肖安慶

(廣東省深圳市鹽田高級(jí)中學(xué) 518083)

細(xì)胞死亡是生物界普遍存在的生命現(xiàn)象，其方式多種多樣，近年來對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入。

1 非程序性細(xì)胞壞死

非程序性死亡是由于理化或生物因素作用引起細(xì)胞無序的非正常死亡，是被動(dòng)的死亡過程，通常其細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不能被抑制劑阻斷。壞死初期，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹裂解，蛋白質(zhì)顆粒增多，細(xì)胞核固縮或斷裂。隨著蛋白變性降解，原有微細(xì)結(jié)構(gòu)降解。最后，細(xì)胞膜和細(xì)胞器破裂，DNA降解，細(xì)胞內(nèi)容物流出，引起周圍組織炎癥反應(yīng)。壞死細(xì)胞的形態(tài)改變主要是由酶性消化和蛋白變性引起的。參與此過程的酶，如果是來源于死亡細(xì)胞本身的溶酶體，稱為細(xì)胞自溶；若來源于浸潤壞死組織內(nèi)白細(xì)胞的溶酶體，則稱為異溶。

另有一種壞死性的細(xì)胞死亡有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，具有主動(dòng)性。有關(guān)報(bào)道介紹，一種化學(xué)小分子Necrostatin-1，能抑制腫瘤壞死因子與受體的結(jié)合，專一性地阻斷細(xì)胞壞死，但對(duì)凋亡沒有抑制作用，故被命名為程序性壞死(又稱壞死樣凋亡 )[1]。

2 程序性細(xì)胞死亡

程序性細(xì)胞死亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主、有序的死亡，共同點(diǎn)是細(xì)胞主動(dòng)的死亡過程，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠被抑制劑阻斷。程序性細(xì)胞死亡的分類方式包括基于死亡機(jī)制和基于形態(tài)學(xué)分類的兩種。

2.1 基于死亡機(jī)制的程序性細(xì)胞死亡分類 該分類方式包括細(xì)胞凋亡、自噬、類凋亡、細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難和脹亡。

2.1.1 細(xì)胞凋亡 1972年，Kerr和Mark從形態(tài)學(xué)的角度描述了細(xì)胞的生理死亡，并命名為細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是一種經(jīng)典型的程序性細(xì)胞死亡，涉及胱天蛋白酶(caspase)的水解、活化和信號(hào)傳遞過程。表現(xiàn)為染色質(zhì)凝集、邊緣化，細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻，細(xì)胞出芽形成凋亡小體等。細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有兩條：外源性通路(死亡受體通路)和內(nèi)源性通路(線粒體通路)。兩條信號(hào)通路匯集于下游的效應(yīng)caspase。效應(yīng)caspase在細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段能夠直接引起重要蛋白質(zhì)的降解和核酸酶的激活并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。也有一些凋亡不依賴于caspase，而是通過誘導(dǎo)凋亡因子等發(fā)揮效應(yīng)。

2.1.2 自噬 自噬是指細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解自身細(xì)胞器和其他大分子的過程。電鏡下可觀察到胞質(zhì)中有大量包裹著細(xì)胞漿和細(xì)胞器的空泡結(jié)構(gòu)，為雙層膜的自噬泡。自噬泡與溶酶體發(fā)生融合，包裹著的待降解物質(zhì)被各種酶催化分解成小分子，進(jìn)入三羧酸循環(huán)。自噬是細(xì)胞處于惡劣環(huán)境時(shí)的一種生存機(jī)制[2]。

2.1.3 類凋亡 2000年，Sperandio等在293T細(xì)胞系中超表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種與經(jīng)典凋亡不同的死亡表型。表現(xiàn)為胞漿空泡化，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，但沒有核固縮現(xiàn)象。類凋亡與細(xì)胞分化、生物體發(fā)育、神經(jīng)變性和何杰金氏淋巴瘤有關(guān)。

2.1.4 細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難 1989年，Lisa Molz等發(fā)現(xiàn)對(duì)熱敏感的一種酵母突變株，細(xì)胞分裂時(shí)染色體分離發(fā)生異常。這種在DNA發(fā)生損害時(shí)，細(xì)胞無法進(jìn)行完全的分裂從而導(dǎo)致四倍體或多倍體的現(xiàn)象，稱為細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難。這種程序性細(xì)胞死亡一般沒有溶酶體的參與，且死后會(huì)被吞噬細(xì)胞所吞噬。

2.1.5 脹亡 1910年，von Reckling-hausen在骨軟化病個(gè)體中發(fā)現(xiàn)由于缺血而腫脹死亡的骨細(xì)胞，叫脹亡。脹亡的形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞腫脹、體積增大，胞漿空泡化，波及細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等結(jié)構(gòu)。脹亡細(xì)胞周圍有明顯的炎癥反應(yīng)，以前被認(rèn)為是壞死前的被動(dòng)死亡階段，但是近年來的研究更傾向于脹亡是一個(gè)程序性的細(xì)胞死亡。例如，解偶聯(lián)蛋白高表達(dá)的細(xì)胞因缺乏能量，細(xì)胞膜上的離子泵功能喪失從而導(dǎo)致脹亡，而抑制解偶聯(lián)蛋白可以抵抗脹亡卻不能抵抗凋亡。

2.2 基于形態(tài)的程序性細(xì)胞死亡分類 該分類方法包括基于細(xì)胞核改變的分類和Clarke分類。

2.2.1 基于細(xì)胞核改變的分類 根據(jù)細(xì)胞死亡時(shí)細(xì)胞核變化是否明顯，可將程序性細(xì)胞死亡分為凋亡、凋亡樣程序性細(xì)胞死亡、壞死樣程序性細(xì)胞死亡。凋亡細(xì)胞的染色質(zhì)凝聚成球狀或半月狀；凋亡樣程序性死亡的細(xì)胞的染色質(zhì)凝聚程度較低，比凋亡細(xì)胞的染色質(zhì)疏松；壞死樣程序性死亡的細(xì)胞一般無染色質(zhì)凝聚或者只有疏松的點(diǎn)狀分布。

2.2.2 Clarke分類 1990年，Clarke等將程序性細(xì)胞死亡分為I類、II類和III類。I類為凋亡和細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難，一般沒有溶酶體的參與，且死后會(huì)被吞噬細(xì)胞所吞噬；II類是自噬，形成的自吞噬泡與溶酶體融合后被消化，最被吞噬細(xì)胞吞噬；III類是壞死樣程序性細(xì)胞死亡，這類細(xì)胞死亡沒有溶酶體的參與。

表1 形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類的關(guān)系

2.3 形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類的關(guān)系 基于死亡機(jī)制與基于形態(tài)的程序性細(xì)胞死亡分類有重疊，兩者的關(guān)系和聯(lián)系見表1。