梁錦湄，朱　曼，陳孟莉，胡　靜，柴　棟（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

·不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)·

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1例低分子肝素誘導(dǎo)血小板減少的肺栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

梁錦湄，朱曼，陳孟莉，胡靜，柴棟（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

對(duì)1例肺栓塞患者應(yīng)用低分子肝素治療引起血小板減少（HIT）用藥過程進(jìn)行分析，檢索近年來國內(nèi)外HIT相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合本病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，總結(jié)治療藥物選擇的新進(jìn)展，指導(dǎo)臨床正確選擇與使用抗凝藥物。根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能，4T's評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果為高度可能。一旦發(fā)生HIT應(yīng)停用肝素（包括肝素沖管）；使用非肝素藥物進(jìn)行抗凝，如阿加曲班、達(dá)那肝素、比伐盧定、磺達(dá)肝葵鈉及新型口服抗凝藥；急性HIT治療時(shí)華法林為禁忌證，此時(shí)使用華法林會(huì)導(dǎo)致四肢靜脈壞疽，需待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)（＞ 150×109·L-1）后再開始使用。

低分子肝素；血小板減少；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；肺栓塞；磺達(dá)肝葵鈉；抗凝藥物

肝素是預(yù)防和治療血栓性疾病的常用藥物，其不良反應(yīng)有自發(fā)性出血、過敏反應(yīng)、一過性脫發(fā)、腹瀉、血小板減少等，其中較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），發(fā)病率為1％ ～ 5％。低分子肝素因分子量小、作用穩(wěn)定緩和，具有高的抗凝血因子Xa活性和較低的抗凝血因子Ⅱa，預(yù)防劑量不顯著改變活化部分凝血酶原時(shí)間，HIT發(fā)生率低于普通肝素，約＜ 1％［1］，張立魁等［2］病例分析HIT亦在此范圍。筆者通過對(duì)1例肺栓塞患者發(fā)生低分子肝素誘導(dǎo)血小板減少進(jìn)行不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，總結(jié)此類患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以更好地為臨床與患者服務(wù)。

1　病例概況

患者，男性，28歲，身高：170 cm，體質(zhì)量：85 kg，體質(zhì)量指數(shù)：28.374 kg·m-2。因2周前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢疼痛、腫脹，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，口服活血化瘀中成藥治療未緩解，8 d前出現(xiàn)胸悶、氣短，以活動(dòng)后為著入院治療。下肢靜脈B超示：右下肢腘靜脈、脛后靜脈、肌間靜脈血栓形成。胸部增強(qiáng)造影示：肺動(dòng)脈栓塞（多發(fā)，栓子較新鮮），肺動(dòng)脈高壓，右肺下葉條索影，雙側(cè)胸膜局限性粘連、肥厚。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.48×109·L-1，血紅蛋白154 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)169×109·L-1，肌鈣蛋白1.83 ng·mL-1；血生化：總蛋白64.7 g·L-1，ALT 142 IU·L-1，AST 44 IU·L-1，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶94 IU·L-1，尿素肌酐值正常；凝血功能：PT 18.30 s，D-二聚體8.37 mg·L-1，纖維蛋白原降解產(chǎn)物11.66 μg·mL-1。血?dú)夥治觯簆H 7.38，PaO275 mm Hg，PaCO248 mm Hg。入院診斷：肺栓塞；低氧血癥；下肢靜脈血栓形成?；颊呒韧w健，吸煙史5年（每日6支），磺胺類藥物過敏史（具體不祥）。

2　主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后立即給予保肝、利尿、營養(yǎng)支持、低分子肝素鈣（0.7 mL，q 12 h，sc）抗凝治療；用藥第4天血常規(guī)示血小板46×109·L-1，抗凝治療改為利伐沙班（10 mg，qd，po），治療后下肢腫脹、胸悶氣短較前緩解；第7天血常規(guī)示血小板為20×109·L-1，改為磺達(dá)肝癸鈉（7.5 mg，qd，sc）、華法林（3.75 mg，qd，po）繼續(xù)抗凝治療；第9天血小板計(jì)數(shù)89×109·L-1，INR 1.66。調(diào)整華法林劑量（5.0 mg，qd，po）；第11天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)125×109·L-1，INR 3.31，INR值高出目標(biāo)值（2.0 ～ 3.0），停用磺達(dá)肝癸鈉，調(diào)整華法林劑量（4.375 mg，qd，po）；第14天患者雙下肢無浮腫，呼吸狀況改善，病情穩(wěn)定予以出院并繼續(xù)行華法林（3.75 mg，qd，po）抗凝治療。

2.1低分子肝素誘導(dǎo)血小板減少的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

2.1.1肝素誘導(dǎo)血小板減少的機(jī)制 肝素誘導(dǎo)的HIT臨床上可分為兩種類型：Ⅰ型HIT是肝素直接使血小板聚集，在治療的最初幾天發(fā)生輕度血小板減少，血小板計(jì)數(shù)常＜ 150×109·L-1，罕見＜ 100×109·L-1，原因不明，為非免疫性良性HIT；Ⅱ型HIT的發(fā)病與免疫反應(yīng)有關(guān)，發(fā)生于首次用藥后5 ～ 7 d，是由于應(yīng)用肝素后產(chǎn)生抗體Ig，與Fc受體結(jié)合，激活血小板使之聚集，血液呈高凝狀態(tài)，終致血栓形成。實(shí)驗(yàn)室檢查可檢測(cè)肝素依賴性血小板抗體陽性。但該例患者未進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室抗體檢測(cè)。

2.1.2ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者在使用低分子肝素前血小板計(jì)數(shù)正常， 患者無感染指證，未應(yīng)用其他導(dǎo)致血小板急速減少的藥物，排除了患者疾病因素及藥物引起的血小板減少。應(yīng)用低分子肝素第4天出現(xiàn)血小板減少，由初始的血小板計(jì)數(shù)169×109·L-1減少至46×109·L-1，于停藥后7 d逐步恢復(fù)正常，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。

2.1.34T's評(píng)分 4T's［3］評(píng)分是2006年由加拿大與德國發(fā)起的臨床判斷肝素引起血小板減少可能性的評(píng)分系統(tǒng)，美國血液病協(xié)會(huì)［4］應(yīng)用4T's評(píng)分作為下一步檢驗(yàn)與治療方案調(diào)整的依據(jù)。根據(jù)4T's評(píng)分系統(tǒng)［3］，該患者應(yīng)用低分子肝素第4天出現(xiàn)血小板減少，由初始的血小板計(jì)數(shù)169×109·L-1減少至46×109·L-1，血小板相對(duì)減低50％，注射部位未出現(xiàn)淤斑硬結(jié)或皮膚壞死，無其他導(dǎo)致血小板減少的疾病或藥物因素，該例患者得分為6分，因此該患者4T's評(píng)分為“高度可能”（6 ～ 8分為高度可能，4 ～ 5分為中度可能，＜ 3分為低度可能）。詳見表1。

表1　 4T's評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)HITTab 1　Pretest scoring system for HIT： the 4T's

2.2HIT的抗凝治療藥物選擇

根據(jù)2013年美國血液病協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南［4］：成人疑似肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）的評(píng)估與管理，若發(fā)生HIT應(yīng)停用肝素（包括肝素沖管）；使用非肝素藥物進(jìn)行抗凝，如阿加曲班、達(dá)那肝素、比伐盧定、磺達(dá)肝葵鈉及新型口服抗凝藥；急性HIT治療時(shí)停用維生素K拮抗劑，華法林為禁忌證，此時(shí)使用華法林會(huì)導(dǎo)致四肢靜脈壞疽發(fā)生，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)（＞150×109·L-1）再開始使用；抗凝治療的時(shí)長應(yīng)根據(jù)病人的具體情況確定；此時(shí)輸注血小板會(huì)導(dǎo)致血栓的進(jìn)一步生成，故不要給予預(yù)防性血小板輸注。

2.3藥物治療方案合理性監(jiān)護(hù)

2.3.1初始治療方案 參照2014年歐洲心臟學(xué)會(huì)急性肺栓塞診斷治療指南［5］，結(jié)合患者肌鈣蛋白、D-二聚體、血?dú)夥治鼋Y(jié)果，該患者為急性肺栓塞中低?；颊摺８鶕?jù)指南推薦，對(duì)于不合并休克或低血壓的肺栓塞患者（中危或低危）推薦及時(shí)啟動(dòng)注射用抗凝劑和維生素K拮抗劑同步進(jìn)行急性期的抗凝，使INR達(dá)到目標(biāo)值范圍（2.0 ～ 3.0）后使用華法林繼續(xù)抗凝維持。本例患者初始治療給予低分子肝素鈣（0.7 mL，q 12 h，sc）治療，但未聯(lián)合維生素K拮抗劑。

2.3.2治療方案調(diào)整 入院第4天出現(xiàn)血小板減少，由初始的血小板計(jì)數(shù)169×109·L-1減少至46×109·L-1。該患者處于肺栓塞的急性期，仍需繼續(xù)抗凝治療，因此將低分子肝素鈣替換為利伐沙班。利伐沙班具高度選擇性，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，發(fā)揮抗凝作用，不需要與肝素重疊使用，對(duì)血小板聚集無直接作用，不影響止血過程，該藥與低分子肝素鈣的預(yù)防血栓形成的療效相當(dāng)，但較少發(fā)生血小板減少事件［6］。與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面有效性數(shù)據(jù)有限，國內(nèi)有使用低分子肝素聯(lián)合利伐沙班進(jìn)行肺栓塞抗凝治療的相關(guān)報(bào)道［7］；利伐沙班與血漿蛋白結(jié)合率高，一旦發(fā)生出血無法透析清除，且無特異性拮抗劑，硫酸魚精蛋白及維生素K不能拮抗利伐沙班的抗凝活性。入院第7天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)已減少至20×109·L-1，該患者因血小板降低隨時(shí)有自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，使用利伐沙班一旦發(fā)生出血難以處理，因此利伐沙班的使用可能不是最好的選擇。

2.3.3調(diào)整后治療方案療效與安全性 第7天給予磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)合華法林進(jìn)行抗凝治療。第11天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)125×109·L-1，INR 3.31，予以華法林減量，降低原劑量的5％ ～ 20％，改為4.375 mg，po［8］。磺達(dá)肝癸鈉是間接Ⅹa因子抑制劑，分子量小，除與抗凝血酶結(jié)合以外幾乎不與其他蛋白和細(xì)胞結(jié)合，因此罕有血小板減少癥發(fā)生?？捎糜陂L期預(yù)防深靜脈血栓及協(xié)同溶栓治療，磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素在血栓的預(yù)防與治療上具有同樣效果［9］，在肺栓塞急性期作為注射用抗凝藥和華法林重疊使用。本例患者達(dá)目標(biāo)INR后華法林單用繼續(xù)抗凝治療，出院抗凝治療方案合理。但本例患者于HIT急性期血小板未恢復(fù)至正常即使用華法林，存在用藥風(fēng)險(xiǎn)。

2.4患者出院用藥指導(dǎo)

根據(jù)指南［5］推薦該患者至少需要進(jìn)行為期3個(gè)月的抗凝治療。出院后需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能、活化部分凝血酶原時(shí)間、INR。日常生活應(yīng)注意飲食均衡穩(wěn)定，尤其是含鉀豐富的食物勿過量食用，如香蕉、綠葉蔬菜；萬一漏服藥物4 h內(nèi)補(bǔ)服，若超過4 h則不必補(bǔ)服，在第2天服用正常劑量即可；華法林與多種藥物存在相互作用，如氟康唑是肝藥酶CYP2C9的抑制劑，而華法林的代謝主要依賴肝藥酶CYP2C9，二者合用，導(dǎo)致華法林代謝減低，體內(nèi)華法林濃度可能升高，導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)［10］，因此增加其他藥物使用時(shí)要及時(shí)告知醫(yī)師或藥師；若需要其他有創(chuàng)操作治療需告知醫(yī)生目前正在服用華法林。

3　討論

本例患者因肺栓塞應(yīng)用低分子肝素后發(fā)生血小板減少，根據(jù)相關(guān)資料評(píng)價(jià)很可能為HIT，予以立即停用低分子肝素，根據(jù)指南［4］推薦換用其他抗凝藥物治療，患者血小板恢復(fù)正常且未發(fā)生新血栓或四肢靜脈壞疽。但在血小板未恢復(fù)正常即開始華法林抗凝存在發(fā)生四肢靜脈壞疽風(fēng)險(xiǎn)，在此提示臨床醫(yī)生與藥師，在使用肝素抗凝過程中注意及時(shí)監(jiān)測(cè)血小板，一旦懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少，應(yīng)及時(shí)停藥，選擇替代治療后要定期檢測(cè)抗凝效果及時(shí)調(diào)整藥物，以達(dá)到抗栓效果又避免出血風(fēng)險(xiǎn)。

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Pharmaceutical care on a pulmonary thromboembolism patient with thrombocytopenia induced by low molecular heparin

LIANG Jin-mei， ZHU Man， CHEN Meng-li， HU Jing， CHAI Dong（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital，Beijing 100853， China）

To summarize the key points of pharmaceutical care on a pulmonary thromboembolism patient with heparin-induced thrombocytopenia （HIT）. Literature concerning HIT published in domestic and international journals were reviewed. The ADR relevance of the example was evaluated， and the treatment progress of anticoagulant drugs was summarized， which could guide the selection and usage of anticoagulant drugs in clinic. According to the relevance evaluation criterion formulated by national ADR monitoring center， the relevance evaluation results was possible， while the result was highly possible evaluated by 4T's scoring system. Heparin should be discontinued （including heparin fushing） when HIT occurred， and non-heparin anticoagulant drugs could be used， such as argatroban， danaparoid， bivalirudin， fondaparinux sodium and new oral anticoagulants. Warfarin is the contraindication in the treatment of acute HIT， which can lead to limb vein necrosis， and warfarin could be reused when the platelet count recovered （150×109·L-1）.

Low molecular heparin； Thrombocytopenia； Pharmaceutical care； Pulmonary thromboembolism； Fondaparinux sodium； Anticoagulant

·不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)·

R973

A

1672 - 8157（2016）03 - 0157 - 03

解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金項(xiàng)目（2015FCZHCG-1015）

柴棟，男，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：chaid301@foxmail.com

梁錦湄，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：liangjm2008@sina.com

（2015-10-29

2016-01-26）