玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制和治療的最新進(jìn)展

杜丹　楊笛　郝丹　蔣獻(xiàn)

[摘要]玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與血管舒縮功能障礙、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常以及皮膚天然免疫防御功能與屏障功能損害等相關(guān)。目前治療上主要針對(duì)其炎癥性病理生理過程以及皮膚屏障功能的修復(fù)。常用的治療方法包括外用甲硝唑、壬二酸、伊維菌素、a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，口服四環(huán)素、維甲酸、B-腎上腺素能受體阻滯劑以及聯(lián)合激光、手術(shù)等。本文將綜述其發(fā)病機(jī)制及治療方面的最新進(jìn)展，為玫瑰痤瘡的診治提供一定參考。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展；神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常；四環(huán)素；a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑；B-腎上腺素能受體阻滯劑；伊維菌素

[中圖分類號(hào)]R758.73 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2016）06-0112-04

玫瑰痤瘡（acne rosacea），又稱酒糟鼻，是一種常見的、累及面部皮膚血管及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病。臨床表現(xiàn)主要是面中部的一過性或持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、水腫伴面部干燥脫屑、灼熱刺痛、腫脹及緊繃等不適。歐美國家很常見，發(fā)病率為1%～20%，瑞典報(bào)道的發(fā)病率為10%，英國的發(fā)病率為1.65/1000，女性占61.5%，其中80%的玫瑰痤瘡患者年齡在30歲以上。國內(nèi)尚缺乏發(fā)病率的報(bào)道。

1.致病機(jī)制

目前，玫瑰痤瘡確切的致病機(jī)制尚不清楚，主要與面部血管舒縮功能障礙、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常以及皮膚天然免疫防御功能與屏障功能損害等有關(guān)。近年來的研究表明，存在易感基因或神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)基因突變的個(gè)體，在紫外線、冷熱、酒精、辛辣食物、蠕形螨感染、腸道內(nèi)幽門螺桿菌繁殖以及濫用激素等因素作用下，一方面通過各種信號(hào)通路使皮膚抗菌肽異?；罨装Y細(xì)胞因子釋放，活性氧生成，導(dǎo)致皮膚天然免疫防御功能和屏障功能受損，出現(xiàn)炎癥性紅斑、丘疹及膿皰；另一方面作用于皮膚的神經(jīng)末梢，刺激瞬時(shí)受體電位釋放神經(jīng)肽，直接或間接參與皮膚免疫防御反應(yīng)，導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂，出現(xiàn)神經(jīng)血管的高反應(yīng)性，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張。

近期，研究的熱點(diǎn)為抗菌肽（antimicrobial peptide，AMPs），它在玫瑰痤瘡患者皮損中大量存在。Cathelicidins AMP（cAMP）屬于人類表皮抗菌肽家族成員，而LL-37是CAMP主要的水解產(chǎn)物，具有非常強(qiáng)的前炎癥作用。刺激性因素可能通過Toll樣受體（TLR）2途徑、維生素D通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，使絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5（KLK-5）表達(dá)增加，KLK-5可以促進(jìn)LL-37釋放，介導(dǎo)前炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血管新生，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和內(nèi)皮一氧化氮（eNO）增加分別導(dǎo)致血管形成增加和血管擴(kuò)張出現(xiàn)，表現(xiàn)為面部紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張。

在玫瑰痤瘡神經(jīng)血管調(diào)節(jié)機(jī)制的研究中，備受關(guān)注的是近期發(fā)現(xiàn)的陽離子通道，如瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）。辣椒素受體（TRP vanilloid receptorl，TRPVl）屬于瞬時(shí)受體電位家族，它在外界刺激性因素作用下被激活，釋放P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等重要神經(jīng)炎性和疼痛介質(zhì)，這些介質(zhì)一方面產(chǎn)生神經(jīng)源性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子、趨化因子的釋放；另一方面可導(dǎo)致神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常，血管舒縮功能紊亂，引起血管重塑、血管擴(kuò)張，滲透性增加。

2.臨床表現(xiàn)

2002年，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)專家委員會(huì)（NRSEC）提出，將玫瑰痤瘡分為四種類型，即紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型是最常見的類型，主要表現(xiàn)為面中部紅斑伴血管擴(kuò)張，皮膚刺痛、燒灼等不適。丘疹膿皰型主要表現(xiàn)為面中部的炎癥性紅斑、丘疹和膿皰。鼻贅型常見于男性，特點(diǎn)是皮脂分泌增加及纖維化增生，好發(fā)于鼻尖，也可累及下頜、前額等部位。眼型表現(xiàn)為眼瞼及結(jié)膜紅腫伴畏光、流淚、眼異物感及視力下降，還可累及鞏膜和角膜，常合并其他類型玫瑰痤瘡。

3.治療

3.1一般皮膚護(hù)理：玫瑰痤瘡患者皮膚角質(zhì)層的屏障功能破壞，角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎癥因子（IFN-a、IL-1、IL-16），干擾皮膚自我修復(fù)，使皮膚敏感性增加。玫瑰痤瘡患者皮膚高度敏感，對(duì)一般的面部洗護(hù)用品產(chǎn)生不耐受。因此，加強(qiáng)面部保濕，修復(fù)皮膚屏障功能在玫瑰痤瘡患者治療中顯得尤為重要。慢性光損傷在玫瑰痤瘡致病機(jī)制中所起的作用尚存爭(zhēng)議，但過多紫外線暴露可以激發(fā)皮膚產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，影響皮膚抗氧化修復(fù)。因此，進(jìn)行適當(dāng)合理的光損傷防護(hù)是非常重要的。

3.2外用制劑：目前，美國FDA（Food and Drug Administration）批準(zhǔn)，用于治療玫瑰痤瘡炎癥性皮損的外用制劑包括：0.75%甲硝唑凝膠、霜?jiǎng)┖拖磩?%甲硝唑凝膠和霜?jiǎng)?5%壬二酸凝膠。Coda等采用15%壬二酸凝膠治療60例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者后發(fā)現(xiàn)，壬二酸可能通過抑制CAMP及KLK-5的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。伊維菌素是阿維菌素的衍生物，主要用于治療寄生蟲感染，包括蠕蟲、螨蟲及虱子。玫瑰痤瘡可能與面部蠕形螨感染有關(guān)，研究證明伊維菌素在玫瑰痤瘡的治療中發(fā)揮了抗炎、抗寄生蟲的雙重作用。Zuuren等對(duì)106項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后得出結(jié)論：高質(zhì)量的證據(jù)支持外用壬二酸、伊維菌素來治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，并且外用伊維菌素的療效優(yōu)于外用甲硝唑。以上研究的納入對(duì)象均是中重度的丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，對(duì)于面部持續(xù)性的彌漫性紅斑及血管擴(kuò)張，通常是無效的。目前，未經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，但文獻(xiàn)中報(bào)道有效的外用制劑還包括：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、維甲酸、過氧苯甲酰凝膠、二氯苯醚菊酯等。

近幾年出現(xiàn)了一些新型外用制劑，包括：a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、氨基己酸及色甘酸鈉。研究發(fā)現(xiàn)，a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑通過特異性地與血管管壁上的平滑肌a-受體結(jié)合，阻斷交感神經(jīng)對(duì)外周血管的擴(kuò)血管作用，從而收縮血管。用于治療玫瑰痤瘡的a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑主要包括溴莫尼定、羥甲唑啉及賽洛唑啉，目前研究較多的是溴莫尼定。Fowler等發(fā)現(xiàn)，對(duì)面部彌漫性紅斑的玫瑰痤瘡患者每日外用0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠，用藥30分鐘后彌漫性紅斑開始減少，3h候后效果達(dá)峰值，紅斑減少到基線水平，并可維持6～8h?；谶@些研究，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠成為美國FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)用于治療非炎癥性紅斑血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的外用制劑，但由于毛細(xì)血管管壁無平滑肌包繞，因此a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑不能收縮毛細(xì)血管。

氨基乙酸是KLK-5的抑制劑，臨床上主要用于治療纖溶亢進(jìn)引起的出血。KLK-5可以促進(jìn)LL-37釋放，介導(dǎo)前炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血管生成。Two等通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)氨基己酸可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞KLK5的活性，并觀察11例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者外用氨基己酸乳劑后的療效，證實(shí)氨基乙酸可以有效控制玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)。

Muto等研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞可以通過抗菌肽介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展。色甘酸鈉是一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，它可以通過抑制肥大細(xì)胞釋放LL-36、基質(zhì)金屬蛋白酶的活性（MMPs）以及炎癥性細(xì)胞因子來發(fā)揮治療作用。

3.3系統(tǒng)治療：目前關(guān)于玫瑰痤瘡的系統(tǒng)治療，國內(nèi)外眾多臨床研究和案例報(bào)道都集中在四環(huán)素及其衍生物方面，如土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素。與外用的甲硝唑和壬二酸類似，四環(huán)素及其衍生物也主要用于治療炎癥性皮損。多西環(huán)素是唯一一個(gè)得到美國FDA批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡的口服藥，至今應(yīng)用于臨床己接近10年。Kanada等研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素除了具有抗菌作用外，還有其他生物學(xué)作用，如抑制MMPs從而減少KLK5的活化，使抗菌肽LL-37減少，下調(diào)前炎癥因子水平（TNF-a、IL-8、IL-10），還可抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，減少活性氧釋放，最終抑制炎癥反應(yīng)。多西環(huán)素40mg/天是抗炎劑量，也有學(xué)者認(rèn)為是亞抗菌劑量，盡管療程持續(xù)數(shù)月，但它發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)不會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。文獻(xiàn)中報(bào)道有效的其他類型口服藥還包括：維甲酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、B腎上腺素能受體阻滯劑、甲硝唑等。其中，卡維地洛是近期研究的熱點(diǎn)，它是非選擇性B受體阻滯劑，通過抑制血管周圍平滑肌上B-腎上腺素能受體而起到收縮血管的作用，同時(shí)還具有強(qiáng)大的抗氧化應(yīng)激及抗炎作用，此外還能適當(dāng)減慢心率、緩解患者的緊張情緒，主要適用于難治性的陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑的玫瑰痤瘡患者?？ňS地洛（3.125～6.25mg，每天2～3次）治療3周，對(duì)于難治性的面部毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡癥狀可明顯改善。

3.4物理治療：面部彌漫性紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張是玫瑰痤瘡常見的臨床表現(xiàn)，但傳統(tǒng)的局部和系統(tǒng)用藥多數(shù)針對(duì)炎癥性紅斑、丘疹及膿皰，對(duì)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張無治療作用。a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以使擴(kuò)張的小動(dòng)脈收縮，從而減輕面部一過性或持久性紅斑，但對(duì)擴(kuò)張的毛細(xì)血管無效，長(zhǎng)期使用會(huì)使毛細(xì)血管擴(kuò)張加重。目前，激光被廣泛用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的治療，包括脈沖染料激光（pulse dye laser，PDL）、強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）、以及Dd：YAG激光。Tanghetti分別采用PDL（波長(zhǎng)為595nm）及IPL進(jìn)行半邊臉的對(duì)照實(shí)驗(yàn)治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡，經(jīng)過1～2次治療，面部毛細(xì)血管擴(kuò)張的改善率達(dá)50%～100%，是一種快速、有效且安全的治療方法。Park等使用肉毒素注射，Bryld應(yīng)用光動(dòng)力治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡，獲得明顯效果，但局限于個(gè)案報(bào)道，還需要大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

鼻贅型玫瑰痤瘡常有鼻部或面部的增生肥大，造成損容性改變，給患者帶來巨大的心理壓力。Madan等回顧性分析了124例鼻贅型患者采用CO2激光治療的療效，其中118例患者獲得明顯改善，證實(shí)CO2激光是一種安全有效、易被患者接受的物理治療方法。此外，還可以聯(lián)合各種外科治療，如手術(shù)切除、皮膚微晶磨削、激光消融、電外科手術(shù)等。

對(duì)于眼型玫瑰痤瘡患者，需加強(qiáng)衛(wèi)生并按壓局部以促進(jìn)血液循環(huán)，眼睛干燥者可嘗試使用人工淚液。若病情較輕可外用激素聯(lián)合抗生素軟膏，或甲硝唑凝膠。瞼緣炎較重且合并紅斑的患者可口服抗生素。

4.結(jié)語

基于本綜述，筆者為玫瑰痤瘡的診療提出新思路。當(dāng)面對(duì)玫瑰痤瘡患者時(shí)，首先，判斷患者皮損類型，是否是單純性的面中部紅斑，是否合并炎性丘疹、膿皰，是否伴鼻贅或眼部不適，是否合并面部毛細(xì)血管擴(kuò)張。其次，對(duì)患者的病情進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估，推薦按美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)與專家委員會(huì)推薦的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。治療方案的選擇應(yīng)基于病情嚴(yán)重程度，并且結(jié)合每一位患者的個(gè)體情況和具體需求。輕、中度玫瑰痤瘡的治療，應(yīng)著重于屏障修復(fù)、控制炎癥、還原面部美觀，避免外界刺激性因素，加強(qiáng)皮膚屏障功能的修復(fù)，藥物治療方面可單獨(dú)使用或聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑、壬二酸等外用制劑，也可局部外用聯(lián)合系統(tǒng)口服四環(huán)素類藥物；對(duì)于中、重度的玫瑰痤瘡，在上述治療基礎(chǔ)上，還需聯(lián)合激光、手術(shù)等，避免病情加劇，最大程度的控制炎癥及修復(fù)外觀。局部外用甲硝唑或壬二酸聯(lián)合口服四環(huán)素為基礎(chǔ)治療方案，面部紅斑伴毛細(xì)血管擴(kuò)張可借助激光來改善，鼻贅型需借助外科手術(shù)來達(dá)到美化的效果，眼型主要是對(duì)癥治療，必要時(shí)請(qǐng)眼科醫(yī)生協(xié)助診治。因此，對(duì)于玫瑰痤瘡的治療，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估病情，個(gè)體化用藥，適時(shí)聯(lián)合激光以及手術(shù)治療，積極采取多學(xué)科合作的方式，以期獲得最佳治療效果。