使用肝素抗凝管。立即送至本院放免實驗室，測定血漿腎素、AngⅡ和醛固酮濃度，儀器采用國產XH6010型放免測定儀，操作嚴格按照試劑說明書進行，放免試劑盒由中國同位素公司北方免疫試劑研究所提供。

1.3統(tǒng)計學方法 數據處理采用SPSS 18.0軟件，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間均數的比較采用t檢驗，計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組一般臨床資料比較 兩組患者年齡、性別比例、體質指數、心功能分級等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2兩組神經內分泌系統(tǒng)變化對比 HF-REF組治療后較治療前NT-proBNP、PRA、AngⅡ水平均下降，LVEF升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與HF-PEF組比較，HF-REF組治療后NT-proBNP［（457.87±103.23）pg/ml vs. （785.76±73.45）pg/ml］ 升高，PRA［（17.92± 5.37）ng/ml·h vs. （9.81±6.94）ng/ml·h］、AngⅡ［（78.28±18.89）pg/ml vs. （63.28±20.31）pg/ml］、LVEF［（65.15±3.54）% vs. （56.51± 7.42）%］降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（表2）。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

表2　兩組治療前后各指標變化

2.3安全性比較 無患者出現血管源性水腫和過敏。有1例患者出現血壓偏低，發(fā)生在開始用藥1周以內，為輕度和一過性，且經過一段時間繼續(xù)用藥后，不良反應消失。

3 討論

CHF的治療是心血管領域的研究重點，針對其發(fā)病機制，尋找有效靶點對因治療十分重要。CHF發(fā)病是多種因素作用結果，主要包括SNS、RAAS激活、細胞炎性因子釋放、神經-內分泌細胞因子的激活，心室重塑［6］。其中神經-內分泌系統(tǒng)激活在心肌損傷、血流動力學障礙、心功能障礙和心室重塑中發(fā)揮重要作用。改善神經內分泌系統(tǒng)，可改善心力衰竭，從而改善患者預后［7］。

本研究結果表明，應用培哚普利聯(lián)合螺內酯治療CHF可有效改善患者癥狀和心功能，并且能夠降低NT-proBNP水平，對于HF-REF患者還能夠有效降低PRA、AngⅡ、Adlo水平，因此能夠有效地抑制HF-REF患者神經體液系統(tǒng)激活，但是在HF-PEF患者中，培哚普利聯(lián)合螺內酯降低PRA、AngⅡ、Adlo水平作用不明顯，未能有效改善神經內分泌激活。該組合方案安全性和療效良好，可進一步作為CHF患者長期治療的方案。

左室射血功能下降，心輸出量減低，出現血流動力學障礙，激活神經內分泌系統(tǒng)，分泌PRA、AngⅡ、醛固酮等激素，同時釋放白細胞介素、轉化生長因子等炎性介質，進一步損傷心肌細胞，降低心輸出量。同時對細胞外基質產生影響，造成心肌纖維化，形成心肌重構。ACEI能夠有效抑制ACE活性，減少AngⅠ轉化成AngⅡ，降低AngⅡ的強收縮血管作用，還能抑制AngⅡ刺激垂體抗利尿激素分泌，減少交感神經系統(tǒng)激活，間接抑制了腎上腺皮質髓質分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。與ARBs不同，ACEI還能夠抑制緩激肽的降解，而緩激肽是一種較強的內皮依賴性血管舒張劑，能夠舒張血管降低血壓，有研究認為ACEI臨床治療CHF效果優(yōu)于ARBs［8］。ACEI還能夠降低血中兒茶酚胺和血管加壓素水平，提高副交感神經，降低心肌氧耗。ACEI是治療CHF的基石。

本研究顯示在經過ACEI治療后，能夠顯著降低血中PRA、AngⅡ、醛固酮水平，HF-REF型心力衰竭患者癥狀改善，超聲心動圖提示射血分數有所提高及其各項指標均較治療前有明顯改善。提示ACEI能夠有效地抑制神經-內分泌系統(tǒng)的激活，減少RAAS各成分在體內的濃度，降低心肌細胞的進一步損傷，打破了惡性循環(huán)，減少心室重構，因而有改善遠期預后的作用。

目前已有多項試驗證實醛固酮拮抗劑在CHF中改善預后的作用［9］。本研究中患者血清鉀濃度并沒有明顯的變化，提示治療過程中沒有出現嚴重的水鹽代謝失衡，其原因可能與應用袢類利尿劑有關，從而抵消了升高血鉀作用，同時也沒有出現長期使用非保鉀利尿劑導致的低鉀血癥。因而該治療方案療效良好，同時安全性較好，在臨床上可以作為常用的組合方案治療CHF。

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［4］ Maisel A，Xue Y，van Veldhuisen DJ，et al. Effect of spironolactone on 30-day death and heart failure rehospitalization （from the COACH Study）［J］. Am J Cardiol，2014，114（5）:737-42.

［5］ 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014［J］. 中華心血管病雜志，2014，42（2）:98-122.

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本文編輯：姚雪莉

Influence of perindopril combining spironolactone on neuroendocrine in treatment of chronic heart failure

XIONG Feng*， WANG Hai-rong， DING Jin-ye.*Department of Cardiology， Zhongnan Hospital， Wuhan University，Wuhan 430071， China.

WANG Hai-rong， E-mail: kid4016@163.com

Objective To observe the influence of perindopril combining spironolactone on neuroendocrine and curative effect and safety in treatment of chronic heart failure （CHF）. Methods CHF patients （n=40， male 22 and female 18） were chosen from Jan. 2013 to Oct. 2014， and divided， according to ejection fraction （EF）， into EF-decrease group and EF-normal group （each n=20）. Besides of standardized treatment， 2 groups were given perindopril combining spironolactone for 4 w. The changes of N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， renin，angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， aldosterone （ALD） and LVEF were compared， and safety was recorded in 2 groups before and after treatment. Results The comparison in age， sex， body mass and NYHA class had no statistical difference between 2 groups （all P＞0.05）. The levels of NT-proBNP， renin and Ang II decreased and LVEF increased in EF-decrease group after treatment （all P＜0.05）. Compared with EF-normal group， NT-proBNP increased ［（457.87±103.23） pg/ml vs. （785.76±73.45） pg/ml］， renin decreased ［（17.92±5.37） ng（ml·h） vs. （9.81±6.94） ng（ml·h）］， AngⅡdecreased ［（78.28±18.89） pg/ml vs. （63.28±20.31） pg/ml］ and LVEF decreased ［（65.15±3.54） % vs. （56.51±7.42）%］ decreased in EF-decrease group （all P＜0.05）. Conclusion Perindopril combining spironolactone can effectively improve the levels of renin and AngⅡ with higher safety in CHF patients with decreased EF.

Chronic heart failure； Spironolactone； Perindopril； Neuroendocrine system

因此，本研究使用培哚普利聯(lián)合螺內酯治療慢性心力衰竭，檢測患者RAAS激素水平、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及心功能的變化。

R541.6

A

1674-4055（2016）01-0097-03

1430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院心內科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.28

王海蓉，E-mail:kid4016@163.com