皮膚惡性黑色素瘤診斷及外科治療策略

董小龍　馬勇光　楊欣

[摘要]皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous Malignant Melanoma，CMM）占全身惡性腫瘤的4%～5%，具有較高的惡性程度，占皮膚癌相關致死病因的90%以上。目前皮膚惡性黑色素瘤領域中應用皮膚鏡、前哨淋巴結活檢等新興的診斷技術。同時擴大切除、淋巴結清掃等外科技術進一步規(guī)范。為總結和分析皮膚惡性黑色素瘤臨床特點、診斷及外科治療的進展情況，本文對各種診斷、手術方法和進展情況予以綜述。

[關鍵詞]皮膚惡性黑色素瘤；診斷；擴大切除；淋巴結清掃

[中圖分類號]R739.5 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）06-0108-04

惡性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）來源于皮膚黏膜上皮基底細胞教案的黑色素細胞，占全身惡性腫瘤的4%～5%。MM為多發(fā)病因素致病，可能與家族史、多發(fā)臨床不典型痣和發(fā)育異常的痣等多種因素相關。紫外線可破壞細胞內(nèi)的DNA修復基因而誘發(fā)。近年來惡性黑色素瘤己成為發(fā)病率增長最快的腫瘤，年增長率約為3～5%。據(jù)統(tǒng)計全球2010年MM新發(fā)病例達199627例，死亡例數(shù)為46 372例。美國在2014年MM新發(fā)病例數(shù)達到76 100例，而死亡病例數(shù)約有9 710例。亞洲國家的MM發(fā)病率相對較低，但發(fā)病率增長較快。據(jù)國內(nèi)資料統(tǒng)計，2007年我國城市人口MM發(fā)病率為0.27/10萬人，死亡率為0.26/10萬人；農(nóng)村發(fā)病率為0.71/10萬人，死亡率為0.10/10萬人。MM的發(fā)病具有種族差異性。不同于高加索人種，我國以原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma，CMM）居多，約占50%～70%。CMMI臨床病理分型主要分為4個亞型，其中高加索人種以淺表擴散型（superficial spreading melanoma）最常見，約占其MM的65%～70%，而我國以肢端雀斑樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma）最多見，據(jù)統(tǒng)計該型占我國黑色素瘤的41.8%，原發(fā)部位為手、足及甲下。臨床常根據(jù)“ABCDEF”法則對色素痣的惡變進行監(jiān)測及判斷，即A：非對稱（Asymmetry），不對稱或不規(guī)則；B：邊緣不規(guī)則（Border irregularity），邊緣不整或有切跡鋸齒；c：顏色改變（color variation），原有顏色加深或由單一顏色向不均勻“雜色”改變；D：直徑（Diameter），直徑增大；E：隆起（Elevation），突然隆起；F：奇特（Funny look），丑小鴨征。

1.診斷

1.1輔助肉眼診斷設備：隨著皮膚鏡（Dermoscopy）這類非侵入性皮膚顯像技術的成熟，提高了肉眼診斷CMM的準確率，減少了對皮膚良性腫瘤非必要活檢。時間序列皮膚鏡（Sequential digital dermoscopy，SDD）通過對不典型的皮膚黑色病變連續(xù)觀察監(jiān)測，并根據(jù)一定的客觀指標，選擇性進行活檢，可減少醫(yī)療經(jīng)濟成本。在體反射激光共聚焦顯微鏡（Confocal laser scanning microscopy，CLSM）作為一種新興的非侵入性成像方式，實現(xiàn)表皮及真皮淺層的可視化，在臨床評估和組織活檢之前起到重要的橋梁作用。多光子激光斷層掃描（NPT）、光相干斷層掃描等其他監(jiān)測方法，尚缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持而有待進一步探索。目前CMM尚缺乏特異的腫瘤標志物。

1.2切除活檢：病理學診斷依然是CMM確診的金標準。組織活檢方法較多，主要有：切除活檢、局部穿刺、削切或針吸活檢等。對原發(fā)病灶多采用切除活檢，爭取獲得陰性切緣。穿刺活檢往往無法評估側緣及腫瘤浸潤深度。如果腫瘤巨大破潰或已經(jīng)明確發(fā)生轉移，可進行病灶穿刺或切取活檢。最新的大規(guī)模循證醫(yī)學顯示，首次病理活檢不建議行擴大活檢術，其原因主要有兩個方面。首先隨著淋巴管顯像技術及前哨淋巴結活檢技術的開展，部分晚期患者在就診時己出現(xiàn)局部淋巴道轉移，局部擴大切除可能改變局部淋巴回流，干擾前哨淋巴結活檢結果。其次由于我國CMM好發(fā)于肢端，故多數(shù)肢端部位皮損難以直接使用擴切來獲得徹底根除目的。除顏面部等特殊部位外，首次活檢切緣最好為1～3mm。對于如顏面、掌面、耳和甲下病變等特殊部位或大面積病變，精確活檢往往不適用，可在相對較厚的病變部位進行全層切取或穿刺活檢。上述方法能在明確原發(fā)病灶微觀分期的同時，不干擾后期治療并且不影響預后。

2.分期及預后

在明確病史、專科查體和原發(fā)灶微觀病理分期后，應根據(jù)2010年AJCC（American Joint Committee on Cancer Staging）第7版分期系統(tǒng)進行相應的臨床分期。TMN分期主要根據(jù)原發(fā)灶浸潤深度、區(qū)域淋巴結轉移及遠處轉移。局部病灶范圍（T）以腫瘤浸潤深度（Breslow thickness）進行0～IV期的分期：原位癌，≤1.0mm，1.01～2.0mm，2.01～4.0mm，>4mm。Clark病理分級（clark level）按術后病理瘤細胞浸潤皮膚的層次進行分級，共分為5級。原發(fā)灶浸潤深度1-4mm約占總數(shù)的44.4%，而≥4mm占40.6%。美國SEER 9數(shù)據(jù)庫顯示，隨著原發(fā)灶浸潤深度的增加，其相應的5年生存率隨之降低：97.08%、87.87%、74.24%、56.40%。如原發(fā)灶伴有潰瘍，則增加淋巴結轉移的風險。有絲分裂率（Mitotic Rate，MR）是檢測腫瘤增殖的指標。當病灶浸潤深度≤1mm時，研究顯示懨與10年生存率顯著相關。故是否潰瘍及MR決定相應的亞期分級。中國CMM原發(fā)灶合并潰瘍占整體比例的44.8%。區(qū)域淋巴結轉移（N分期）中，淋巴結是否轉移及轉移數(shù)目是重要標準。當SLN陽性時，影響其預后的因素包括陽性淋巴結數(shù)量、Breslow浸潤深度、有絲分裂率、是否潰瘍和年齡等。遠處轉移、血乳酸脫氫酶值是IV期預后指標。此外據(jù)國外統(tǒng)計顯示隨著TNM分期增高，腫瘤的復發(fā)率也會逐漸升高，其中IIC期復發(fā)率為44.3%，III期為51%。

3.黑色素瘤的外科治療

3.1手術切除和缺損修復：LOTT等研究表明縮短診斷至手術切除的時長，能改善臨床預后。對于原發(fā)病灶應做到徹底廣泛切除，目前研究尚未明確最佳手術切緣。廣泛切除范圍包括水平方向一定量的正常皮膚，垂直方向應達到深筋膜甚至肌層。使用過窄的手術切緣，可能會在潛在浸潤范圍殘留交界性黑色素細胞。大量循證醫(yī)學研究建議，根據(jù)術中腫瘤Breslow浸潤深度來決定手術過程中的切緣：

原位黑素瘤或惡性雀斑樣痣，>5mm的手術切緣有較低的復發(fā)率。來自全球多中心研究顯示，對于1～2mm的浸潤深度>1cm的切緣其局部復發(fā)和無瘤狀態(tài)生存期無明顯差異性。當浸潤深度>2mm或出現(xiàn)周圍衛(wèi)星灶時，其安全切緣尚有爭論，目前建議使用2cm切緣。黑色素瘤外科協(xié)作組對470例Breslow浸潤深度為1～4mm進行研究，顯示2cm切緣組相較于4cm組生存率無明顯差異。

既往手術切緣常通過術前評估和術中病理界定，而Mohs顯微外科手術通過術中對原發(fā)灶邊界的快速病理不僅能夠明確腫瘤切凈，還能避免再次擴切時全外緣切除，減小組織缺損面積。Mohs顯微手術在面頸部等切緣受限的部位，實際意義更大?；仡?120例使用Mohs顯微術中發(fā)現(xiàn)，9mm的手術切緣腫瘤陰性率可達99%，而6mm的切緣僅能達到86。如果腫瘤尺寸無法明確，測繪活檢技術（mapping biopsy）可幫助術者確定手術切緣。對于耳、面和頸部等特殊部位的活檢深度無需達深筋膜。對甲下或指端的病變分別經(jīng)掌指關節(jié)或指間關節(jié)行截除術，兩組生存期無顯著性差異。日本癌癥協(xié)會推薦對四肢末端病變的切除，只需跨一個關節(jié)。

隨著病灶擴大切除范圍的增大，術后缺損面積同樣呈指數(shù)級增加，創(chuàng)面修復難度大大增加。前述在我國肢端為CMM主要好發(fā)部位，而四肢軟組織具有其特殊的結構與功能，術后修復面臨的組織瓣存活、功能恢復等問題。常需要使用良好血供、結構類似的組織瓣進行修復。目前常采用的組織瓣有皮片、各種皮瓣、肌皮瓣等。帶知名血管的軸行皮瓣不僅血運豐富，同時有良好的抗感染能力，對于軟組織修復具有重要意義。手部創(chuàng)面可用指背側島狀皮瓣或局部植皮。足部可應用屈趾短肌瓣、足底內(nèi)側動脈島狀皮瓣、外踝上皮瓣和腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣等修復創(chuàng)面。肌皮瓣和肌瓣的修復效果對于感染創(chuàng)面要優(yōu)于皮瓣。腫物切除后如有較大腔穴，則可用良好活力和血運豐富的肌肉組織瓣充填。

3.2前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）：隨著MSLT-I期及大量的循證醫(yī)學研究的證明，SLNB在篩選淋巴結轉移的分期作用被廣泛接受，并被全球多個國家指南推薦使用。SLNB對于改善淋巴結陽性者的預后、明確是否需要輔助治療有重要的作用。對于淋巴結活檢的指征，目前仍有爭議。多中心大規(guī)模臨床試驗證實SLNB是目前檢測局部淋巴結轉移最佳手段。MSLT-I證實SLN陽性時強烈提示預后不佳：SLN陽性者5年生存率為72.3%，而陰性為90.2%，兩組間存在顯著性差異。目前研究表明除Breslow浸潤深度以外的危險因素，如潰瘍、脈管浸潤、Clark分級等，可能與SLN陽性率無顯著關聯(lián)。多項隨機對照試驗顯示當腫物Breslow浸潤深度≤0.75mm，其SLNB陽性率為1～3%。浸潤深度為0.75～1.0mm時，SLNB陽性率為6%，0.75～1_5mm時SLNB陽性率是8%。我國2015年黑色素瘤指南給出SLNB適應證如下：①浸潤深度>0.75mm的IA或IB期；②II期浸潤深度為0.76～1.00mm伴有潰瘍、有絲分裂率≥1/mm2；③浸潤深度≥1mm。而對于質硬、局部固定且直徑>1cm，懷疑淋巴結臨床轉移或高度再發(fā)可能的隱形淋巴結轉移推薦SLNB，以明確診斷后進行廣泛的淋巴結清掃或其他輔助治療。而多項SLNB相關研究表明，對于瘤體浸潤深度<1mm特別是<0.75mm時，無論Clark分級或者潰瘍與否，其SLNB陽性率較低。但由于目前腫瘤浸潤深度測量困難、SLNB的特殊顯影劑及設備，使得SLNB在國內(nèi)普及困難。

3.4完全淋巴結清掃（complete lymph node dissection，CLND）：淋巴結臨床陽性而無其他遠處轉移者，應行病灶擴大切除術和完全淋巴結清掃。研究顯示對SLNB陽性行CLND，術后發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結的陽性率達18%。MSLT-I結果表明，SLN陽性后即行CLND，其5年生存率可達66.2%。而經(jīng)廣泛切除后淋巴結復發(fā)再行CLND，5年生存率為54.2%。并非所有的研究都認為CLND能提高生存率，有觀點認為手術僅使有淋巴結侵犯而無遠隔轉移的患者能獲得長期的無瘤狀態(tài)。SLN陽性或Ⅲ期者在擴大切除后建議行區(qū)域淋巴結清掃，要求受累淋巴結完全切除，腹股溝淋巴結清掃≥10個，頸部及腋窩淋巴結清掃≥15個。多中心選擇性淋巴結清掃II期試驗（MSLT-II）研究前哨淋巴結轉移的患者隨機接受CLND或淋巴結引流區(qū)域超聲監(jiān)測。這項試驗將有助于了解CLND對預后的影響。在沒有臨床及影像學的證據(jù)支持下，當腹股溝淺部淋巴結受累≥3個或淺表淋巴結臨床陽性或Cloquet淋巴結陽性時，建議行髂窩和閉孔區(qū)的盆腔淋巴結清掃。Kimbrough cw等對556例黑色素瘤SLN鏡下觀察為陰性而PCR檢測為陽性者進行研究，發(fā)現(xiàn)CLND能減少淋巴結的復發(fā)率。

3.5轉移性MM的外科治療：在我國約12.8%的MM患者在初診時己為Ⅳ期（即存在遠處轉移），其5年生存率小于5%；中位生存期為1.42年。多發(fā)器官轉移中位生存期約6～8月；骨、腦和肝等轉移（Mlc）中位生存期僅3～4月；皮膚、皮下組織、遠處淋巴結和肺轉移（Mla、Mlb）中位生存期約12～15月。目前將單發(fā)轉移列為手術禁忌的觀念正逐漸改變。大量的回顧性研究和前瞻性研究已經(jīng)證實，在轉移性MM患者中對原發(fā)灶及轉移灶進行完全手術切除可獲得優(yōu)于預期的生存率。約40%的IV期MM患者屬于皮膚及軟組織轉移（Mla），推薦行廣泛切除，以完全切除周圍衛(wèi)星灶。治療遠處淋巴結轉移時，建議盡可能將引流區(qū)域相應淋巴系統(tǒng)完全切除。當Mla獲得完全切除時，其總生存期將達到35～60月。肺部為轉移率最高的內(nèi)臟器官，約占Ⅳ期的15%～35%。能獲得長期無瘤生存的患者其轉移灶往往是單發(fā)可切除的。多項研究顯示Mlb期的切除能使中位生存期從10月提高到28月，而5年生存率由4%提高至14%～35%。肺部轉移的手術原則為：廣泛的手術切緣同時盡可能保留正常的肺組織。Mlc期手術包括肝、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的手術治療。多項回顧性研究提示對Mlc期患者行手術治療，其總中位生存期及5年生存率均有一定程度提高。

CMM具有發(fā)病隱蔽、進展快等特點，合理診斷及明確分期對于治療十分關鍵。以原發(fā)灶擴大切除及淋巴結清掃術為主的手術治療是CMM治療的基石。根據(jù)局部活檢及SLNB等檢查獲得臨床分期，并根據(jù)相應分期制定下一步治療方案。隨著化療、生物治療和免疫治療的進展，手術方法及適應證逐漸轉變。